神経新生Wntシグナル伝達に作用する33の調節因子

この記事は約23分で読めます。
Generic selectors
Exact matches only
記事タイトル検索
記事内容検索
Search in posts
サイトご利用には利用規約・免責事項への同意が必要です
関連記事

概要

Wntという名の由来は、羽のないショウジョウバエ(Wingless)の原因遺伝子として、脊椎動物のホモログ名称(Int-1)と合成されたところからきた。

Mechanisms of Wnt signaling in development. - PubMed - NCBI
Annu Rev Cell Dev Biol. 1998;14:59-88. Review

Wnt経路には大きくβ-カテニン経路、Planar Cell Polarity(PCP)経路、Wnt/カルシウム経路の3つの経路が存在する。

標準経路であるβ-カテニンを介したWntシグナル伝達は、胚発生、細胞増殖による組織恒常性、細胞極性、細胞運命決定を制御する基本的なメカニズムのひとつ。

主にWnt/β-カテニンシグナル伝達経路(その他のWnt経路も含む)の不均衡(喪失)は、アルツハイマー病と強く関連していることが示されている。

がん患者では反対にWnt/β-カテニンシグナル伝達の過剰が多くの研究で示されており、アルツハイマー病とガンで示されているトレードオフ関係(アルツハイマー病になりやす人はガンになりにくく、ガンになりやす人はアルツハイマー病になりにくい)のメカニズムのひとつと考えられている。

Wntのオンとオフ

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はNRR-13-1705-g001.jpg

Loss of canonical Wnt signaling is involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the older population, however, the precise cause of the disease is unknown. The neuropathology i...

中枢神経系におけるWntシグナル伝達の役割

段階的な分化と増殖

海馬微小環境におけるWntシグナルは高度に段階依存的であり、特異的な条件下でニューロンの分化と成長が起こることが証明されている。

Wntシグナル伝達は他のシグナル伝達経路と相互作用することによって多面的効果を引き起こす可能性が高く、そのことが研究を困難にしている。

神経新生の主要な調節因子

Wntシグナル伝達は、初期段階で神経形成中に自己複製を促進し神経前駆細胞を維持することに加えて、中期および後期での神経発生段階で中間前駆細胞の分化を誘導する。

Wnt3は、成体海馬幹細胞/前駆細胞からの神経新生の増加において主要な調節因子である。

Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis. - PubMed - NCBI
Nature. 2005 Oct 27;437(7063):1370-5. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research...
Wnt-mediated activation of NeuroD1 and retro-elements during adult neurogenesis. - PubMed - NCBI
Nat Neurosci. 2009 Sep;12(9):1097-105. doi: 10.1038/nn.2360. Epub 2009 Aug 23. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
海馬神経新生の調節

Wntシグナル伝達が成体海馬神経新生を調節することが試験管研究で実証されている。

歯状回顆粒層(SGZ)におけるWntシグナル伝達の活性化は神経新生を増加させたが、阻害は、増殖およびニューロン分化の減少を引き起こした。

Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis. - PubMed - NCBI
Nature. 2005 Oct 27;437(7063):1370-5. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research...
Wntシグナル伝達の脳内での役割

シナプス前構造を調節し、シナプシンⅠ、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)のクラスター化を誘導する。

小胞のエンドサイトーシスおよび再利用を促進、シナプス前部位の増加

刺激された樹状突起形成

神経伝達物質放出の誘発

LTP活性を促進(シナプス可塑性、認知機能の役割。)

Loss of canonical Wnt signaling is involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the older population, however, the precise cause of the disease is unknown. The neuropathology i...

Wntファミリー

β-カテニン 表皮細胞の増殖、分化、および遊走を促進する

Wnt3a Rhoキナーゼ活性 線維芽細胞の増殖を促進する

Wnt7b マクロファージの刺激

Wnt10b 毛包の発達を刺激する 変異は肥満と関連

Wnt5a βカテニン経路活性 炎症誘発因子

GSK-3β アポトーシス核DNAの阻害

C-myc 表皮幹細胞を刺激する

アルツハイマー病

アミロイドβ・タウリン酸化

標準経路のWntシグナル伝達の喪失は、アルツハイマー病マウスのアミロイド沈着を悪化させ、Wntシグナル伝達の阻害は記憶喪失、タウリン酸化、アミロイドβ形成と凝集をもたらすことが示されている。

Loss of canonical Wnt signaling is involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the older population, however, the precise cause of the disease is unknown. The neuropathology i...
認知機能低下との関連

PS1突然変の家族性アルツハイマー病患者はβ-カテニンレベルが低下しており、Wntシグナル伝達の喪失を強く示唆している。

また、アルツハイマー病患者の前頭前野、特に眼窩前頭皮質および内側前頭回において、対照と比較してWnt活性を喪失していることが示された。

βカテニンレベルの減少は、疾患の進行、認知機能低下、GSK3βリン酸化の増加との関連が示された。

Impaired Wnt Signaling in the Prefrontal Cortex of Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
Mol Neurobiol. 2019 Feb;56(2):873-891. doi: 10.1007/s12035-018-1103-z. Epub 2018 May 26.
アミロイドβ毒性からの保護

