認知症リスクを高める骨粗鬆症

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アルツハイマー病と骨粗鬆症リスクの共通因子

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認知症リスクを高める骨粗鬆症

骨形成たんぱく質BMPの海馬神経新生調節

神経新生Wntシグナル伝達に作用する33の調節因子

骨密度(+認知機能)を増加させる6つのアプローチ

骨密度を高め記憶力を改善する運動ホルモンイリシン 10の増加方法

骨成分オステオカルシンの認知機能への効果 12の増加方法

はじめに

認知症患者では、同年齢の健常者と比べて骨折の発生率が高いことがわかっている。

骨密度の低下はアルツハイマー病の進行の非常に早い段階で現れる。この骨密度の低下、骨折率の増加は、加齢、女性の性別、運動量、遺伝学、転倒の頻度などの偶発的要因を差し引いたとしても説明しきれない。

骨粗鬆症とアルツハイマー病はいずれも加齢などによって生じるお互いに独立した危険因子として考えられる傾向にあるが、ここ10年間の研究から、それぞれの発症病因に重複する複数の潜在的メカニズムがあることがわかってきた。

骨とアルツハイマー病の関係についての研究はまだ初期段階にあるが、以下の経路または因子が認知機能と関連して骨恒常性を破綻させる潜在的なメカニズムとなる可能性がある。

  • アミロイドβの骨細胞への直接的影響
  • 神経原線維、タウによる骨格リモデリングを調節する中枢神経の損傷
  • オステオカルシンの喪失
  • Wnt/βカテニンシグナル伝達
  • 骨形成タンパク質BMP6の過剰発現
  • 運動ホルモンイリシンと前駆体タンパク質FNDC5の減少
Mechanistic complexities of bone loss in Alzheimer's disease: a review. - PubMed - NCBI
Connect Tissue Res. 2020 Jan;61(1):4-18. doi: 10.1080/03008207.2019.1624734. Epub 2019 Jun 11.
内分泌器官としての骨の役割

骨は骨格を構成するだけではなく、分泌器官であると現在では認識されている。特に骨の25%を占める非コラーゲン成分であるオステオカルシンはグルコース、テストステオロン代謝の両方を制御しておりホルモンとして働く。

オステオカルシンは、血液脳関門を通過し、アルツハイマー病マウスモデルのモデルの不安、抑うつ、記憶を改善することで、神経機能の直接制御を発揮することも報告されている。

最近では、肥満の被験者を対象とした横断的研究により、血清オステオカルシンの低下が認知機能の悪化と脳の微細構造の変化と関連していることが明らかになった

Association between osteocalcin and cognitive performance in healthy older adults
cognitive deterioration and reductions of bone health coincide with increasing age. We examine the relationship between bone composition and plasma markers of b...
Roles for osteocalcin in brain signalling: implications in cognition- and motor-related disorders
It is now generally accepted that the extra-skeleton functionalities of bone are multifaceted. Its endocrine functions came first to light when it was realized ...

認知症患者の骨密度低下

2.5倍の骨折リスク

過去20年間の研究で、認知症患者の骨密度低下(BMD)、骨粗鬆症、骨折の増加が報告されている。同年齢の健常者と比較して股関節骨折を起こすリスクは2.5~2.7倍。

Fracture Risk in Patients with Alzheimer's Disease
Objective: To assess the risk of fracture following onset of Alzheimer's disease. Design: Retrospective (historical) cohort study. Setting: Population‐based in ...
A population-based study on the association between dementia and hip fractures in 85-year olds. - PubMed - NCBI
Aging (Milano). 1996 Jun;8(3):189-96. Research Support, Non-U.S. Gov't
Hip fractures and Alzheimer's disease in elderly institutionalized Canadians
To examine the associations among Alzheimer's disease, hip fractures, and falls in elderly Canadians ⩾65 years of age (n=1513) who participated in the…
Bone loss and osteoporosis are associated with conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Curr Alzheimer Res. 2014;11(7):706-13. Research Support, Non-U.S. Gov't
発症前から生じている骨量の低下

骨粗鬆症およびアルツハイマー病は、両者とも加齢性変性疾患であり、通常、骨粗鬆症は50歳以降に、アルツハイマー病は65歳以降に大部分の症例が診断される。

アルツハイマー病と診断された患者では、骨量の減少はアルツハイマー病発症前から生じていることが示されている。

下位四分位の低い骨密度(BMD)を有する人では、その後8~10年の間にアルツハイマー病を発症するリスクが最も高かった。

Redirecting
https://academic.oup.com/geronj/article-abstract/42/4/412/536768?redirectedFrom=fulltext
骨密度の低下と進行速度

