骨密度(+神経保護)を増加させる8つのアプローチ

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骨形成の促進による抗認知症効果

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認知症リスクを高める骨粗鬆症

骨形成たんぱく質BMPの海馬神経新生調節

神経新生Wntシグナル伝達に作用する33の調節因子

骨密度(+認知機能)を増加させる8つのアプローチ

骨密度を高め記憶力を改善する運動ホルモンイリシン 10の増加方法

アミロイドβの阻害・除去

アミロイドβは、複数の経路を介して直接的に骨密度を低下させる機序が存在し、アミロイドβを標的とした骨粗鬆症治療が有望である可能性がある。

Amyloid β Peptide Enhances RANKL-Induced Osteoclast Activation through NF-κB, ERK, and Calcium Oscillation Signaling
Osteoporosis and Alzheimer’s disease (AD) are common chronic degenerative disorders which are strongly associated with advanced age. We have previously demonstr...

アミロイド関連記事

Wnt /β-カテニンシグナル伝達

Wnt /β-カテニンシグナル伝達は、シナプス形成の促進と生存を促進する。骨格の形成と発達にも欠かせない経路であり、アルツハイマー病と骨粗鬆症の両方のリスク関与する。

神経新生Wntシグナル伝達に作用する33の調節因子

骨形成タンパク質BMP6の抑制

骨形成タンパク質BMPは、骨と軟骨の成長を誘導するタンパク質。BMPは環境により骨形成に対して異なる作用を発揮する。BMP6は脳で高度に発現しており神経細胞の増殖プロセスに関わる。

加齢やアルツハイマー病疾患ではBMPシグナル伝達の異常によりBMP6は過剰となっており、BMP6の抑制が潜在的な治療候補として研究されている。

骨形成たんぱく質BMPの海馬神経新生調節

レプチン

レプチンはエネルギーの恒常性、エネルギー消費の調節の役割を行うペプチドホルモンとしてよく知られている。ここ数年間の研究により骨代謝においても重要な役割を果たしていることが発見された。

The role of leptin in regulating bone metabolism
Leptin was initially best known for its role in energy homeostasis and regulation of energy expenditure. In the past few years we have realized that leptin also...
レプチンの神経保護特性

レプチン受容体は、視床下部、皮質、海馬神経幹細胞に局在することが判明しており、海馬、長期増強に役割を果たす。

アルツハイマー病患者のレプチンレベルは低下していることが報告されており、レプチンの代謝障害は記憶と学習プロセスを損なう可能性が示唆されている

レプチン抵抗性を改善する12のアプローチ

イリシンを増やす

イリシンは運動によって分泌される骨格筋由来のホルモン。筋肉以外にも骨や脳など多くの組織で発現している。高いイリシンレベルは骨密度を高め骨折リスクを低下させることが示されている。

マウスへのイリシン補給は、シナプスの可塑性と記憶の改善が示されており、運動によってアルツハイマー病を予防する効果をもつ可能性のあるホルモンの一つとして期待されている。

骨密度を高め記憶力を改善する運動ホルモンイリシン 10の増加方法

オステオカルシンを増やす

骨の25%を占める非コラーゲン成分であるオステオカルシンは、骨芽細胞(骨の形成)の活性を調節する骨制御因子。

体内ではホルモンとしても作用し、脳へ届いたオステオカルシンは、セロトニン、ドーパミンなどの神経伝達物質の増加、記憶力の改善が動物実験で示されている。

骨成分オステオカルシンの認知機能への効果 12の増加方法

エストロゲンを増やす

エストロゲンレベルの低下は、骨密度、特に股関節、脊椎、手首の骨折リスクが増加する。

Estrogen and bone health in men and women. - PubMed - NCBI
Steroids. 2015 Jul;99(Pt A):11-5. doi: 10.1016/j.steroids.2014.12.010. Epub 2014 Dec 30. Review