Wntシグナル伝達経路の活性は、in vivo、in vitroにおいてニューロンをアミロイドβ毒性か保護する。

Wnt-3a overcomes beta-amyloid toxicity in rat hippocampal neurons. - PubMed - NCBI
Exp Cell Res. 2004 Jul 1;297(1):186-96. Research Support, Non-U.S. Gov't
Activation of Wnt signaling by lithium and rosiglitazone reduced spatial memory impairment and neurodegeneration in brains of an APPswe/PSEN1DeltaE... - PubMed - NCBI
Mol Psychiatry. 2010 Mar;15(3):272-85, 228. doi: 10.1038/mp.2009.72. Epub 2009 Jul 21. Research Support, Non-U.S. Gov't
In vivo activation of Wnt signaling pathway enhances cognitive function of adult mice and reverses cognitive deficits in an Alzheimer's disease model. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2014 Feb 5;34(6):2191-202. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0862-13.2014. Research Support, Non-U.S. Gov't

標準的なWntシグナル伝達は、アミロイドβ誘導性の神経細胞損傷に対する神経保護に関与している

The role of Wnt signaling in neuroprotection. - PubMed - NCBI
Drug News Perspect. 2009 Dec;22(10):579-91. doi: 10.1358/dnp.2009.10.1436817. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

Wntシグナル伝達は、ミトコンドリアのカルシウムレベルに直接影響を及ぼす。Aβによって生成される細胞内カルシウムの増加も防ぐ。

Dkk1 Wnt阻害因子

WntアンタゴニストであるDickkopf関連タンパク質1(Dkk1)の発現は、成体海馬では年齢とともに増加することが示されている。

顆粒ニューロンからのDkk1欠失は、老齢マウスにおける神経発生の十分な回復を示した。

Loss of Dickkopf-1 restores neurogenesis in old age and counteracts cognitive decline. - PubMed - NCBI
Cell Stem Cell. 2013 Feb 7;12(2):204-14. doi: 10.1016/j.stem.2012.11.010. Research Support, Non-U.S. Gov't
アミロイドβとDkk1のフィードバックループ

背側海馬へのDkk1注入は物体認識に障害のあるマウスの記憶統合をもたらした。

アミロイドβはDkk1発現を増加 → Wntシグナル伝達PCP非標準経路を活性化させる。その結果、シナプスを喪失しアミロイドβがさらに増加。このポジティブフィードバックループの遮断することでアルツハイマー病治療の可能性。

特異的Rho阻害剤ファスジルは、Wnt − PCPシグナル伝達に対するDkk1およびVangl2の刺激効果を完全に逆転させる。

A role for APP in Wnt signalling links synapse loss with β-amyloid production
In Alzheimer’s disease (AD), the canonical Wnt inhibitor Dickkopf-1 (Dkk1) is induced by β-amyloid (Aβ) and shifts the balance from canonical towards non-canoni...

Prox1・Neurod1

Prox1およびNeurod1は、Wnt/βカテニン-TCF/LEFシグナル伝達の主要な直接転写標的のひとつ。神経分化に関与する遺伝子を制御することが知られている。

NeuroD1による神経細胞の生存と成熟の促進は、海馬の神経発生に必須である。

Sfrp3

分泌型フリズルド関連タンパク質3(Sfrp3)は歯状回顆粒細胞によって分泌されることが示されており、sFRP3の喪失は静止状態の放射状神経幹細胞の活性化、そしてそれに続く樹状複雑度の増加をもたらした。

電気痙攣刺激およびオプトジェネティクス(光遺伝学)によって模倣された神経活動は、Sfrp3の発現を減少させることが示されており、神経活動とWnt媒介の神経発生との間に関連性が示されている。

Secreted frizzled-related protein 3 regulates activity-dependent adult hippocampal neurogenesis. - PubMed - NCBI
Cell Stem Cell. 2013 Feb 7;12(2):215-23. doi: 10.1016/j.stem.2012.11.021. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

Wnt標準経路 Wnt /β-カテニン経路

もっとも広く研究されているWnt経路であり、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の変異は様々なガン、骨粗鬆症、心血管系の石灰化などの疾患との関連で研究されており、アルツハイマー病、双極性障害においても関与していると考えられている。

19種類のWntが報告されており、Wnt1,Wnt2,Wnt3,Wnt3a,Wnt8,Wnt8bが Wnt/β-カテニン経路を活性化することが知られている。

  • Axin
  • adenomatous polyposis coli(APC)
  • glycogen shynthase kinase-3β(GSK-3β)
  • casein kinase 1α(CK1α)

の4つの複合体によるプロテアソーム分解で制御され、細胞質内のβカテニン量は低く抑えられている。

The Wnt/β-catenin signaling pathway

Wnt受容体 Fntzled(Fz)・LRP5/ 6

Wnt /β-カテニン経路は、Fntzled(Fz)受容体、共受容体LRP5 / 6へのWntリガンドの結合によって活性化される。

Wnt proteins. - PubMed - NCBI
Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Sep 1;4(9):a007864. doi: 10.1101/cshperspect.a007864. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov'...