さらに、MCI患者のうち下位四分位の骨密度をもつ個人では、そうではないMCI患者よりも5年以内にアルツハイマー病と診断される率が高かった。骨密度(BMD)レベルが低いほど、認知機能の低下速度も速くより深刻であった。

Bone loss and osteoporosis are associated with conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Curr Alzheimer Res. 2014;11(7):706-13. Research Support, Non-U.S. Gov't

骨密度低下とアルツハイマー病の共通要因

加齢

骨の恒常性は、骨形成と骨吸収の動的なバランスによって調節されることによって骨密度(BMD)を一定レベルに維持する。加齢に伴い骨密度(BMD)のプロセスは以下の影響を受ける。

  • 循環ステロイドホルモンの変化
  • 身体可動性と負荷の減少
  • 栄養欠乏
  • 遺伝的影響
  • 疾患の影響

遺伝的リスク

APOE遺伝子は、骨粗鬆症リスクの増加、骨形成パラメーターの低下にも関連する。

APOE4が骨形成の低下と骨粗鬆症および骨折のリスク増加に関連しているのに対し、APOE3は閉経後女性のBMD低下を減少させるようであった。

Role of APOE Gene in Bone Mineral Density and Incidence of Bone Fractures in Brazilian Postmenopausal Women. - PubMed - NCBI
J Clin Densitom. 2018 Apr - Jun;21(2):227-235. doi: 10.1016/j.jocd.2017.03.005. Epub 2017 Aug 4.
Apolipoprotein E plays crucial roles in maintaining bone mass by promoting osteoblast differentiation via ERK1/2 pathway and by suppressing osteocl... - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2018 Sep 5;503(2):644-650. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.06.055. Epub 2018 Jun 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
TREM2

TREM2は破骨細胞と脳のミクログリアに発現する免疫受容体。TREM2に遺伝子変異をもつ個人は、骨折リスクおよび遅発性アルツハイマー病リスクの増加と関連する。

TREM2 and β-catenin regulate bone homeostasis by controlling the rate of osteoclastogenesis. - PubMed - NCBI
J Immunol. 2012 Mar 15;188(6):2612-21. doi: 10.4049/jimmunol.1102836. Epub 2012 Feb 6. Research Support, N.I.H., Extramural
The enigmatic function of TREM-2 in osteoclastogenesis. - PubMed - NCBI
Adv Exp Med Biol. 2007;602:97-105. Review

TREM-2がTLR2シグナル伝達経路の代わりにTLR4を介してIL-1βおよびIL-6発現を上方制御し、実験的に獲得した真珠腫でMMP-2およびMMP-8分泌および破骨細胞活性化を促進することを示した。

TREM-2 promotes acquired cholesteatoma-induced bone destruction by modulating TLR4 signaling pathway and osteoclasts activation
Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM) has been broadly studied in inflammatory disease. However, the expression and function of TREM-2 remain un...

転倒リスク

転倒リスクとは無関係

アルツハイマー病患者では疾患の進行により、歩行能力に問題が生じ転倒をする可能性が高まると考えられている。

Predicting imminent risk for fracture in patients aged 50 or older with osteoporosis using US claims data. - PubMed - NCBI
Arch Osteoporos. 2016 Dec;11(1):26. doi: 10.1007/s11657-016-0280-5. Epub 2016 Jul 30.

骨折リスクは疾患の初期段階で最も顕著であり、アルツハイマー病患者の加齢とともに安定する傾向がある。

Predicting imminent risk for fracture in patients aged 50 or older with osteoporosis using US claims data. - PubMed - NCBI
Arch Osteoporos. 2016 Dec;11(1):26. doi: 10.1007/s11657-016-0280-5. Epub 2016 Jul 30.
Fracture risk in patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Am Geriatr Soc. 1994 Jun;42(6):614-9. Comparative Study; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

しかし、カナダの老化研究では、認知症の状態とは関係なく、高齢者の股関節骨折のほとんどが転倒によるものであると報告した。

実際に骨折を起こすのは転倒した高齢者のうち4%未満だが、転倒した後の股関節骨折リスクは、アルツハイマー病患者でより高いことが発見された。

これはアルツハイマー病患者の骨折リスクに寄与する要因が、転倒の増加ではなく骨格の脆弱性であることを示唆する。

The relation between hip fracture and alzheimer's disease in the canadian national population health survey health institutions data, 1994-1995. A ... - PubMed - NCBI
Ann Epidemiol. 2000 Oct 1;10(7):461.

