コレステロールセンサー肝臓X受容体(LXR) 26の活性化方法

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肝臓X受容体(LXR)とアルツハイマー病研究

概要

コレステロールセンサー

核内受容体肝臓X受容体(LXR)はコレステロール恒常性を調節するコレステロールセンサーと(オキシステロール活性化核内受容体)して知られている。

コレステロール逆輸送、胆汁酸へのコレステロール変換などの腸内コレステロール吸収に関連する標的遺伝子(ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、リン脂質輸送タンパク質、アポリポタンパク質(apo)E / CI / CII / CIVおよびCyp7a)の上方制御を介してコレステロールレベルを下げることができる。

2つのサブタイプ

LXRには、LXRα(NR1H3)とLXRβ(NR1H2)の2つのサブタイプが同定されている。2つのアイソフォームの発現パターンはいくらか重複しているが、組織分布パターンは全体的にかなり異なる。

LXRαは遍在的に発現しており、肝臓、小腸、脂肪、腎臓、副腎組織、およびマクロファージで豊富に発現している。LXRβはほぼすべての組織、器官で発現している。

それらはすべて、レチノイドX受容体(RXR)に結合してヘテロダイマーLXR / RXRを形成し、LXRおよび22-ヒドロキシコレステロール、9-cis-レチノイン酸などのRXRアゴニストによって活性化される。

Liver X Receptors (LXRs). Part I: Structure, Function, Regulation of Activity, and Role in Lipid Metabolism - PubMed
Liver X receptors (LXRs) alpha and ss belong to a family of nuclear receptors which form heterodimers with the retinoid X receptor and, upon ligand binding, sti

LXRと認知機能

脳の脂質恒常性

LXRは脳の脂質恒常性も調節する。LXRノックアウトマウスでは、脳組織に神経変性を引き起こすことが示されており、LXRを刺激する治療は、アルツハイマー病マウスモデルの治療での有効性が示されている。

Liver X Receptors in the Central Nervous System: From Lipid Homeostasis to Neuronal Degeneration - PubMed
Liver X receptors (LXRalpha and -beta) are nuclear receptors abundant in the liver where they are regulators of lipid homeostasis. Both LXRs are also expressed
血液脳関門機能の維持(LXRα)

BBBの完全性を維持するためにはLXRβではなくLXRαが必要である。in vitro,in vivo

Liver X Receptor Alpha Is Important in Maintaining Blood-Brain Barrier Function
Dysfunction of the blood-brain barrier (BBB) contributes significantly to the pathogenesis of several neuroinflammatory diseases, including multiple sclerosis (
ミクログリア活性化の変化

アルツハイマー病ではミクログリアのM1活性(炎症誘発性)状態と関連しており、LXRの活性化が抗炎症性サイトカイン産生を特徴とするM2活性状態へ変化させることがADマウスモデルで実証されている。

そのことからLXRの活性化は炎症を抑制し、ミクログリアによるアミロイドβの貧食を促進する可能性がある。

Critical Role of Astroglial Apolipoprotein E and Liver X receptor-α Expression for Microglial Aβ Phagocytosis - PubMed
Liver X receptors (LXRs) regulate immune cell function and cholesterol metabolism, both factors that are critically involved in Alzheimer's disease (AD). To inv
Liver X Receptors: Emerging Therapeutic Targets for Alzheimer's Disease - PubMed
Alzheimer's disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder, typified by the pathological accumulation of ß-amyloid peptides (Aß) and neurofibrillary tangl
LXRβ変異によるアルツハイマー病リスク

LXR-β(イントロン5)AA遺伝子型(OR = 1.90)、またはLXR-β(イントロン7)TT遺伝子型(OR = 1.75)は、これらのリスク遺伝子型を持たない被験者よりも、コレステロールの蓄積とアミロイドβ産生の増加が見いだされており、アルツハイマー病を発症するリスクが高かった。

Gene-gene Interaction Between Heme oxygenase-1 and Liver X Receptor-Beta and Alzheimer's Disease Risk - PubMed
Increasing cellular cholesterol levels results in high amyloid beta (Abeta) synthesis, which is central to the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Heme ox

LXRβ欠損マウスは、Notch1発現が低下しており、歯状回の発育不全と自閉症症状を示す。

Liver X receptor β regulates the development of the dentate gyrus and autistic-like behavior in the mouse
Defects in the neurogenesis of the dentate gyrus (DG) seem to be involved in the genesis of autism spectrum disorders (ASD)-like behaviors. Our study reveals th