この相互作用はDvlを活性化し、そして破壊複合体の解離を引き起こし、GSK-3βを阻害、そしてプロテアソームを介したβ-カテニン分解を防止し、細胞質への蓄積を誘導する。Wnt標的遺伝子の発現を誘発する

Wnt/β-catenin signaling and disease. - PubMed - NCBI
Cell. 2012 Jun 8;149(6):1192-205. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.012. Review

反対にWntたんぱく質が存在しないと、GSK-3βは活性化され、βカテニンはリン酸化されプロテアソーム分解を促進する。

Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. - PubMed - NCBI
Cell. 2017 Jun 1;169(6):985-999. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.016. Review
Fz受容体

Fz1 シナプス前領域に位置し海馬ニューロンのシナプス分化を促進する

Fz2 主に神経細胞体に位置する

Fz3 樹状突起で発現し、軸索伸長、誘導、神経管閉鎖を調節する

Fz5 視床の成熟ニューロンの生存を制御する。海馬ニューロン発達中の成長円錐に局在して、海馬におけるシナプス形成を調節する

Fz7 体細胞、海馬新生、神経突起の間の発現は減少する

Fz9 海馬神経新生の成長円錐の濃縮に重要。成熟海馬ニューロンのシナプス後領域のプロセスに沿って発現する。

Loss of canonical Wnt signaling is involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the older population, however, the precise cause of the disease is unknown. The neuropathology i...
ApoE脂質代謝

LRP6対立遺伝子は、遅発性アルツハイマー病の感受性遺伝子

ApoEは、Wnt、LRP5/ 6の複合体形成とβカテニン経路の活性化に関与する。

ApoEたんぱく質は、Wntホモログの分泌、輸送を行う小胞に必須の分子であり、ApoE脂質代謝によるアルツハイマー病の発症に関連する可能性がある。

Common genetic variation within the low-density lipoprotein receptor-related protein 6 and late-onset Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 29;104(22):9434-9. Epub 2007 May 21. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

Wnt3a

Wnt3aリガンド(またはリチウム)は、アミロイドβペプチドが媒介するシナプス変性および細胞死を防止する。

Activation of Wnt signaling rescues neurodegeneration and behavioral impairments induced by beta-amyloid fibrils. - PubMed - NCBI
Mol Psychiatry. 2003 Feb;8(2):195-208. Research Support, Non-U.S. Gov't

Wnt3aの神経保護作用は受容体Frizzled-1によって媒介されることもまた示されてい

Frizzled-1 is involved in the neuroprotective effect of Wnt3a against Abeta oligomers. - PubMed - NCBI
J Cell Physiol. 2008 Oct;217(1):215-27. doi: 10.1002/jcp.21497. Research Support, Non-U.S. Gov't

Wnt3aはRunx2転写因子を介して骨芽細胞分化中にアセチルコリンエステラーゼの発現を誘導する。AChEがWnt /β-カテニンシグナル伝達経路によって調節されている可能性。

Wnt3a induces the expression of acetylcholinesterase during osteoblast differentiation via the Runx2 transcription factor
Acetylcholinesterase (AChE) hydrolyzes acetylcholine to terminate cholinergic transmission in neurons. Apart from this AChE activity, emerging evidence suggests...

Wnt/β-カテニンシグナル伝達 概日リズム

Wntシグナル伝達に関わる多数の遺伝子が、概日リズムの制御を行なっている。Wntシグナル伝達に関与する約50個の哺乳動物の遺伝子のうち39個の遺伝子が、概日リズム変動を示す。

WNT Takes Two to Tango: Molecular Links between the Circadian Clock and the Cell Cycle in Adult Stem Cells
Like two dancers, the circadian clock and cell cycle are biological oscillators engaged in bidirectional communication, resulting in circadian clock–gated cell ...

明暗周期の元にあるマウスと比較して、光を浴びせ続けられ概日リズムが破壊されたマウスではWnt/シグナル伝達経路を介して悪性腫瘍の進行を誘導することが示唆された。

Circadian disruption accelerates tumor growth and angio/stromagenesis through a Wnt signaling pathway. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2010 Dec 23;5(12):e15330. doi: 10.1371/journal.pone.0015330. Research Support, Non-U.S. Gov't

概日リズム遺伝子であるBmalの過剰発現は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の活性化を示す。

Over-expression of circadian clock gene Bmal1 affects proliferation and the canonical Wnt pathway in NIH-3T3 cells. - PubMed - NCBI
Cell Biochem Funct. 2013 Mar;31(2):166-72. doi: 10.1002/cbf.2871. Epub 2012 Sep 7. Research Support, Non-U.S. Gov't
Wnt/β-カテニン経路とPPARγ

PPARγの機能不全とデスモソーム(接着斑)遺伝子の関連は、概日リズム特性を示すWnt/β-カテニンシグナル伝達経路の不活性化を介して起こる。

Circadian rhythms, Wnt/beta-catenin pathway and PPAR alpha/gamma profiles in diseases with primary or secondary cardiac dysfunction
Circadian clock mechanisms are far-from-equilibrium dissipative structures. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR alpha, beta/delta, and gamma) play...