ホルモン補充療法(HRT)は、エストラジオール単独とエストラジオール+プロゲステロンの併用の両方で骨量の減少を予防することが示されている。

Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized cont... - PubMed - NCBI
JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33. Clinical Trial; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

エストロゲン受容体ERαとERβの両方の遺伝子多型は、ヒトの骨量と相関することが示されている。

Estrogen receptor gene polymorphisms and the genetics of osteoporosis: a HuGE review. - PubMed - NCBI
Am J Epidemiol. 2005 Feb 15;161(4):307-20. Review

メカニズム

破骨細胞誘導のサイトカインを抑制

エストロゲンは多くの前駆破骨細胞サイトカイン(IL-1、IL-6、IL-7、TNFなど)を抑制することにより、骨量の増加を促進する。

Ovarian steroid treatment blocks a postmenopausal increase in blood monocyte interleukin 1 release. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 1989 Apr;86(7):2398-402. Comparative Study; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Increased production of IL-7 uncouples bone formation from bone resorption during estrogen deficiency. - PubMed - NCBI
J Clin Invest. 2002 Dec;110(11):1643-50. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
NF-κBの抑制

NF-κB活性の低下は、骨形成を増加させる。エストロゲン欠乏はNF-κBを活性化させることで破骨細胞の活性化、破骨細胞の生存および骨吸収を促進するだけでなく、骨芽細胞機能も同時に阻害し、骨粗鬆症リスクを高める。

Novel functions for NFκB: inhibition of bone formation. - PubMed - NCBI
Nat Rev Rheumatol. 2010 Oct;6(10):607-11. doi: 10.1038/nrrheum.2010.133. Epub 2010 Aug 10. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
RANKL/OPG比の調節

RANKL経路は、RANKLのデコイ受容体として作用するOPGによって阻害される。

エストラジオール(E2)はOPGの転写を増加させ、骨芽細胞の細胞表面でのRANKL局在化に影響を与えることにより破骨細胞を減少させる。

The effects of estrogen on osteoprotegerin, RANKL, and estrogen receptor expression in human osteoblasts. - PubMed - NCBI
Bone. 2003 Feb;32(2):136-41. Research Support, Non-U.S. Gov't
Estrogens antagonize RUNX2-mediated osteoblast-driven osteoclastogenesis through regulating RANKL membrane association. - PubMed - NCBI
Bone. 2015 Jun;75:96-104. doi: 10.1016/j.bone.2015.02.007. Epub 2015 Feb 17. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
骨芽細胞の抗アポトーシス調節

骨芽細胞の抗アポトーシスタンパク質Bcl2はエストラジオール(E2)によって調節されており、エストラジオールの前駆骨芽細胞性により骨形成の増加をダイレクトに促進する。

Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity. - PubMed - NCBI
Cell. 2001 Mar 9;104(5):719-30. Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Effect of osteoblast-targeted expression of bcl-2 in bone: differential response in male and female mice. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Res. 2005 Aug;20(8):1414-29. Epub 2005 Mar 14. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

エストラジオールは骨芽細胞分化マーカーであるアルカリフォスファターゼの転写も誘導する。

Unique ERalpha cistromes control cell type-specific gene regulation. - PubMed - NCBI
Mol Endocrinol. 2008 Nov;22(11):2393-406. doi: 10.1210/me.2008-0100. Epub 2008 Sep 25. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

エストロゲン・エストラジオール

抗加齢ホルモン エストロゲン 14の神経保護効果

エストロゲンバランスを改善する23の方法

RANK/RANKL経路の阻害

RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)とは破骨細胞の因子として同定されているサイトカイン。RANK/RANKLをターゲットとした骨粗鬆症治療薬開発が現在行われている。

栄養化合物

ビタミンC

ビタミンCはRANK / TRAP /カテプシンKシグナル伝達経路を介して破骨細胞を抑制した。

ラットの実験結果からは、一定量を超えるビタミンC投与よりも、投与期間が骨ミネラル密度を高めるために重要であることが示唆される。

Vitamin C Activates Osteoblastogenesis and Inhibits Osteoclastogenesis via Wnt/β-Catenin/ATF4 Signaling Pathways
This study evaluated the effects of vitamin C on osteogenic differentiation and osteoclast formation, and the effects of vitamin C concentration on bone microst...