骨密度低下とアルツハイマー病の共通メカニズム

アルツハイマー病リスク因子の骨への直接的影響

アミロイドβ

アミロイドβは、NF-κB活性、IκB-α分解の増強、ERKリン酸化の促進、カルシウム振動の増加、破骨細胞活性化中のNFAT-c1発現のアップレギュレーションなど複数の経路を介して破骨細胞の骨吸収を促進した。アミロイドβを標的とした骨粗鬆症治療薬が有望である可能性を示す。

Amyloid β Peptide Enhances RANKL-Induced Osteoclast Activation through NF-κB, ERK, and Calcium Oscillation Signaling
Osteoporosis and Alzheimer’s disease (AD) are common chronic degenerative disorders which are strongly associated with advanced age. We have previously demonstr...

アミロイドβ前駆体タンパク質(スウェーデン変異体APP)は骨芽細胞の増殖を抑制する。N-アセチルシステイン処理により改善を示した。

Swedish mutant APP suppresses osteoblast differentiation and causes osteoporotic deficit, which are ameliorated by N-acetyl-L-cysteine. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Res. 2013 Oct;28(10):2122-35. doi: 10.1002/jbmr.1954. Research Support, N.I.H., Extramural

イリシンはAPPの切断によるアミロイドβ産生を減少させる。

Fibronectin type III domain-containing protein 5 interacts with APP and decreases amyloid β production in Alzheimer’s disease
The deposition of Amyloid-beta peptides (Aβ) is detected at an earlier stage in Alzheimer’s disease (AD) pathology. Thus, the approach toward Aβ metabolism is c...
骨のアセチルコリン受容体

骨組織においてアセチルコリン(ACh)受容体サブタイプが発現していることが報告されている。AChE阻害薬であるドネペジルとリバスチグミンの使用がアルツハイマー病患者の骨折のリスク低下と関連する。

Acetylcholinesterase inhibitors and the risk of hip fracture in Alzheimer's disease patients: a case-control study. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Res. 2012 Jul;27(7):1518-27. doi: 10.1002/jbmr.1616. Research Support, Non-U.S. Gov't

中枢神経系の損傷

組織レベルでは、ミネラルを沈着して骨を形成する骨芽細胞と、血流への吸収のために骨ミネラルを分解する破骨細胞からの細胞活性の調整されたバランスによって、安定した骨量が維持される。

これらのプロセスは、無数の局所信号、全身性のホルモン、成長因子によって厳密に制御されている。

Cellular and Molecular Mechanisms of Bone Remodeling
Liza J. Raggatt, Nicola C. Partridge
JCI - FOXOs attenuate bone formation by suppressing Wnt signaling
The role of estrogen and androgen receptors in bone health and disease
This Review describes the effects of ERα, AR and RANKL in various cell types involved in bone homeostasis. The authors discuss the implications of findings in a...

しかし、過去10年間の研究により末梢で発生するこれらのプロセスを中枢神経系がトップダウンで制御する主要な役割を果たしていること確認された。

自律神経による骨リモデリング

骨リモデリングとは、破骨細胞によって古い骨を破壊し、骨芽細胞によってその欠失部分に骨の材料を充填し骨形成を行う現象のこと。

脳は、交感神経(SNS)と副交感神経(PNS)の信号を制御することにより、骨リモデリングの動的バランスを制御する。

Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART
Bone structure and function are maintained by bone remodelling, a balance of bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts. New work in mice ...
Control of Bone Remodeling by the Peripheral Sympathetic Nervous System
The skeleton is no longer seen as a static, isolated, and mostly structural organ. Over the last two decades, a more complete picture of the multiple functions ...
『骨と神経』 交感神経系を介した骨代謝の調節機構
J-STAGE
交感神経

一般的に体のエネルギー利用を高める交感神経シグナル伝達は、破骨細胞のミネラル吸収活性を高めることで骨細胞の活性を変化させ、骨芽細胞による骨形成を抑制し、リモデリングバランスを骨損失に向けさせる。

副交感神経

反対に、エネルギーを節約が支配的である副交感神経神経は、骨への交感神経シグナル伝達を抑制し、破骨細胞を抑制し、骨芽細胞がミネラルを骨の材料として保存および保存できるようにする。