Wnt 非標準経路

Wnt / PCP経路

Wnt / PCP経路は、WntリガンドとそのFrizzled(Fz)受容体との相互作用によって活性化される。

この結合はDishevelled(Dvl)の活性化を引き起こし、それが次に低分子量GTPアーゼRho、Racを活性化し、最終的にJun N末端キナーゼ(JNK)を活性化し、細胞骨格の再編成を調節する

Wnt signaling through Dishevelled, Rac and JNK regulates dendritic development. - PubMed - NCBI
Nat Neurosci. 2005 Jan;8(1):34-42. Epub 2004 Dec 19. Research Support, Non-U.S. Gov't

Wnt / Ca2+経路

Wnt/Ca2+経路では、WntリガンドとFz受容体との間の結合は、三量体Gタンパク質を活性化し、それがホスホリパーゼC(PLC)の活性化およびジアシルグリセロール(DAG)の産生を誘導する。

イノシトール三リン酸(IP3)、細胞内Ca 2+レベルの増加、続いてCa 2+依存性タンパク質の活性化を引き起こす。

Emerging roles of Wnts in the adult nervous system. - PubMed - NCBI
Nat Rev Neurosci. 2010 Feb;11(2):77-86. doi: 10.1038/nrn2755. Epub 2009 Dec 16. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

Wnt-5a

Wnt5aリガンドによる非標準的Wnt経路の詳細なメカニズムは解明されていない。

Wnt5aリガンドの活性化は、ミトコンドリア分裂を刺激し神経活動に必要とされるエネルギーを満たすことでCa 2+の緩衝能力を増強、アミロイドがβ曝露に対する神経保護効果をもつ可能性がある。

Canonical Wnt signaling protects hippocampal neurons from Aβ oligomers: role of non-canonical Wnt-5a/Ca(2+) in mitochondrial dynamics. - PubMed - NCBI
Front Cell Neurosci. 2013 Jun 25;7:97. doi: 10.3389/fncel.2013.00097. eCollection 2013.

Wnt経路の阻害

ビタミン・ミネラル

ビタミンD

ビタミンDはWnt、Notch、NF-κB、およびIGF-1シグナル伝達を抑制できることが実験的研究で示されている。

1,25 dihydroxyvitamin D-mediated orchestration of anticancer, transcript-level effects in the immortalized, non-transformed prostate epithelial cel... - PubMed - NCBI
BMC Genomics. 2010 Jan 13;11:26. doi: 10.1186/1471-2164-11-26. Research Support, N.I.H., Extramural

ビタミンD受容体はβ-カテニンを介した転写を阻害する可能性がある。

ビタミンDおよびその受容体によるβ-カテニン活性の阻害は野生型APCによって著しく増強されている。

Vitamin D receptor ligands, adenomatous polyposis coli, and the vitamin D receptor FokI polymorphism collectively modulate beta-catenin activity in... - PubMed - NCBI
Mol Carcinog. 2010 Apr;49(4):337-52. doi: 10.1002/mc.20603. Research Support, N.I.H., Extramural

ビタミンDは、特にSmoの不活性化と下流のHhシグナル伝達を介して、管内の細胞の増殖を阻害する可能性がある。

Assessing the efficacy of the hedgehog pathway inhibitor vitamin D3 in a murine xenograft model for pancreatic cancer. - PubMed - NCBI
Cancer Biol Ther. 2010 Jul 1;10(1):79-88. Epub 2010 Jul 26. Research Support, Non-U.S. Gov't
ビタミンE
デルタ-トコトリエノール
[Experimental study on delta-tocotrienol inhibits the Wnt pathway in the colon cancer cell SW620]. - PubMed - NCBI
Wei Sheng Yan Jiu. 2012 Nov;41(6):900-4. English Abstract; Research Support, Non-U.S. Gov't

γ-トコトリエノール

γ-Tocotrienol reversal of epithelial-to-mesenchymal transition in human breast cancer cells is associated with inhibition of canonical Wnt signalling. - PubMed - NCBI
Cell Prolif. 2016 Aug;49(4):460-70. doi: 10.1111/cpr.12270. Epub 2016 Jun 21.
レチノイド

レチノイドは、発がん性AP-1およびWnt /β-カテニンシグナル伝達経路の機能を阻害し、接着結合の成分を安定化させることが示された。

Retinoids in cancer therapy and chemoprevention: promise meets resistance. - PubMed - NCBI
Oncogene. 2003 Oct 20;22(47):7305-15. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review

フラボノイド

フラバノン

フラバノンがβ-カテニン/ Tcfシグナル伝達を効率的に阻害することを示した

Inhibition of beta-catenin-mediated transactivation by flavanone in AGS gastric cancer cells. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jun 17;331(4):1222-8. Research Support, Non-U.S. Gov't
イソフラボン ゲニステイン