ハーブ

フェルラ酸

食事性ポリフェノールであるフェルラ酸は、RANKL依存性NF-κBシグナル伝達経路の阻害を介して破骨細胞の分化と骨侵食を抑制する。

Ferulic acid, a dietary polyphenol suppresses osteoclast differentiation and bone erosion via the inhibition of RANKL dependent NF-κB signalling pa... - PubMed - NCBI
Life Sci. 2018 Aug 15;207:284-295. doi: 10.1016/j.lfs.2018.06.013. Epub 2018 Jun 15.
ケルセチン

ケルセチンはIL-17の分化を減少させることを介してRANKLタンパク質レベルを低下させる。

Quercetin, a Plant Polyphenol, Has Potential for the Prevention of Bone Destruction in Rheumatoid Arthritis | Journal of Medicinal Food
Abstract We investigated the immune-regulatory function of quercetin, in interleukin (IL)-17-produced osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis (RA). RA fibrob...
ジンゲロール(生姜)
The Natural Product 6-Gingerol Inhibits Inflammation-Associated Osteoclast Differentiation via Reduction of Prostaglandin E₂ Levels. - PubMed - NCBI
Int J Mol Sci. 2018 Jul 16;19(7). pii: E2068. doi: 10.3390/ijms19072068.
バイカリン
サルビア(Salvia Miltiorrhiza)
Effects of medicinal herb salvia miltiorrhiza on osteoblastic cells in vitro. - PubMed - NCBI
J Orthop Res. 2011 Jul;29(7):1059-63. doi: 10.1002/jor.21376. Epub 2011 Feb 11. Research Support, Non-U.S. Gov't
イカリイン(イカリソウ)
Icariin inhibits the osteoclast formation induced by RANKL and macrophage-colony stimulating factor in mouse bone marrow culture. - PubMed - NCBI
Pharmazie. 2007 May;62(5):388-91. Research Support, Non-U.S. Gov't
Isomeric flavonoid aglycones derived from Epimedii Folium exerted different intensities in anti-osteoporosis through OPG/RANKL protein targets. - PubMed - NCBI
Int Immunopharmacol. 2018 Sep;62:277-286. doi: 10.1016/j.intimp.2018.07.017. Epub 2018 Jul 23.
マグノロール(マグノリア)

中国や韓国に生育するモクレン科の植物で、ホオノキ、カラホオノキと呼ばれる。

Magnolol Inhibits Osteoclast Differentiation via Suppression of RANKL Expression. - PubMed - NCBI
Molecules. 2018 Jul 2;23(7). pii: E1598. doi: 10.3390/molecules23071598.
ミリシトリン

ミリシトリンは、ミリセチンのラムノース配糖体 漢方薬(楊梅皮)として用いられてきた。ミリシトリンはRANKL / MAPKシグナル伝達経路とクロストークし、ANKL / AKTシグナル伝達カスケードを減衰させる。