Control of bone remodeling by the peripheral sympathetic nervous system. - PubMed - NCBI
Calcif Tissue Int. 2014 Jan;94(1):140-51. doi: 10.1007/s00223-013-9752-4. Epub 2013 Jun 14. Review
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18410742https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S875632821200049X?via%3Dihub

セロトニン神経系

背側縫線核(DRN)

背側縫線核 (dorsal raphe nucleus/DRN)は、神経伝達物質セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT)を合成する脳幹構造である縫線核の一部位。中枢神経系全体にVMHを経由して5-HTを供給する。

Ipsilateral and contralateral serotonergic projections from dorsal and median raphe nuclei to the forebrain in rats: immunofluorescence quantitativ... - PubMed - NCBI
Neurosci Res. 2008 Jun;61(2):207-18. doi: 10.1016/j.neures.2008.03.001. Epub 2008 Mar 14. Research Support, Non-U.S. Gov't
視床下部腹内側核(VMH)

背側縫線核は、縫線核での最大の大きさを有し、満腹中枢として知られる視床下部腹内側核(VMH)ニューロンへ直接信号を送り交感神経を阻害、骨形成を促進するカスケードを開始させる信号を送る。

Redirecting
CREB mediates brain serotonin regulation of bone mass through its expression in ventromedial hypothalamic neurons
A biweekly scientific journal publishing high-quality research in molecular biology and genetics, cancer biology, biochemistry, and related fields
背側縫線核は初期のタウオパチー部位

背側縫線核(DRN)は、アルツハイマー病でのタウオパチーが最も初期の段階で蓄積する部位の1つとして同定されている。

Specific serotonergic denervation affects tau pathology and cognition without altering senile plaques deposition in APP/PS1 mice. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2013 Nov 21;8(11):e79947. doi: 10.1371/journal.pone.0079947. eCollection 2013. Research Support, Non-U.S. Gov't

セロトニン神経の細胞体のほとんどは、脳幹の縫線核に存在する。そのため脳幹のタウオパチーはセロトニン欠乏と関連する。

Specific serotonergic denervation affects tau pathology and cognition without altering senile plaques deposition in APP/PS1 mice. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2013 Nov 21;8(11):e79947. doi: 10.1371/journal.pone.0079947. eCollection 2013. Research Support, Non-U.S. Gov't
低い骨密度と相関する視床下部体積の減少

MRI研究では、アルツハイマー病患者の辺縁系および視床下部の体積の減少は、低い骨密度と最も強く相関していた。

Reduced limbic and hypothalamic volumes correlate with bone density in early Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2010;20(1):313-22. doi: 10.3233/JAD-2010-1364. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
セトロニン欠乏

アルツハイマー病の前臨床段階とも関係しており、アルツハイマー病診断の5~10年前から診断される発症前の症状には、セロトニン欠乏と関連しうる気分変化、うつ病、不安、体重減少、睡眠障害などが特徴とされている。

The dorsal raphe nucleus shows phospho-tau neurofibrillary changes before the transentorhinal region in Alzheimer's disease. A precocious onset? - PubMed - NCBI
Neuropathol Appl Neurobiol. 2009 Aug;35(4):406-16. doi: 10.1111/j.1365-2990.2009.00997.x. Research Support, Non-U.S. Gov't

中枢のセロトニン作動性メカニズムは骨量の調節も行う。タウオパチーによって誘発される背側縫線核の損傷は、アルツハイマー病初期の骨格恒常性を乱すメカニズムである可能性がある。

Regulation of Bone Metabolism by Serotonin. - PubMed - NCBI
Adv Exp Med Biol. 2017;1033:35-46. doi: 10.1007/978-3-319-66653-2_3. Research Support, N.I.H., Extramural

オステオカルシンの低下

骨の25%を占める非コラーゲン成分であるオステオカルシンは、骨芽細胞(骨の形成)の活性を調節する骨制御因子。

体内ではホルモンとしても作用し、脳へ届いたオステオカルシンは、セロトニン、ドーパミンなどの神経伝達物質の増加、記憶力の改善が動物実験で示されている。

加齢によって低下するオステオカルシン

ヒトの循環オステオカルシンは加齢によって低下する。

IGF-1 as an early marker for low bone mass or osteoporosis in premenopausal and postmenopausal women. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Metab. 2008;26(2):159-64. doi: 10.1007/s00774-007-0799-z. Epub 2008 Feb 27. Research Support, Non-U.S. Gov't