イソフラボン(特にゲニステイン)はGSK-3βの発現をアップレギュレートし、GSK-3βのβ-カテニンへの結合を増強、β-カテニンのリン酸化を増加させた。

ゲニステインはWnt /β-カテニンシグナル伝達を不活性化し、それにより前立腺癌の成長を阻害することを示唆する。

Regulation of Akt/FOXO3a/GSK-3beta/AR signaling network by isoflavone in prostate cancer cells. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2008 Oct 10;283(41):27707-16. doi: 10.1074/jbc.M802759200. Epub 2008 Aug 7. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Cellular signaling perturbation by natural products. - PubMed - NCBI
Cell Signal. 2009 Nov;21(11):1541-7. doi: 10.1016/j.cellsig.2009.03.009. Epub 2009 Mar 16. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
ケルセチン

Wnt /β-カテニンシグナル伝達活性はケルセチンにより低下、ケルセチンはDKK1、2、3および4の遺伝子発現を誘導する。外因からのDKK1処理は細胞増殖の阻害効果を示す。

Wnt3a(またはリチウム)によるWnt /β-カテニンシグナル伝達経路の刺激はケルセチンによる低下を回復させた。

Regulation of Wnt signaling activity for growth suppression induced by quercetin in 4T1 murine mammary cancer cells

ハーブ

クルクミン

クルクミン処置は、細胞質β-カテニンの分解の増加および核βカテニンレベルの減少をもたらす。

Natural derivatives of curcumin attenuate the Wnt/beta-catenin pathway through down-regulation of the transcriptional coactivator p300. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2008 Dec 26;377(4):1304-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.10.171. Epub 2008 Nov 10. Research Support, Non-U.S. Gov't
Curcumin as a therapeutic agent: the evidence from in vitro, animal and human studies. - PubMed - NCBI
Br J Nutr. 2010 Jun;103(11):1545-57. doi: 10.1017/S0007114509993667. Epub 2010 Jan 26. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

クルクミンとケルセチンは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達を調節し、相乗的にガン細胞増殖を阻害する。

Curcumin and quercetin synergistically inhibit cancer cell proliferation in multiple cancer cells and modulate Wnt/β-catenin signaling and apoptotic pathways in A375 cells
Traditional therapy using natural products, especially flavonoids and alkaloids have been in practice for a long time. Among flavonoids, curcumin, que…
EGCG

EGCGは肺癌幹細胞のWnt /β-カテニン活性化をダウンレギュレーションする。

Wnt/β-catenin pathway mediates (-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibition of lung cancer stem cells. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2017 Jan 1;482(1):15-21. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.11.038. Epub 2016 Nov 9.

EGCGはGSK-3βおよびPP2Aとは独立した機序により、Ser 33/37残基でβ-カテニンのリン酸化を誘導し、続いてβ-カテニンの分解を促進し、それにより結腸癌細胞の増殖を阻害した。

Green tea polyphenol EGCG suppresses Wnt/β-catenin signaling by promoting GSK-3β- and PP2A-independent β-catenin phosphorylation/degradation
(−)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), the major polyphenol in green tea, has been reported to inhibit the Wnt/β-catenin pathway, which is aberrantly up-regulat...
レスベラトロール

レスベラトロールは結腸癌細胞の核内のβ-カテニンのレベルを有意に減少させることが示されています。

Low concentrations of resveratrol inhibit Wnt signal throughput in colon-derived cells: implications for colon cancer prevention. - PubMed - NCBI
Mol Nutr Food Res. 2008 Jun;52 Suppl 1:S52-61. doi: 10.1002/mnfr.200700448. Research Support, N.I.H., Extramural

低濃度のレスベラトロールは、RKOの核内のβ-カテニンの量および割合を有意に減少させ、すべての細胞株において、β-カテニン局在化の調節因子であるlgsおよびpygoIの発現を減少させた。

Resveratrol exerts antiproliferative activity and induces apoptosis in Waldenström's macroglobulinemia. - PubMed - NCBI
Clin Cancer Res. 2008 Mar 15;14(6):1849-58. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1750. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

レスベラトロールは、Akt、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、Wntシグナル伝達経路の下方制御を媒介する。

Resveratrol exerts antiproliferative activity and induces apoptosis in Waldenström's macroglobulinemia. - PubMed - NCBI
Clin Cancer Res. 2008 Mar 15;14(6):1849-58. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1750. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
ルペオール

ルペオールは、果物では、オリーブ、イチジク、マンゴー、イチゴ、ブドウ、野菜ではピーマン、白キャベツなどに含まれる。

薬用植物(アメリカニンジン、シアバター植物、Tamarindus indicaCrataeva nurvalaおよびBombax ceiba)に含まれるルペオールは北アメリカ、中国、アフリカ、カリブ海の島々に住む先住民族によって広く使われていた。

Modulation of Wnt/β-catenin signaling pathway by bioactive food components
The Wnt/β-catenin signaling pathway, one of the most conserved intercellular signaling cascade, is a known regulator of cellular functions related to tumor init...