LXRの利点・作用

アテローム性動脈硬化症治療標的

LXRが脂質代謝と炎症を調節することから、アテローム性動脈硬化症を治療するための潜在的な標的として研究されている。

耐糖能の改善

LXRの活性化はグルコース輸送体の誘導を介してグルコース取り込みを誘導し、耐糖能を改善する可能性がある。

Liver X Receptor Antagonist Reduces Lipid Formation and Increases Glucose Metabolism in Myotubes From Lean, Obese and Type 2 Diabetic Individuals - PubMed
T0901317-induced lipogenesis and lipid formation was more pronounced in myotubes from type 2 diabetic patients than from lean individuals. 22-S-HC counteracted

LXRβ遺伝子SNP rs17373080、rs35463555の遺伝子多型は、2型糖尿病と関連する。

Functional and genetic analysis in type 2 diabetes of Liver X receptor alleles – a cohort study
Liver X receptor alpha (LXRA) and beta (LXRB) regulate glucose and lipid homeostasis in model systems but their importance in human physiology is poorly underst
自然免疫

LXR機能の喪失は、動物モデルにおいて自然免疫が低下しており、LXR投与は免疫低下を緩和した。

Integration of Metabolism and Inflammation by Lipid-Activated Nuclear Receptors - PubMed
The nuclear receptors known as PPARs and LXRs are lipid-activated transcription factors that have emerged as key regulators of lipid metabolism and inflammation
Targeting Liver X Receptors in Human Health: Deadlock or Promising Trail? - PubMed
LXR are promising pharmacological targets because of the high potential to develop ligands owing to the variety of natural or synthetic agonists. Three aspects
LXR多型の遺伝子多型炎症性腸疾患(IBD)リスク

喫煙をしたことがにない人ではのLXR遺伝子多型は、IBDのリスク上昇と関連していた。

(喫煙は3000種類の化学物質を含み、IBDに関連する多くの生物学的経路に影響を及ぼす。)

Polymorphisms in NF-κB, PXR, LXR, PPARγ and risk of inflammatory bowel disease
AIM: To investigate the contribution of polymorphisms in nuclear receptors to risk of inflammatory bowel disease (IBD).METHODS: Genotypes of nuclear factor (NF)
Smoking and Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis - PubMed
This is the first meta-analysis, to our knowledge, to evaluate the relationship between smoking and IBD using accepted quality standards for meta-analysis repor
前立腺がん・乳がん細胞の抑制
Antiproliferative Effect of Liver X Receptor Agonists on LNCaP Human Prostate Cancer Cells - PubMed
Liver X receptors function as central transcriptional regulators for lipid homeostasis, for which agonists have been developed as potential drugs for treatment
Inhibition of Tumor Growth and Progression of LNCaP Prostate Cancer Cells in Athymic Mice by Androgen and Liver X Receptor Agonist - PubMed
Androgen-dependent human LNCaP 104-S tumor xenografts progressed to androgen-independent relapsed tumors (104-Rrel) in athymic mice after castration. The growth

LXRアゴニスト・アンタゴニスト

LXRアゴニストおよび阻害剤LXRアゴニストは、内因性と化学合成の2つのタイプに分類でる。

主な内因性アゴニスト

  • (22R)-22-ヒドロキシコレステロール(22(R-HC)
  • 24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)
  • 27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)

などのオキシステロール。それらの代謝はコレステロールよりもはるかに速く体内に存在するレベルは非常に低い。

オキシステロールレベルは主に酵素反応、酸化ストレス(ROS)、食事からの供給の3つによって影響される。

Activation of Liver-X-Receptor α But Not Liver-X-Receptor β Protects Against Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury | Circulation: Heart Failure
Background—Liver-X-receptors, LXRα (NR1H3) and LXRβ (NR1H2), encode 2 different but highly homologous isoforms of transcription factors belongi

シトクロムP450(CYP11A1)はミトコンドリアの膜内の酵素であり、LXRアゴニストの形成を触媒できる。

24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)

CYP46によって触媒されるは、24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)脳のコレステロール恒常性にとって重要。

Importance of a Novel Oxidative Mechanism for Elimination of Brain Cholesterol. Turnover of Cholesterol and 24(S)-hydroxycholesterol in Rat Brain as Measured With 18O2 Techniques in Vivo and in Vitro - PubMed
The brain is the most cholesterol-rich organ in the body. Brain cholesterol is characterized by a very low turnover with very little exchange with lipoproteins

脳内コレステロール排出酵素 CYP46A1

27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)

27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)は、細胞内のHDLに依存しないコレステロール流出を促進する。

cDNA Cloning of Cholesterol 24-hydroxylase, a Mediator of Cholesterol Homeostasis in the Brain - PubMed
The turnover of cholesterol in the brain is thought to occur via conversion of excess cholesterol into 24S-hydroxycholesterol, an oxysterol that is readily secr