骨粗鬆症患者で高い血清オステオカルシンレベルが示されることがある。

これは骨からのオステオカルシンの急激な流出を示唆しており血清オステオカルシンレベルの高値は、骨密度を高い精度で予測する因子となる。

BMD and Serum Intact Osteocalcin in Postmenopausal Osteoporosis Women. - PubMed - NCBI
Indian J Clin Biochem. 2011 Jan;26(1):70-3. doi: 10.1007/s12291-010-0074-2. Epub 2010 Sep 14.
高齢女性の認知機能に関連

比較的健康な高齢者では全身の骨ミネラル密度と認知機能の間には関連性は認められないが、オステオカルシンの血漿レベルは、高齢女性の実行機能と認知スコアに関連する。

Association between osteocalcin and cognitive performance in healthy older adults
cognitive deterioration and reductions of bone health coincide with increasing age. We examine the relationship between bone composition and plasma markers of b...
パーキンソン病への保護効果

パーキンソン病ラットモデルでは、脳脊髄液のオステオカルシンレベルが低下することが発見されている。オステオカルシン投与は、AKT /GSK3βシグナル伝達を介して6-ヒドロキシドーパミン誘発性パーキンソン病ラットモデルの運動機能障害を改善する。

Osteocalcin Ameliorates Motor Dysfunction in a 6-Hydroxydopamine-Induced Parkinson’s Disease Rat Model Through AKT/GSK3β Signaling
Osteoblasts derived osteocalcin (OCN) is recently reported to be involved in dopaminergic neuronal development. As dopaminergic neuronal injury in the substanti...

骨成分オステオカルシンの認知機能への効果 12の増加方法

 

Wnt /β-カテニンシグナル伝達の欠損

Wnt経路には大きくβ-カテニン経路、Planar Cell Polarity(PCP)経路、Wnt/カルシウム経路の3つの経路が存在する。

標準経路であるβ-カテニンを介したWntシグナル伝達は、胚発生、細胞増殖による組織恒常性、細胞極性、細胞運命決定を制御する基本的なメカニズムのひとつ。

神経新生Wntシグナル伝達に作用する33の調節因子

アルツハイマー病でのWnt/β-カテニンシグナル伝達経路障害

脳では、ニューロン間のシナプス結合の形成を促進し、ニューロンの生存を促進する。

主にWnt/β-カテニンシグナル伝達経路(その他のWnt経路も含む)の不均衡(喪失)は、アルツハイマー病と強く関連していることが示されている。

Wnts in adult brain: from synaptic plasticity to cognitive deficiencies. - PubMed - NCBI
Front Cell Neurosci. 2013 Dec 3;7:224. doi: 10.3389/fncel.2013.00224. Review
骨格形成に関わるWntシグナル伝達経路

Wntシグナル伝達経路は骨格の形成と発達にも不可欠であり、四肢のパターン形成、軟骨形成、骨芽細胞の分化と骨形成の促進などさまざまな骨格形成のプロセスに関与する。

The Role of the Wnt/β-catenin Signaling Pathway in Formation and Maintenance of Bone and Teeth
The Wnt signaling pathway is known as one of the important molecular cascades that regulate cell fate throughout lifespan. The Wnt signaling pathway is further ...

GSK-3β阻害剤によるラットの骨量の増加

GSK-3 inhibition by an orally active small molecule increases bone mass in rats
Glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) actions are central in the canonical Wnt pathway, important in many biological processes and a potential drug tar…

イリシンの減少

イリシンは運動によって分泌される骨格筋由来のホルモン。筋肉以外にも骨や脳など多くの組織で発現している。高いイリシンレベルは骨密度を高め骨折リスクを低下させることが示されている。

マウスへのイリシン補給は、シナプスの可塑性と記憶の改善が示されており、運動によってアルツハイマー病を予防する効果をもつ可能性のあるホルモンの一つとして期待されている。

骨密度と認知機能を高める運動ホルモンイリシン 10の増加方法

カンナビノイドシステム

体内に備わるカンナビノイドシステムは、食欲のコントロールやエネルギーバランス、痛覚、免疫応答などさまざまな生理学的プロセスの調節に重要な役割を果たす。

最近の研究では骨細胞の活性と骨リモデリングの調節にも、内因性カンナビノイドシステムの関与が報告されている。

内因性カンナビノイドリガンド、カンナビノイド受容体、リガンド合成と分解に関与する酵素のすべて、骨量、骨疾患の調節に重要な役割を果たすことが示されている。

内因性カンナビノイド経路が骨疾患の予防と治療の治療標的として価値があることを示唆している。

Role of cannabinoids in the regulation of bone remodeling
The endocannabinoid system plays a key role in regulating a variety of physiological processes such as appetite control and energy balance, pain perception, and...