ルペオールは、炎症、癌、関節炎、糖尿病、心臓病、腎臓毒性、および肝毒性に対する有益な活性が含まれる。

ルペオールは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の活性を示す黒色腫細胞に対して有意な増殖阻害能力を有する。

ルペオールはβ-カテニンの核への局在化を抑制し、セリン部位ser552,ser675でのβ-カテニンのリン酸化状態を減少させる。

Specific targeting of Wnt/β-catenin signaling in human melanoma cells by a dietary triterpene lupeol. - PubMed - NCBI
Carcinogenesis. 2010 Oct;31(10):1844-53. doi: 10.1093/carcin/bgq169. Epub 2010 Aug 23. Research Support, N.I.H., Extramural
Phosphorylation of beta-catenin by cyclic AMP-dependent protein kinase stabilizes beta-catenin through inhibition of its ubiquitination. - PubMed - NCBI
Mol Cell Biol. 2005 Oct;25(20):9063-72. Research Support, Non-U.S. Gov't
リコピン

リコピンはGSK-3βリン酸化の効果を弱めることによって、核内のβ-カテニンの局在を減少させた。

The role of nutraceuticals in the regulation of Wnt and Hedgehog signaling in cancer. - PubMed - NCBI
Cancer Metastasis Rev. 2010 Sep;29(3):383-94. doi: 10.1007/s10555-010-9233-4. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Lycopene effects contributing to prostate health. - PubMed - NCBI
Nutr Cancer. 2009;61(6):775-83. doi: 10.1080/01635580903285023.
スルフォラファン
カルノシン酸(ローズマリー)

ローズマリー由来のカルノシン酸は、β-カテニンを減少させる天然化合物。

ガジュツ(βエレメン)
Therapeutic effects of β-elemene via attenuation of the Wnt/β-catenin signaling pathway in cervical cancer cells. - PubMed - NCBI
Mol Med Rep. 2018 Mar;17(3):4299-4306. doi: 10.3892/mmr.2018.8455. Epub 2018 Jan 18.
トンカットアリ

http://www.inm.u-toyama.ac.jp/jp/nennpo/14np/14_sosetsu.pdf

薬剤

NSAIDs

イブプロフェン

Ibuprofen inhibits activation of nuclear β-catenin in human colon adenomas and induces the phosphorylation of GSK-3β
Non-selective cyclooxygenase (COX) inhibitors target many of the same cancer-associated molecular pathways as COX-2 specific inhibitors. Although these non-ster...
Ibuprofen Inhibits Activation of Nuclear β-Catenin in Human Colon Adenomas and Induces the Phosphorylation of GSK-3β
Nonselective cyclooxygenase (COX) inhibitors target many of the same cancer-associated molecular pathways as COX-2–specific inhibitors. Although these nonsteroi...

セレコキシブ

セレコキシブはWnt標的遺伝子の発現を抑制することにより骨芽細胞の分化を阻害する
セレコキシブはWnt標的遺伝子の発現を抑制することにより骨芽細胞の分化を阻害する 永野, 晃弘 九州大学 2013-03-26
ビスフェノールA

ラット脳における神経幹細胞の増殖および分化に対するビスフェノールAの阻害効果は、Wnt /β-カテニン経路に依存する。

Correction to: Inhibitory Effects of Bisphenol-A on Neural Stem Cells Proliferation and Differentiation in the Rat Brain Are Dependent on Wnt/β-Cat... - PubMed - NCBI
Mol Neurobiol. 2019 Sep;56(9):6666-6667. doi: 10.1007/s12035-019-01666-x. Published Erratum

Wnt経路の活性化

ニューロン分化の促進におけるその極めて重要な役割にもかかわらず、Wnt / βカテニンシグナル伝達経路の活性化は分化よりも、むしろ増殖を促進することが示されている。

ビタミン・ミネラル

リチウム
Beta-catenin signaling plays a disparate role in different phases of fracture repair: implications for therapy to improve bone healing. - PubMed - NCBI
PLoS Med. 2007 Jul 31;4(7):e249. Research Support, Non-U.S. Gov't
セレン
アルツハイマー病マウスモデルへのセレン酸ナトリウムの投与は、PP2Aの活性を有意に促進しアルツハイマー病症状を抑制した。

セレン酸ナトリウムによるPP2Aの活性化は、Wnt /β-カテニンシグナル伝達の活性化および標的遺伝子のトランス活性化をもたらしうる。

Sodium selenate activated Wnt/β-catenin signaling and repressed amyloid-β formation in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Exp Neurol. 2017 Nov;297:36-49. doi: 10.1016/j.expneurol.2017.07.006. Epub 2017 Jul 13. Research Support, Non-U.S. Gov't

ハーブ

オリーブ葉(オレウロペイン)

マウスへのオレウロペイン局所投与0.4mgはマウス皮膚の成長期発毛を誘発する。マウス皮膚組織におけるWnt10b /β-カテニンシグナル伝達経路の刺激、およびIGF-1、KGF、HGF、VEGF遺伝子発現のアップレギュレーションと関連して発毛促進効果に寄与している可能性がある。