Inhibition effects of a natural inhibitor on RANKL downstream cellular signalling cascades cross‐talking
Myricitrin is a natural occurring flavonoid glycoside that possesses effects on inhibiting nitric oxide () transmission and preventing inflammatory reaction. Al...
ババカルコン(bavachalcone)
Bavachalcone inhibits osteoclast differentiation through suppression of NFATc1 induction by RANKL. - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 2008 Jun 1;75(11):2175-82. doi: 10.1016/j.bcp.2008.03.007. Epub 2008 Mar 21. Research Support, Non-U.S. Gov't
Radix dipsaci
Therapeutic effects of radix dipsaci, pyrola herb, and Cynomorium songaricum on bone metabolism of ovariectomized rats. - PubMed - NCBI
BMC Complement Altern Med. 2012 May 28;12:67. doi: 10.1186/1472-6882-12-67. Research Support, Non-U.S. Gov't
地骨皮(Lycii Radicis Cortex)
The effects of Lycii Radicis Cortex on RANKL-induced osteoclast differentiation and activation in RAW 264.7 cells. - PubMed - NCBI
Int J Mol Med. 2016 Mar;37(3):649-58. doi: 10.3892/ijmm.2016.2477. Epub 2016 Feb 1.
オシャグジタケ (Cynomorium coccineum)
Therapeutic effects of radix dipsaci, pyrola herb, and Cynomorium songaricum on bone metabolism of ovariectomized rats. - PubMed - NCBI
BMC Complement Altern Med. 2012 May 28;12:67. doi: 10.1186/1472-6882-12-67. Research Support, Non-U.S. Gov't
ホルトソウ
Euphorbia lathyris - Wikipedia
Attenuation of RANKL-induced Osteoclast Formation via p38-mediated NFATc1 Signaling Pathways by Extract of Euphorbia Lathyris L
Osteoclasts are the only cell type capable of breaking down bone matrix, and its excessive activation is responsible for the development of bone-destructive dis...
鉄皮石斛 (Dendrobium officinale)
Dendrobium officinale Orchid Extract Prevents Ovariectomy-Induced Osteoporosis in Vivo and Inhibits RANKL-Induced Osteoclast Differentiation in Vitro
Background:Dendrobium officinale, a traditional Chinese medical herb with high value that is widely used in Asia, possesses many positive effects on human healt...

薬剤

ドネペジル

ドネペジル処理によりアセチルコリンエステラーゼを阻害したマウスでは、RANKmRNA発現はダウンレギュレーションを示した。アセチルコリンエステラーゼがアセチルコリンの分解作用と独立して酵素活性を介して破骨細胞の分化を促進することが推測される。

Donepezil prevents RANK-induced bone loss via inhibition of osteoclast differentiation by downregulating acetylcholinesterase
Donepezil, an inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) targeting the brain, is a common medication for Alzheimer's disease. Interestingly, a recent cl…
エストロゲン

エストロゲンは、破骨細胞の骨吸収に不可欠なサイトカインであるNF-κBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)の発現を調節することにより、骨のリモデリングを調節する。

エストロゲンがどのように骨に作用するかは議論の段階にある。

動物実験によるエストロゲンのERαを介した骨格への影響は矛盾した結果を示している。

Estrogen Regulates Bone Turnover by Targeting RANKL Expression in Bone Lining Cells
Estrogen is critical for skeletal homeostasis and regulates bone remodeling, in part, by modulating the expression of receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)...

エストロゲンは筋肉量と筋力を改善し、結合組織のコラーゲン含有量を増加させる。しかし反対に腱や靭帯ではエストロゲンは硬直を減少させ、パフォーマンスと損傷率に直接影響を与える。

Effect of Estrogen on Musculoskeletal Performance and Injury Risk
Estrogen has a dramatic effect on musculoskeletal function. Beyond the known relationship between estrogen and bone, it directly affects the structure and funct...

オステオプロテジェリン(OPG)

オステオプロテジェリン(OPG)は、RANKLのデコイ受容体として作用し、破骨細胞の発達を阻害する。

Osteoprotegerin: A Novel Secreted Protein Involved in the Regulation of Bone Density
A novel secreted glycoprotein that regulates bone resorption has been identified. The protein, termed Osteoprotegerin (OPG), is a novel member of the …

OPGはエストロゲンによって調節されており、エストロゲンにの減少は、OPGレベルを低下させ、RANKL活性の上昇をもたらすことから、閉経後の女性ホルモンの減少と骨粗鬆症の関連性がリンクする。

RANKL–RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease
Hundreds of millions of people worldwide are affected by bone-related diseases, such as osteoporosis and rheumatoid arthritis. Understanding the molec…

 

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