コレステロールセンサー肝臓X受容体(LXR) 26の活性化方法

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肝臓X受容体(LXR)とアルツハイマー病研究

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概要

コレステロールセンサー

核内受容体肝臓X受容体(LXR)はコレステロール恒常性を調節するコレステロールセンサーと(オキシステロール活性化核内受容体)して知られている。

コレステロール逆輸送、胆汁酸へのコレステロール変換などの腸内コレステロール吸収に関連する標的遺伝子(ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、リン脂質輸送タンパク質、アポリポタンパク質(apo)E / CI / CII / CIVおよびCyp7a)の上方制御を介してコレステロールレベルを下げることができる。

2つのサブタイプ

LXRには、LXRα(NR1H3)とLXRβ(NR1H2)の2つのサブタイプが同定されている。2つのアイソフォームの発現パターンはいくらか重複しているが、組織分布パターンは全体的にかなり異なる。

LXRαは遍在的に発現しており、肝臓、小腸、脂肪、腎臓、副腎組織、およびマクロファージで豊富に発現している。LXRβはほぼすべての組織、器官で発現している。

それらはすべて、レチノイドX受容体(RXR)に結合してヘテロダイマーLXR / RXRを形成し、LXRおよび22-ヒドロキシコレステロール、9-cis-レチノイン酸などのRXRアゴニストによって活性化される。

Liver X receptors (LXRs). Part I: structure, function, regulation of activity, and role in lipid metabolism.

LXRと認知機能

脳の脂質恒常性

LXRは脳の脂質恒常性も調節する。LXRノックアウトマウスでは、脳組織に神経変性を引き起こすことが示されており、LXRを刺激する治療は、アルツハイマー病マウスモデルの治療での有効性が示されている。

Liver X receptors in the central nervous system: from lipid homeostasis to neuronal degeneration.
血液脳関門機能の維持(LXRα)

BBBの完全性を維持するためにはLXRβではなくLXRαが必要である。in vitro,in vivo

Liver X Receptor Alpha Is Important in Maintaining Blood-Brain Barrier Function
Dysfunction of the blood-brain barrier (BBB) contributes significantly to the pathogenesis of several neuroinflammatory diseases, including multiple sclerosis (...
ミクログリア活性化の変化

アルツハイマー病ではミクログリアのM1活性(炎症誘発性)状態と関連しており、LXRの活性化が抗炎症性サイトカイン産生を特徴とするM2活性状態へ変化させることがADマウスモデルで実証されている。

そのことからLXRの活性化は炎症を抑制し、ミクログリアによるアミロイドβの貧食を促進する可能性がある。

Critical role of astroglial apolipoprotein E and liver X receptor-α expression for microglial Aβ phagocytosis.
Liver X receptors: emerging therapeutic targets for Alzheimer's disease.
LXRβ変異によるアルツハイマー病リスク

LXR-β(イントロン5)AA遺伝子型(OR = 1.90)、またはLXR-β(イントロン7)TT遺伝子型(OR = 1.75)は、これらのリスク遺伝子型を持たない被験者よりも、コレステロールの蓄積とアミロイドβ産生の増加が見いだされており、アルツハイマー病を発症するリスクが高かった。

Gene-gene interaction between heme oxygenase-1 and liver X receptor-beta and Alzheimer's disease risk.

LXRβ欠損マウスは、Notch1発現が低下しており、歯状回の発育不全と自閉症症状を示す。

https://www.pnas.org/content/115/12/E2725

LXRの利点・作用

アテローム性動脈硬化症治療標的

LXRが脂質代謝と炎症を調節することから、アテローム性動脈硬化症を治療するための潜在的な標的として研究されている。

耐糖能の改善

LXRの活性化はグルコース輸送体の誘導を介してグルコース取り込みを誘導し、耐糖能を改善する可能性がある。

Liver X receptor antagonist reduces lipid formation and increases glucose metabolism in myotubes from lean, obese and type 2 diabetic individuals.