Topical Application of Oleuropein Induces Anagen Hair Growth in Telogen Mouse Skin
We observed that oleuropein, the main constituent of the leaves and unprocessed olive drupes of Olea europaea, protected mice from high-fat diet-induced adiposi...
バイカリン/スカルキャップ

バイカリンはWnt3a、Wnt5a、frizzled 7、dishevelled 2発現を刺激する。

一方でAxin / casein kinase1α/腺腫様ポリープ症/グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β分解複合体を阻害し、β-カテニンの蓄積とWnt経路の活性化をもたらす。

Baicalin increases hair follicle development by increasing canonical Wnt/β‑catenin signaling and activating dermal papillar cells in mice. - PubMed - NCBI
Int J Mol Med. 2018 Apr;41(4):2079-2085. doi: 10.3892/ijmm.2018.3391. Epub 2018 Jan 16.
Baicalin increases hair follicle development by increasing canonical Wnt/β-catenin signaling and activating dermal papillar cells in mice
Baicalin is a traditional Chinese herbal medicine commonly used for hair loss, the precise molecular mechanism of which is unknown. In the present study, the me...
アンジェリカ/アンゲリシン
ERα and Wnt/β-catenin signaling pathways are involved in angelicin-dependent promotion of osteogenesis
Reports of the ameliorative effect of angelicin on sex hormone deficiency-induced osteoporosis have highlighted this compound as a candidate for the treatment o...
CBD カンナビジオール

CBDはPPARγの刺激、アミロイドβの阻害、アミロイド前駆体タンパク質のユビキチン化によってWnt/β-カテニン経路を増加させ得る。また、CBDは酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリア機能障害と活性酸素種の生成を減少させる。

Effects of cannabidiol interactions with Wnt/β-catenin pathway and PPARγ on oxidative stress and neuroinflammation in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2017 Oct 1;49(10):853-866. doi: 10.1093/abbs/gmx073.
アマチャズル

Gynostemma pentaphyllumサポニンは、メラニン形成を誘導し、そしてcAMP / PKAおよびWnt /β-カテニンシグナル伝達経路を活性化する。

Gynostemma pentaphyllum saponins induce melanogenesis and activate cAMP/PKA and Wnt/β-catenin signaling pathways. - PubMed - NCBI
Phytomedicine. 2019 Jul;60:153008. doi: 10.1016/j.phymed.2019.153008. Epub 2019 Jul 1.
フユアオイ
Malva verticillata seed extracts upregulate the Wnt pathway in human dermal papilla cells. - PubMed - NCBI
Int J Cosmet Sci. 2016 Apr;38(2):148-54. doi: 10.1111/ics.12268. Epub 2015 Aug 25. Research Support, Non-U.S. Gov't
菊花木

Bauhinia championi(Benth)

Bauhinia championi (Benth.) Benth. polysaccharides upregulate Wnt/β-catenin signaling in chondrocytes
青黛(せいたい、indigo naturalis

GSK-3βの阻害によるWntシグナル伝達経路活性

Meisoindigo (Dian III) | Apoptosis Activator | MedChemExpress
Meisoindigo(Natura-α; N-Methylisoindigotin; Dian III), a derivative of Indigo naturalis, might induce apoptosis and myeloid differentiation of acute myeloid leu...
トウゴマ(リシニン)

リシニン(Ricinine)は、トウゴマに含まれる毒性アルカロイド

http://www.inm.u-toyama.ac.jp/jp/nennpo/14np/14_sosetsu.pdf

 

薬剤

GSK-3β阻害剤
エストロゲン

エストロゲンは、Fhl1発現を誘導することにより、骨形成中のWntシグナル伝達の活性を高める。Fhl1は骨形成マーカー、Runt関連転写因子2(Runx2)、オステオカルシン(OCN)、およびオステオポンチン(OPN)の発現を促進する。

Estrogen enhances activity of Wnt signaling during osteogenesis by inducing Fhl1 expression. - PubMed - NCBI
J Cell Biochem. 2015 Jul;116(7):1419-30. doi: 10.1002/jcb.25102. Research Support, Non-U.S. Gov't
Crosstalk between Wnt/β-Catenin and Estrogen Receptor Signaling Synergistically Promotes Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Progenitor Cells
Osteogenic differentiation from mesenchymal progenitor cells (MPCs) are initiated and regulated by a cascade of signaling events. Either Wnt/β-catenin or estrog...
バルプロ酸

バルプロ酸処置は、神経幹細胞のWnt-3αおよびβ-カテニンの発現を有意に増加させる。

Wnt signaling pathway participates in valproic acid-induced neuronal differentiation of neural stem cells. - PubMed - NCBI
Int J Clin Exp Pathol. 2015 Jan 1;8(1):578-85. eCollection 2015. Research Support, Non-U.S. Gov't