これらのアゴニストはすべてヒドロキシル基を有しており、これがLXRを活性化する主な理由である可能性がある。

合成アゴニスト

T0901317とGW3965が合成のLXRアゴニストとして広く使用されている。天然のアゴニストと比較して化学的アゴニストのが優れており、LXRを活性化するメカニズムが異なる。

A Novel Principle for Partial Agonism of Liver X Receptor Ligands
Michael Albers, Beatrix Blume, Thomas Schlueter, Matthew B. Wright, Ingo Kober, Claus Kremoser, Ulrich Deuschle, Manfred Koegl

LXR阻害剤はゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)や多価不飽和脂肪酸(PUFA)など、合成のLXR阻害剤はほとんどない。

Unsaturated Fatty Acids Inhibit Transcription of the Sterol Regulatory Element-Binding protein-1c (SREBP-1c) Gene by Antagonizing Ligand-Dependent Activation of the LXR - PubMed
Sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) enhances transcription of genes encoding enzymes of unsaturated fatty acid biosynthesis in liver. SREBP-

肝X受容体(LXR)の活性

食品成分

植物ステロール/ スタノール

植物に含まれるフィトケミカル

  • エルゴステロール
  • ブラシカステロール
  • カンペステロール
  • β-シトステロール
  • スチグマステロール
  • フコステロール
Natural Modulators of Liver X Receptors - PubMed
Nuclear receptor transcription factors are ligand-activated proteins that control various biological events from cell growth and development to lipid metabolism
Protective Role of Plant Sterol and Stanol Esters in Liver Inflammation: Insights from Mice and Humans
The inflammatory component of non–alcoholic steatohepatitis (NASH) can lead to irreversible liver damage. Therefore there is an urgent need to identify novel in

一般的な西洋型の食事に含まれる量のフィトステロールはLXRを活性化しない。

ナリンゲニン
Transcriptional Regulation of Human and Rat Hepatic Lipid Metabolism by the Grapefruit Flavonoid Naringenin: Role of PPARalpha, PPARgamma and LXRalpha - PubMed
Disruption of lipid and carbohydrate homeostasis is an important factor in the development of prevalent metabolic diseases such as diabetes, obesity, and athero

マンダリンオレンジジュース 338mg/100ml

Effect of Citrus Flavonoids, Naringin and Naringenin, on Metabolic Syndrome and Their Mechanisms of Action
Flavonoids are important natural compounds with diverse biologic activities. Citrus flavonoids constitute an important series of flavonoids. Naringin and its ag

メキシカオレガノ 372mg/100g  乾燥重量

ローズマリー 24mg/100g 乾燥重量

ホワイトグレープフルーツジュース 31mg/100g

グレープフルーツジュース 生 53mg/100ml

ゆず 生 24mg/100ml

https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Data/Flav/Flav_R03.pdf

ゲニステイン(大豆イソフラボン)

そら豆、ルピナス属、クズ

Soy Protein Isoflavones Differentially Regulate Liver X Receptor Isoforms to Modulate Lipid Metabolism and Cholesterol Transport in the Liver and Intestine in Mice - PubMed
Our results suggest that SP isoflavones stimulate the phosphorylation of LXRα or LXRβ, resulting in different biological effects for each LXR isoform.
フコステロール(昆布などのねばねば成分)
Fucosterol Is a Selective Liver X Receptor Modulator That Regulates the Expression of Key Genes in Cholesterol Homeostasis in Macrophages, Hepatocytes, and Intestinal Cells - PubMed
Fucosterol, a sterol that is abundant in marine algae, has hypocholesterolemic activity, but the mechanism underlying its effect is not clearly understood. Beca
エルゴステロール(しいたけ、きのこ類、酵母)
  • きくらげ
  • まつたけ
  • まいたけ
  • しいたけ
  • えのきたけ
  • ひらたけ
  • マッシュルーム
Induction of Intestinal ATP-binding Cassette Transporters by a Phytosterol-Derived Liver X Receptor Agonist - PubMed
The nuclear receptors liver X receptor (LXR) alpha and LXRbeta serve as oxysterol receptors and regulate the expression of genes involved in lipid metabolism. L
ブラシカステロール(藻類)

藻類、アブラナ科植物

Induction of Intestinal ATP-binding Cassette Transporters by a Phytosterol-Derived Liver X Receptor Agonist - PubMed
The nuclear receptors liver X receptor (LXR) alpha and LXRbeta serve as oxysterol receptors and regulate the expression of genes involved in lipid metabolism. L
Sargassum fusiforme(海藻)

24(S)-サリンゴステロールを含む海藻Sargassum fusiformeの脂質抽出物は、LXRβを強力に活性化し、アルツハイマー病マウスの短期記憶を有意に改善、海馬Aβプラーク負荷を81%減少させた。

Dietary Sargassum fusiforme improves memory and reduces amyloid plaque load in an Alzheimer’s disease mouse model
Activation of liver X receptors (LXRs) by synthetic agonists was found to improve cognition in Alzheimer’s disease (AD) mice. However, these LXR agonists induce
シアニジン(赤い果物)
  • ブドウ
  • ビルベリー
  • ブラックベリー
  • ブルーベリー
  • サクランボ
  • ニワトコ
  • サンザシ
  • ローガンベリー
  • アサイベリー
  • ラズベリー

などの赤色液果類

Cyanidin, a Natural Flavonoid, Is an Agonistic Ligand for Liver X Receptor Alpha and Beta and Reduces Cellular Lipid Accumulation in Macrophages and Hepatocytes - PubMed
Cyanidin, a natural flavonoid abundant in fruits and vegetables, is known to regulate cellular lipid metabolism; however, its underlying mechanism of action and
ジテルペン(コーヒー)
Acanthoic Acid, a Diterpene in Acanthopanax Koreanum, Ameliorates the Development of Liver Fibrosis via LXRs Signals - PubMed
Liver X receptors (LXRs)-mediated signals in acanthoic acid (AA) ameliorating liver fibrosis were examined in carbon tetrachloride (CCl4)-induced mice and TGF-β
シネオール(ユーカリ植物)
  • ローリエ
  • ヨモギ
  • バジリコ
  • ニガヨモギ
  • ローズマリー
  • セージなどの葉
Induction of ABCA1 and ABCG1 Expression by the Liver X Receptor Modulator Cineole in Macrophages - PubMed
We investigated the effect of cineole on the expression of genes related to reverse cholesterol transport and hepatic fatty acid metabolism. Cineole, a small ar

漢方・ハーブ

ペオニフロリン/Paeoniflorin
Paeoniflorin Acts as a Liver X Receptor Agonist - PubMed
Paeoniflorin is one of the active ingredients of Paeonia lactiflora Pall., a novel traditional herbal medicine exerting pharmacological effects including antihy
アマチャズル

LXR-αの活性化に対してより高い選択性

A Novel LXR-alpha Activator Identified From the Natural Product Gynostemma Pentaphyllum - PubMed
Liver X receptors (LXR) play an important role in cholesterol homeostasis by serving as regulatory sensors of cholesterol levels in tissues. The present study r
クリシン
Chrysin Inhibits Foam Cell Formation Through Promoting Cholesterol Efflux From RAW264.7 Macrophages - PubMed
Chrysin is a new inhibitor of foam cell formation that may stimulate cholesterol flow. Up-regulation of the classical PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1 pathway and down-re
ゲティフェロン/Guttiferone
Guttiferone I, a New Prenylated Benzophenone From Garcinia Humilis as a Liver X Receptor Ligand - PubMed
Liver X receptors (LXR) have been implicated in cholesterol homeostasis. Agonists of LXR are expected to increase cholesterol efflux, lower LDL, and raise HDL l
ヒオウギ/Belamcanda chinensis
Iristectorigenin B Isolated From Belamcanda Chinensis Is a Liver X Receptor Modulator That Increases ABCA1 and ABCG1 Expression in Macrophage RAW 264.7 Cells - PubMed
A novel liver X receptor (LXR) modulator, iristectorigenin B isolated from Belamcanda chinensis, stimulated the transcriptional activity of both LXR-α and LXR-β
大黄/Dahuang(Rheum palmatum L.)
Rhein Ameliorates Fatty Liver Disease Through Negative Energy Balance, Hepatic Lipogenic Regulation, and Immunomodulation in Diet-Induced Obese Mice - PubMed
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with obesity, insulin resistance, and inflammatory disorders. In this study, we tested the effect of rhei
ポドカルピン酸/podocarpic acid
Discovery and Development of Dimeric Podocarpic Acid Leads as Potent Agonists of Liver X Receptor With HDL Cholesterol Raising Activity in Mice and Hamsters - PubMed
Liver X receptors are nuclear receptors that regulate metabolism of cholesterol. They are activated by oxysterols resulting in increased transcription of the AB
ホノキオール(マグノロール樹皮)
Honokiol Increases ABCA1 Expression Level by Activating Retinoid X Receptor Beta - PubMed
ABCA1, a member of the ATP-binding cassette transporter family, regulates high-density lipoprotein (HDL) metabolism and reverses cholesterol transport. Its expr