LXRβ遺伝子SNP rs17373080、rs35463555の遺伝子多型は、2型糖尿病と関連する。

Functional and genetic analysis in type 2 diabetes of Liver X receptor alleles – a cohort study
Liver X receptor alpha (LXRA) and beta (LXRB) regulate glucose and lipid homeostasis in model systems but their importance in human physiology is poorly underst...
自然免疫

LXR機能の喪失は、動物モデルにおいて自然免疫が低下しており、LXR投与は免疫低下を緩和した。

Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors.
Targeting liver X receptors in human health: deadlock or promising trail?
LXR多型の遺伝子多型炎症性腸疾患(IBD)リスク

喫煙をしたことがにない人ではのLXR遺伝子多型は、IBDのリスク上昇と関連していた。

(喫煙は3000種類の化学物質を含み、IBDに関連する多くの生物学的経路に影響を及ぼす。)

Polymorphisms in NF-κB, PXR, LXR, PPARγ and risk of inflammatory bowel disease
AIM: To investigate the contribution of polymorphisms in nuclear receptors to risk of inflammatory bowel disease (IBD).METHODS: Genotypes of nuclear factor (NF)...
Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis.
前立腺がん・乳がん細胞の抑制
Antiproliferative effect of liver X receptor agonists on LNCaP human prostate cancer cells.
Inhibition of tumor growth and progression of LNCaP prostate cancer cells in athymic mice by androgen and liver X receptor agonist.

LXRアゴニスト・アンタゴニスト

LXRアゴニストおよび阻害剤LXRアゴニストは、内因性と化学合成の2つのタイプに分類でる。

主な内因性アゴニスト

  • (22R)-22-ヒドロキシコレステロール(22(R-HC)
  • 24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)
  • 27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)

などのオキシステロール。それらの代謝はコレステロールよりもはるかに速く体内に存在するレベルは非常に低い。

オキシステロールレベルは主に酵素反応、酸化ストレス(ROS)、食事からの供給の3つによって影響される。

シトクロムP450(CYP11A1)はミトコンドリアの膜内の酵素であり、LXRアゴニストの形成を触媒できる。

24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)

CYP46によって触媒されるは、24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)脳のコレステロール恒常性にとって重要。

Importance of a novel oxidative mechanism for elimination of brain cholesterol. Turnover of cholesterol and 24(S)-hydroxycholesterol in rat brain as measured with 18O2 techniques in vivo and in vitro.

脳内コレステロール排出酵素 CYP46A1

27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)

27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)は、細胞内のHDLに依存しないコレステロール流出を促進する。

cDNA cloning of cholesterol 24-hydroxylase, a mediator of cholesterol homeostasis in the brain.

これらのアゴニストはすべてヒドロキシル基を有しており、これがLXRを活性化する主な理由である可能性がある。

合成アゴニスト

T0901317とGW3965が合成のLXRアゴニストとして広く使用されている。天然のアゴニストと比較して化学的アゴニストのが優れており、LXRを活性化するメカニズムが異なる。

A Novel Principle for Partial Agonism of Liver X Receptor Ligands
Michael Albers, Beatrix Blume, Thomas Schlueter, Matthew B. Wright, Ingo Kober, Claus Kremoser, Ulrich Deuschle, Manfred Koegl

LXR阻害剤はゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)や多価不飽和脂肪酸(PUFA)など、合成のLXR阻害剤はほとんどない。

Unsaturated fatty acids inhibit transcription of the sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) gene by antagonizing ligand-dependent activation of the LXR.

肝X受容体(LXR)の活性

食品成分

植物ステロール/ スタノール

植物に含まれるフィトケミカル

  • エルゴステロール
  • ブラシカステロール
  • カンペステロール
  • β-シトステロール
  • スチグマステロール
  • フコステロール
Natural modulators of liver X receptors.
Protective Role of Plant Sterol and Stanol Esters in Liver Inflammation: Insights from Mice and Humans
The inflammatory component of non–alcoholic steatohepatitis (NASH) can lead to irreversible liver damage. Therefore there is an urgent need to identify novel in...

一般的な西洋型の食事に含まれる量のフィトステロールはLXRを活性化しない。

ナリンゲニン
Transcriptional regulation of human and rat hepatic lipid metabolism by the grapefruit flavonoid naringenin: role of PPARalpha, PPARgamma and LXRalpha.

マンダリンオレンジジュース 338mg/100ml

Effect of Citrus Flavonoids, Naringin and Naringenin, on Metabolic Syndrome and Their Mechanisms of Action
Flavonoids are important natural compounds with diverse biologic activities. Citrus flavonoids constitute an important series of flavonoids. Naringin and its ag...

メキシカオレガノ 372mg/100g  乾燥重量

ローズマリー 24mg/100g 乾燥重量

ホワイトグレープフルーツジュース 31mg/100g

グレープフルーツジュース 生 53mg/100ml

ゆず 生 24mg/100ml

https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Data/Flav/Flav_R03.pdf

ゲニステイン(大豆イソフラボン)

そら豆、ルピナス属、クズ

Soy protein isoflavones differentially regulate liver X receptor isoforms to modulate lipid metabolism and cholesterol transport in the liver and intestine in mice.
フコステロール(昆布などのねばねば成分)
Fucosterol is a selective liver X receptor modulator that regulates the expression of key genes in cholesterol homeostasis in macrophages, hepatocytes, and intestinal cells.
エルゴステロール(しいたけ、きのこ類、酵母)
  • きくらげ
  • まつたけ
  • まいたけ
  • しいたけ
  • えのきたけ
  • ひらたけ
  • マッシュルーム
Induction of intestinal ATP-binding cassette transporters by a phytosterol-derived liver X receptor agonist.
ブラシカステロール(藻類)

藻類、アブラナ科植物

Induction of intestinal ATP-binding cassette transporters by a phytosterol-derived liver X receptor agonist.
Sargassum fusiforme(海藻)

24(S)-サリンゴステロールを含む海藻Sargassum fusiformeの脂質抽出物は、LXRβを強力に活性化し、アルツハイマー病マウスの短期記憶を有意に改善、海馬Aβプラーク負荷を81%減少させた。

Dietary Sargassum fusiforme improves memory and reduces amyloid plaque load in an Alzheimer’s disease mouse model
Activation of liver X receptors (LXRs) by synthetic agonists was found to improve cognition in Alzheimer’s disease (AD) mice. However, these LXR agonists induce...
シアニジン(赤い果物)
  • ブドウ
  • ビルベリー
  • ブラックベリー
  • ブルーベリー
  • サクランボ
  • ニワトコ
  • サンザシ
  • ローガンベリー
  • アサイベリー
  • ラズベリー

などの赤色液果類

Cyanidin, a natural flavonoid, is an agonistic ligand for liver X receptor alpha and beta and reduces cellular lipid accumulation in macrophages and hepatocytes.
ジテルペン(コーヒー)
Acanthoic acid, a diterpene in Acanthopanax koreanum, ameliorates the development of liver fibrosis via LXRs signals.
シネオール(ユーカリ植物)
  • ローリエ
  • ヨモギ
  • バジリコ
  • ニガヨモギ
  • ローズマリー
  • セージなどの葉
Induction of ABCA1 and ABCG1 expression by the liver X receptor modulator cineole in macrophages.