バルプロ酸治療はβ-カテニンレベルを上昇させ、GSK-3β活性を阻害、NeuroD1の発現を誘導し、アルツハイマー病マウスの学習と記憶能力の改善を示した。

Valproic Acid Stimulates Hippocampal Neurogenesis via Activating the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway in the APP/PS1/Nestin-GFP Triple Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease
Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease characterized by the deposition of amyloid-β (Aβ) peptides and neurofibrillary tangles (NFT...
ミノキシジル

ミノキシジルのWnt/β-カテニンシグナル伝達活性

Minoxidil activates β-catenin pathway in human dermal papilla cells: A possible explanation for its anagen prolongation effect | Request PDF
Request PDF | Minoxidil activates β-catenin pathway in human dermal papilla cells: A possible explanation for its anagen prolongation effect | It is believed th...
Minoxidil activates β-catenin pathway in human dermal papilla cells: a possible explanation for its anagen prolongation effect. - PubMed - NCBI
J Dermatol Sci. 2011 Jun;62(3):154-9. doi: 10.1016/j.jdermsci.2011.01.013. Epub 2011 Feb 9. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

運動

座りがちな動物は、Wntアンタゴニスト、Dkk-1のより高いタンパク質レベルが見出された。対照的に、長期的に中程度の運動を行なった動物ではそれらのタンパク質が最低レベルを示した。

また、運動だけではなくマウスの環境エンリッチメントによっても、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の活性化に変化が生じた。

Wnt pathway regulation by long-term moderate exercise in rat hippocampus. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2014 Jan 16;1543:38-48. doi: 10.1016/j.brainres.2013.10.048. Epub 2013 Oct 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

LLLT

Wnt10bおよびβ-カテニンの発現レベルの増加

Low-level laser treatment stimulates hair growth via upregulating Wnt10b and β-catenin expression in C3H/HeJ mice. - PubMed - NCBI
Lasers Med Sci. 2017 Jul;32(5):1189-1195. doi: 10.1007/s10103-017-2224-8. Epub 2017 May 16.

環境エンリッチメント

環境エンリッチメントと恒常性フィードバック

マウスを環境エンリッチメントの中で飼育すると、神経細胞の成長が速くなり、分岐が増加した。しかしこれらの変化は、より早いそしてより広範な刈り込みによって打ち消された。その結果、環境エンリッチメントマウスの神経細胞の樹状形態は、標準条件下で飼育されたマウスと有意な差が示されなくなった。

対照的に、Wntシグナル伝達の破壊がもたらした樹状突起成長の抑制は、より短い長さではあるが、同様の分岐構造を有する樹状突起をもたらした。

これらの知見は、Wntシグナル伝達には、樹状突起形態の活性依存性変化を元に戻してしまう恒常性フィードバックの仕組みがあること示唆する。

 

環境エンリッチメントはマウスのシナプス後CA3錐体ニューロンWnt7a / bレベルの増加を示し老齢によって減少しシナプス数を逆転させた。

Wnt signaling mediates experience-related regulation of synapse numbers and mossy fiber connectivities in the adult hippocampus. - PubMed - NCBI
Neuron. 2009 May 28;62(4):510-25. doi: 10.1016/j.neuron.2009.04.022.

咀嚼

咀嚼刺激の低下したマウスの海馬Wntシグナル障害

咀嚼刺激低下が海馬Wnt signal、CaMKⅡαの障害を誘発するメカニズム
近年、Wnt signal pathwayと記憶・認知機能低下を主症状とするアルツハイマー病との関連が注目されている。本研究においては、咀嚼刺激低下モデルとして、3週齢から14週齢まで粉末飼料で飼育したマウスを用いた。飼育時に固形飼料群との間に体重差が生じたため、食事量の調整を行う必要性があり、モデル作成に多くの時間を...

軽度の低酸素

長期間(5週間)の間欠的低酸素または、軽度の持続的低酸素(6〜72時間 10%の酸素濃度)への曝露は、マウス海馬のWnt /β-カテニンシグナル伝達経路の活性化を刺激し、成人の歯状回顆粒層(SGZ)領域で細胞増殖と神経新生を促進することが見出された。

これは、成人の海馬におけるWnt /β-カテニンシグナル伝達経路を刺激する可能性があることを示唆する。

Chronic hypoxia induces the activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway and stimulates hippocampal neurogenesis in wild-type and APPswe-PS1ΔE... - PubMed - NCBI
Front Cell Neurosci. 2014 Feb 10;8:17. doi: 10.3389/fncel.2014.00017. eCollection 2014.

しかし、慢性間欠性低酸素症(CIH)を経験したマウスの海馬では、有意な神経形成は観察されなかった。短期間のCIHおよび軽度の持続的低酸素では、ニューロン増殖に異なる効果を示す可能性がある。

Altered Wnt Signaling Pathway in Cognitive Impairment Caused by Chronic Intermittent Hypoxia: Focus on Glycogen Synthase Kinase-3β and β-catenin
Cognitive impairment is a severe complication caused by obstructive sleep apnea (OSA). The mechanisms of causation are still unclear. The Wnt/β-catenin signalin...

関連因子

BMP/TGF-βシグナルの阻害
チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達の活性化

 

タイトルとURLをコピーしました