骨成分オステオカルシンの認知機能への効果 12の増加方法

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オステオカルシンとアルツハイマー病

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骨成分オステオカルシンの認知機能への効果 12の増加方法

はじめに

オステオカルシンとは

骨の25%を占める非コラーゲン成分であるオステオカルシンは、骨芽細胞(骨の形成)の活性を調節する骨制御因子。破骨細胞とその前駆体の活性の調節因子としても作用する。

カルボキシル化することによって骨の結合作用をもつが、カルボキシル化されていない状態では体内でホルモンとして以下の働きを示すことが報告されている。

  • 膵臓のβ細胞に作用してインスリン分泌の促進
  • 脂肪細胞に働くことで、アディポネクチンの分泌を促進
  • 筋肉に作用してエネルギーの利用率を高め運動能力を促進
  • 精巣への刺激によりテストステロン生合成を高める
  • 脳神経細胞の発達と機能に重要な役割果たす。
Osteocalcin: a pivotal mediator or an innocent bystander in energy metabolism? - PubMed - NCBI
Nephrol Dial Transplant. 2011 Jan;26(1):42-5. doi: 10.1093/ndt/gfq721. Epub 2010 Dec 3. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
加齢によって低下するオステオカルシン

ヒトの循環オステオカルシンは加齢によって低下する。

IGF-1 as an early marker for low bone mass or osteoporosis in premenopausal and postmenopausal women. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Metab. 2008;26(2):159-64. doi: 10.1007/s00774-007-0799-z. Epub 2008 Feb 27. Research Support, Non-U.S. Gov't

骨粗鬆症患者で高い血清オステオカルシンレベルが示されることがある。

これは骨からのオステオカルシンの急激な流出を示唆しており血清オステオカルシンレベルの高値は、骨密度を高い精度で予測する因子となる。

BMD and Serum Intact Osteocalcin in Postmenopausal Osteoporosis Women. - PubMed - NCBI
Indian J Clin Biochem. 2011 Jan;26(1):70-3. doi: 10.1007/s12291-010-0074-2. Epub 2010 Sep 14.
高齢女性の認知機能に関連

比較的健康な高齢者では全身の骨ミネラル密度と認知機能の間には関連性は認められないが、オステオカルシンの血漿レベルは、高齢女性の実行機能と認知スコアに関連する。

Association between osteocalcin and cognitive performance in healthy older adults
cognitive deterioration and reductions of bone health coincide with increasing age. We examine the relationship between bone composition and plasma markers of b...
パーキンソン病への保護効果

パーキンソン病ラットモデルでは、脳脊髄液のオステオカルシンレベルが低下することが発見されている。オステオカルシン投与は、AKT /GSK3βシグナル伝達を介して6-ヒドロキシドーパミン誘発性パーキンソン病ラットモデルの運動機能障害を改善する。

Osteocalcin Ameliorates Motor Dysfunction in a 6-Hydroxydopamine-Induced Parkinson’s Disease Rat Model Through AKT/GSK3β Signaling
Osteoblasts derived osteocalcin (OCN) is recently reported to be involved in dopaminergic neuronal development. As dopaminergic neuronal injury in the substanti...

オステオカルシンの役割

骨を強くする

オステオカルシンは、ビタミンK2によって活性化された後、骨組織においてカルシウム結合の役割をもつことにより、骨の強度や柔軟性をもたせることができる。

Proper Calcium Use: Vitamin K2 as a Promoter of Bone and Cardiovascular Health
Inadequate calcium intake can lead to decreased bone mineral density, which can increase the risk of bone fractures. Supplemental calcium promotes bone mineral ...

糖代謝の改善

オステオカルシンは、インスリン産生を増加させグルコースの取り込み能力を底上げすることにより、高血糖を抑制する作用ももつ。オステオカルシンは膵臓ではβ細胞を増殖させインスリン産生を増加させる。

脂肪細胞のアディポネクチン発現を増加させ、脂肪組織へのグルコースの取り込み能力を高め血糖値を抑制する。

Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. - PubMed - NCBI
Cell. 2007 Aug 10;130(3):456-69. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
An overview of the metabolic functions of osteocalcin. - PubMed - NCBI
Rev Endocr Metab Disord. 2015 Jun;16(2):93-8. doi: 10.1007/s11154-014-9307-7. Review

骨-膵臓軸

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Osteocalcin: a pivotal mediator or an innocent bystander in energy metabolism?

テストステロンの増加

オステオカルシンは精巣のライディッヒ細胞で発現するGタンパク質共役受容体に結合することにより、CREB依存的にテストステロン合成に必要な酵素の発現を調節し、生殖細胞の生存を促進する。

Endocrine regulation of male fertility by the skeleton. - PubMed - NCBI
Cell. 2011 Mar 4;144(5):796-809. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.004. Epub 2011 Feb 17. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Osteocalcin Signaling in Myofibers Is Necessary and Sufficient for Optimum Adaptation to Exercise. - PubMed - NCBI
Cell Metab. 2016 Jun 14;23(6):1078-1092. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.004.

オステオカルシンの脳機能への効果

非カルボキシル化であるオステオカルシンは血液脳関門を通過し、脳幹、視床、視床下部に蓄積し、これらの領域のニューロンと特異的に結合して、さまざまな神経伝達物質の合成とシグナル伝達に影響を与える。

Maternal and offspring pools of osteocalcin influence brain development and functions. - PubMed - NCBI
Cell. 2013 Sep 26;155(1):228-41. doi: 10.1016/j.cell.2013.08.042. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

神経伝達物質・抗不安作用

セトロニン合成の増加

脳幹ではオステオカルシンは、セロトニン作動性に関わる背側縫線核、正中縫線核に結合することにより、セトロニン合成が増加し、カルシウムフラックスが誘導され、神経活動電位の周波数が増加する。

ドーパミン合成の増加

オステオカルシンは、腹側被蓋野(VTA)のニューロンに結合し、ドーパミン合成を促進する。

Gpr158 mediates osteocalcin’s regulation of cognition
That osteocalcin (OCN) is necessary for hippocampal-dependent memory and to prevent anxiety-like behaviors raises novel questions. One question is to determine ...

認知機能

記憶の改善

オステオカルシンはマウス海馬のGpr158とBDNFの発現を調節することにより、ヒストン結合タンパク質(RbAp48)の作用を制御することが示されており、これにより加齢に伴う記憶喪失に対する有益な作用をもつことがわかった。

RbAp48 Protein Is a Critical Component of GPR158/OCN Signaling and Ameliorates Age-Related Memory Loss. - PubMed - NCBI
Cell Rep. 2018 Oct 23;25(4):959-973.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.077. Research Support, Non-U.S. Gov't
Osteocalcin in the brain: from embryonic development to age-related decline in cognition
The bone-derived hormone osteocalcin is not only involved with energy metabolism but is also necessary for brain development and function in mice. This Review d...
糖尿病患者の認知障害

血清低カルボキシル化オステオカルシンの減少は、2型糖尿病男性患者の認知障害と関連する。

Decreased serum undercarboxylated osteocalcin is associated with cognitive impairment in male patients with type 2 diabetes. - PubMed - NCBI
J Diabetes Complications. 2018 Jan;32(1):56-60. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.09.004. Epub 2017 Sep 13. