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コレステロールセンサー肝臓X受容体(LXR) 26の活性化方法

肝臓X受容体(LXR)とアルツハイマー病研究

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概要

コレステロールセンサー

核内受容体肝臓X受容体(LXR)はコレステロール恒常性を調節するコレステロールセンサーと(オキシステロール活性化核内受容体)して知られている。

コレステロール逆輸送、胆汁酸へのコレステロール変換などの腸内コレステロール吸収に関連する標的遺伝子(ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、リン脂質輸送タンパク質、アポリポタンパク質(apo)E / CI / CII / CIVおよびCyp7a)の上方制御を介してコレステロールレベルを下げることができる。

2つのサブタイプ

LXRには、LXRα(NR1H3)とLXRβ(NR1H2)の2つのサブタイプが同定されている。2つのアイソフォームの発現パターンはいくらか重複しているが、組織分布パターンは全体的にかなり異なる。

LXRαは遍在的に発現しており、肝臓、小腸、脂肪、腎臓、副腎組織、およびマクロファージで豊富に発現している。LXRβはほぼすべての組織、器官で発現している。

それらはすべて、レチノイドX受容体(RXR)に結合してヘテロダイマーLXR / RXRを形成し、LXRおよび22-ヒドロキシコレステロール、9-cis-レチノイン酸などのRXRアゴニストによって活性化される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18063918

LXRと認知機能

脳の脂質恒常性

LXRは脳の脂質恒常性も調節する。LXRノックアウトマウスでは、脳組織に神経変性を引き起こすことが示されており、LXRを刺激する治療は、アルツハイマー病マウスモデルの治療での有効性が示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12368482

血液脳関門機能の維持(LXRα)

BBBの完全性を維持するためにはLXRβではなくLXRαが必要である。in vitro,in vivo

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01811/full

ミクログリア活性化の変化

アルツハイマー病ではミクログリアのM1活性(炎症誘発性)状態と関連しており、LXRの活性化が抗炎症性サイトカイン産生を特徴とするM2活性状態へ変化させることがADマウスモデルで実証されている。

そのことからLXRの活性化は炎症を抑制し、ミクログリアによるアミロイドβの貧食を促進する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21562267

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23542729

LXRβ変異によるアルツハイマー病リスク

LXR-β(イントロン5)AA遺伝子型(OR = 1.90)、またはLXR-β(イントロン7)TT遺伝子型(OR = 1.75)は、これらのリスク遺伝子型を持たない被験者よりも、コレステロールの蓄積とアミロイドβ産生の増加が見いだされており、アルツハイマー病を発症するリスクが高かった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18597895/

LXRβ欠損マウスは、Notch1発現が低下しており、歯状回の発育不全と自閉症症状を示す。

www.pnas.org/content/115/12/E2725

LXRの利点・作用

アテローム性動脈硬化症治療標的

LXRが脂質代謝と炎症を調節することから、アテローム性動脈硬化症を治療するための潜在的な標的として研究されている。

耐糖能の改善

LXRの活性化はグルコース輸送体の誘導を介してグルコース取り込みを誘導し、耐糖能を改善する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17661008

LXRβ遺伝子SNP rs17373080、rs35463555の遺伝子多型は、2型糖尿病と関連する。

bmcmedgenet.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2350-10-27

自然免疫

LXR機能の喪失は、動物モデルにおいて自然免疫が低下しており、LXR投与は免疫低下を緩和した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18650918/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21204733

LXR多型の遺伝子多型炎症性腸疾患(IBD)リスク

喫煙をしたことがにない人ではのLXR遺伝子多型は、IBDのリスク上昇と関連していた。

(喫煙は3000種類の化学物質を含み、IBDに関連する多くの生物学的経路に影響を及ぼす。)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3020373/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17120402/

前立腺がん・乳がん細胞の抑制

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15520170

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16818617

LXRアゴニスト・アンタゴニスト

LXRアゴニストおよび阻害剤LXRアゴニストは、内因性と化学合成の2つのタイプに分類でる。

主な内因性アゴニスト

  • (22R)-22-ヒドロキシコレステロール(22(R-HC)
  • 24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)
  • 27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)

などのオキシステロール。それらの代謝はコレステロールよりもはるかに速く体内に存在するレベルは非常に低い。

オキシステロールレベルは主に酵素反応、酸化ストレス(ROS)、食事からの供給の3つによって影響される。

www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001260

シトクロムP450(CYP11A1)はミトコンドリアの膜内の酵素であり、LXRアゴニストの形成を触媒できる。

24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)

CYP46によって触媒されるは、24(S)-ヒドロキシコレステロール(24(S-HC)脳のコレステロール恒常性にとって重要。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9374499

脳内コレステロール排出酵素 CYP46A1

27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)

27-ヒドロキシコレステロール(27-HC)は、細胞内のHDLに依存しないコレステロール流出を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10377398

これらのアゴニストはすべてヒドロキシル基を有しており、これがLXRを活性化する主な理由である可能性がある。

合成アゴニスト

T0901317とGW3965が合成のLXRアゴニストとして広く使用されている。天然のアゴニストと比較して化学的アゴニストのが優れており、LXRを活性化するメカニズムが異なる。

www.jbc.org/content/281/8/4920.full

LXR阻害剤はゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)や多価不飽和脂肪酸(PUFA)など、合成のLXR阻害剤はほとんどない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11371634

肝X受容体(LXR)の活性

食品成分

植物ステロール/ スタノール

植物に含まれるフィトケミカル

  • エルゴステロール
  • ブラシカステロール
  • カンペステロール
  • β-シトステロール
  • スチグマステロール
  • フコステロール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24666673/

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0110758

一般的な西洋型の食事に含まれる量のフィトステロールはLXRを活性化しない。

ナリンゲニン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20811644/

マンダリンオレンジジュース 338mg/100ml

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4085189/

メキシカオレガノ 372mg/100g  乾燥重量

ローズマリー 24mg/100g 乾燥重量

ホワイトグレープフルーツジュース 31mg/100g

グレープフルーツジュース 生 53mg/100ml

ゆず 生 24mg/100ml

www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Data/Flav/Flav_R03.pdf

ゲニステイン(大豆イソフラボン)

そら豆、ルピナス属、クズ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22739758/

フコステロール(昆布などのねばねば成分)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23116181/

エルゴステロール(しいたけ、きのこ類、酵母)
  • きくらげ
  • まつたけ
  • まいたけ
  • しいたけ
  • えのきたけ
  • ひらたけ
  • マッシュルーム

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12847102/

ブラシカステロール(藻類)

藻類、アブラナ科植物

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12847102/

Sargassum fusiforme(海藻)

24(S)-サリンゴステロールを含む海藻Sargassum fusiformeの脂質抽出物は、LXRβを強力に活性化し、アルツハイマー病マウスの短期記憶を有意に改善、海馬Aβプラーク負荷を81%減少させた。

www.nature.com/articles/s41598-019-41399-4

シアニジン(赤い果物)
  • ブドウ
  • ビルベリー
  • ブラックベリー
  • ブルーベリー
  • サクランボ
  • ニワトコ
  • サンザシ
  • ローガンベリー
  • アサイベリー
  • ラズベリー

などの赤色液果類

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23769638/

ジテルペン(コーヒー)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24802811/

シネオール(ユーカリ植物)
  • ローリエ
  • ヨモギ
  • バジリコ
  • ニガヨモギ
  • ローズマリー
  • セージなどの葉

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23246324/

漢方・ハーブ

ペオニフロリン/Paeoniflorin

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23281636/

アマチャズル

LXR-αの活性化に対してより高い選択性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16154115

クリシン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25857322?dopt=Abstract

ゲティフェロン/Guttiferone

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15844964/

ヒオウギ/Belamcanda chinensis

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23011313/

大黄/Dahuang(Rheum palmatum L.)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21364120/

ポドカルピン酸/podocarpic acid

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15911262/

ホノキオール(マグノロール樹皮)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20606297/

サプリメント

タウリン

LXR-αリガンド

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707265/

胆汁

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654004/

PUFA制限食

SREBP-1c(ステロール調節要素結合タンパク質1cプロモーター)はインスリンを介した肝臓の脂肪酸およびトリグリセリド合成の誘導に必要な転写因子。SREBP-1cおよび関連経路の活性化はLXRの活性増加と一致することがマウスの実験で示されている。

多価不飽和脂肪酸はHEK293細胞において、SREBP-1cプロモーター活性を強力に阻害した。抑制作用の強さは以下の順。

アラキドン酸 > EPA > DHA > リノール酸

www.researchgate.net/publication/11658928_Polyunsaturated_Fatty_Acids_Suppress_Sterol_Regulatory_Element-binding_Protein_1c_Promoter_Activity_by_Inhibition_of_Liver_X_Receptor_LXR_Binding_to_LXR_Response_Elements

オメガ3脂肪酸

オメガ3系多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)はPPARルファの活性化およびSREBP-1cの阻害を介して、脂質生合成を低減させ脂質分解を増加させることができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18198131/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19022225/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12730331/

LXR活性経路

Sirt1

SIRT1は核内受容体LXRを脱アセチル化し積極的に調節する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17936707

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3543030/

PGC-1α

PGC-1αは肝臓X受容体LXR-αのコアクチベーターとして機能する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12470296

トリヨードサイロニン(T3)

マウス視床下部における甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン転写の肝臓X受容体調節は、甲状腺の状態に依存する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25229406

LXR阻害剤

エストロゲン

エストロゲン(17β-エストラジオール)はマウス脂肪細胞のmRNA発現を減少させることが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15171719?dopt=Abstract