サプリメント

タウリン

LXR-αリガンド

Taurine Is a Liver X receptor-α Ligand and Activates Transcription of Key Genes in the Reverse Cholesterol Transport Without Inducing Hepatic Lipogenesis - PubMed
Taurine is a direct LXR-α ligand, represses cholesterol accumulation, and modulates the expression of genes involved in reverse cholesterol transport in macroph
胆汁
Pleiotropic Roles of Bile Acids in Metabolism
Enzymatic oxidation of cholesterol generates numerous distinct bile acids that function both as detergents that facilitate digestion and absorption of dietary l

PUFA制限食

SREBP-1c(ステロール調節要素結合タンパク質1cプロモーター)はインスリンを介した肝臓の脂肪酸およびトリグリセリド合成の誘導に必要な転写因子。SREBP-1cおよび関連経路の活性化はLXRの活性増加と一致することがマウスの実験で示されている。

多価不飽和脂肪酸はHEK293細胞において、SREBP-1cプロモーター活性を強力に阻害した。抑制作用の強さは以下の順。

アラキドン酸 > EPA > DHA > リノール酸
Polyunsaturated Fatty Acids Suppress Sterol Regulatory Element-binding Protein 1c Promoter Activity by Inhibition of Liver X Receptor (LXR) Binding to LXR Response Elements | Request PDF
Request PDF | Polyunsaturated Fatty Acids Suppress Sterol Regulatory Element-binding Protein 1c Promoter Activity by Inhibition of Liver X Receptor (LXR) Bindin
オメガ3脂肪酸

オメガ3系多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)はPPARルファの活性化およびSREBP-1cの阻害を介して、脂質生合成を低減させ脂質分解を増加させることができる。

The Opposing Effects of n-3 and n-6 Fatty Acids - PubMed
Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) can be classified in n-3 fatty acids and n-6 fatty acids, and in westernized diet the predominant dietary PUFAs are n-6 fatt
Dietary n-6 and n-3 Polyunsaturated Fatty Acids: From Biochemistry to Clinical Implications in Cardiovascular Prevention - PubMed
Linoleic acid (LA) and alpha linolenic acid (ALA) belong to the n-6 (omega-6) and n-3 (omega-3) series of polyunsaturated fatty acids (PUFA), respectively. They
Cross-talk Between Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) Alpha and Liver X Receptor (LXR) in Nutritional Regulation of Fatty Acid Metabolism. I. PPARs Suppress Sterol Regulatory Element Binding protein-1c Promoter Through Inhibition of LXR Signaling - PubMed
Liver X receptors (LXRs) and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are members of nuclear receptors that form obligate heterodimers with retinoid

LXR活性経路

Sirt1

SIRT1は核内受容体LXRを脱アセチル化し積極的に調節する。

SIRT1 Deacetylates and Positively Regulates the Nuclear Receptor LXR - PubMed
The NAD(+)-dependent deacetylase Sir2 regulates life span in lower eukaryotes. The mammalian ortholog SIRT1 regulates physiological processes including apoptosi
Role of Sirtuin 1 in the Regulation of Hepatic Gene Expression by Thyroid Hormone
Sirtuin 1 (SIRT1) is a nuclear deacetylase that modulates lipid metabolism and enhances mitochondrial activity. SIRT1 targets multiple transcription factors and
PGC-1α

PGC-1αは肝臓X受容体LXR-αのコアクチベーターとして機能する。

Potentiation of Liver X Receptor Transcriptional Activity by Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor Gamma Co-Activator 1 Alpha - PubMed
Peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) gamma co-activator 1 alpha (PGC-1 alpha/PPARGC1) plays an important role in energy metabolism by co-ordinating
トリヨードサイロニン(T3)

マウス視床下部における甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン転写の肝臓X受容体調節は、甲状腺の状態に依存する。

Liver X Receptor Regulation of Thyrotropin-Releasing Hormone Transcription in Mouse Hypothalamus Is Dependent on Thyroid Status - PubMed
Reversing the escalating rate of obesity requires increased knowledge of the molecular mechanisms controlling energy balance. Liver X receptors (LXRs) and thyro

LXR阻害剤

エストロゲン

エストロゲン(17β-エストラジオール)はマウス脂肪細胞のmRNA発現を減少させることが示された。

Gene Expression Profiling Identifies Liver X Receptor Alpha as an Estrogen-Regulated Gene in Mouse Adipose Tissue - PubMed
Estrogens reduce adipose tissue mass in both humans and animals. The molecular mechanisms for this effect are, however, not well characterized. We took a gene e
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