カンナビノイドシステムの多彩な神経保護メカニズム

CB2受容体

CB2は骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞などの骨細胞でCB1よりも高度に発現している。

CB1 cannabinoid receptors mediate endochondral skeletal growth attenuation by Δ9-tetrahydrocannabinol. - PubMed - NCBI
Ann N Y Acad Sci. 2015 Jan;1335:110-9. doi: 10.1111/nyas.12642. Research Support, Non-U.S. Gov't
骨量の低下と増加に関わるCB2

薬理学的研究では、エンドカンナビノイドと合成アゴニストによる骨芽細胞のCB2受容体の活性化がRANKLとオステオプロテジェリンのレベルを変える可能性があることを示している。CB2は骨芽細胞ー破骨細胞のクロストークでの調節に関与している可能性を示唆する。

CB2選択的アゴニストによるCB2受容体活性化は、破骨細胞数と骨吸収を阻害せず、骨形成を刺激することによりエストロゲン欠乏による骨損失からの保護を示した。

Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass
The endogenous cannabinoids bind to and activate two G protein-coupled receptors, the predominantly central cannabinoid receptor type 1 (CB1) and peripheral can...

CB2活性化のマイトジェン効果により、ERK1 / 2のリン酸化が生じ、MAPKおよびサイクリックAMPタンパク質の転写が増加する。

CB2 cannabinoid receptor targets mitogenic Gi protein-cyclin D1 axis in osteoblasts. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Res. 2011 Feb;26(2):308-16. doi: 10.1002/jbmr.228. Research Support, N.I.H., Extramural

内因性カンナビノイドシステムは、骨芽細胞および破骨細胞のCB2シグナル伝達による正常な骨量の維持に不可欠であることを示す。

CB2受容体アゴニストは、骨吸収、TNF、IL-1を促進するサイトカインの発現の低下させる。この抗炎症効果を介して間接的に骨吸収を低下させることがある。

Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jan 17;103(3):696-701. Epub 2006 Jan 9. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

レトロスペクティブ研究では、Cnr2遺伝子多型とレクリエーションとしての大麻使用が骨密度低下の危険因子として関与していることを示す。

高齢者での長期的な医療用大麻の使用は、加齢による骨量減少の負担に影響を与える可能性がある。

Bones and Joints: The Effects of Cannabinoids on the Skeleton. - PubMed - NCBI
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Oct 1;104(10):4683-4694. doi: 10.1210/jc.2019-00665.

PPARγの活性化の二重の役割

核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 PPAR-γは、脂質生成、脂質代謝、インスリン感受性、炎症などの多様な生理学的プロセスに関わる代謝スイッチ。

PPARγは、骨格形成の調節にも重要な役割を果たすことが明らかとなっている。

PPARγの活性化は、骨芽細胞形成を抑制し、破骨細胞形成を活性化させるため、骨形成の減少に誘導する。

PPARγ in bone homeostasis. - PubMed - NCBI
Trends Endocrinol Metab. 2010 Dec;21(12):722-8. doi: 10.1016/j.tem.2010.08.006. Epub 2010 Sep 20. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

しかし、PPARγによる破骨細胞分化の活性化は骨芽細胞を活性化させることもできる。

動物実験研究では、PPARγの活性化(TZD投与)は、年齢、性別、投与量、投与期間によって骨の形成に異なる効果の大きさを示すことがわかっており文脈依存であることが示唆されている。

ロシグリタゾン投与は老齢マウスでは骨吸収を増加させるが、(24ヶ月)、若いマウスでは骨形成を減少させた。(1~6ヶ月)

Rosiglitazone induces decreases in bone mass and strength that are reminiscent of aged bone. - PubMed - NCBI
Endocrinology. 2007 Jun;148(6):2669-80. Epub 2007 Mar 1. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
インスリンシグナル伝達
Insulin and bone: Recent developments
While insulin-like growth factor I is a well-known anabolic agent in bone evidence is beginning to accumulate that its homologue, insulin, also has some anaboli...
Insulin resistance and bone: a biological partnership. - PubMed - NCBI
Acta Diabetol. 2018 Apr;55(4):305-314. doi: 10.1007/s00592-018-1101-7. Epub 2018 Jan 15. Review
レプチン
The role of leptin in regulating bone metabolism
Leptin was initially best known for its role in energy homeostasis and regulation of energy expenditure. In the past few years we have realized that leptin also...
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