漢方・ハーブ

ペオニフロリン/Paeoniflorin
Paeoniflorin acts as a liver X receptor agonist.
アマチャズル

LXR-αの活性化に対してより高い選択性

A novel LXR-alpha activator identified from the natural product Gynostemma pentaphyllum.
クリシン
Chrysin inhibits foam cell formation through promoting cholesterol efflux from RAW264.7 macrophages.
ゲティフェロン/Guttiferone
Guttiferone I, a new prenylated benzophenone from Garcinia humilis as a liver X receptor ligand.
ヒオウギ/Belamcanda chinensis
Iristectorigenin B isolated from Belamcanda chinensis is a liver X receptor modulator that increases ABCA1 and ABCG1 expression in macrophage RAW 264.7 cells.
大黄/Dahuang(Rheum palmatum L.)
Rhein ameliorates fatty liver disease through negative energy balance, hepatic lipogenic regulation, and immunomodulation in diet-induced obese mice.
ポドカルピン酸/podocarpic acid
Discovery and development of dimeric podocarpic acid leads as potent agonists of liver X receptor with HDL cholesterol raising activity in mice and hamsters.
ホノキオール(マグノロール樹皮)
Honokiol increases ABCA1 expression level by activating retinoid X receptor beta.

サプリメント

タウリン

LXR-αリガンド

Taurine is a liver X receptor-α ligand and activates transcription of key genes in the reverse cholesterol transport without inducing hepatic lipogenesis.
胆汁
Pleiotropic Roles of Bile Acids in Metabolism
Enzymatic oxidation of cholesterol generates numerous distinct bile acids that function both as detergents that facilitate digestion and absorption of dietary l...

PUFA制限食

SREBP-1c(ステロール調節要素結合タンパク質1cプロモーター)はインスリンを介した肝臓の脂肪酸およびトリグリセリド合成の誘導に必要な転写因子。SREBP-1cおよび関連経路の活性化はLXRの活性増加と一致することがマウスの実験で示されている。

多価不飽和脂肪酸はHEK293細胞において、SREBP-1cプロモーター活性を強力に阻害した。抑制作用の強さは以下の順。

アラキドン酸 > EPA > DHA > リノール酸
Polyunsaturated Fatty Acids Suppress Sterol Regulatory Element-binding Protein 1c Promoter Activity by Inhibition of Liver X Receptor (LXR) Binding to LXR Response Elements | Request PDF
Request PDF | Polyunsaturated Fatty Acids Suppress Sterol Regulatory Element-binding Protein 1c Promoter Activity by Inhibition of Liver X Receptor (LXR) Bindin...
オメガ3脂肪酸

オメガ3系多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)はPPARルファの活性化およびSREBP-1cの阻害を介して、脂質生合成を低減させ脂質分解を増加させることができる。

The opposing effects of n-3 and n-6 fatty acids.
Dietary n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids: from biochemistry to clinical implications in cardiovascular prevention.
Cross-talk between peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and liver X receptor (LXR) in nutritional regulation of fatty acid metabolism. I. PPARs suppress sterol regulatory element binding protein-1c promoter through inhibition of LXR signaling.

LXR活性経路

Sirt1

SIRT1は核内受容体LXRを脱アセチル化し積極的に調節する。

SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR.
Role of Sirtuin 1 in the Regulation of Hepatic Gene Expression by Thyroid Hormone
Sirtuin 1 (SIRT1) is a nuclear deacetylase that modulates lipid metabolism and enhances mitochondrial activity. SIRT1 targets multiple transcription factors and...
PGC-1α

PGC-1αは肝臓X受容体LXR-αのコアクチベーターとして機能する。

Potentiation of liver X receptor transcriptional activity by peroxisome-proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 alpha.
トリヨードサイロニン(T3)

マウス視床下部における甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン転写の肝臓X受容体調節は、甲状腺の状態に依存する。

Liver X receptor regulation of thyrotropin-releasing hormone transcription in mouse hypothalamus is dependent on thyroid status.

LXR阻害剤

エストロゲン

エストロゲン(17β-エストラジオール)はマウス脂肪細胞のmRNA発現を減少させることが示された。

Gene expression profiling identifies liver X receptor alpha as an estrogen-regulated gene in mouse adipose tissue.
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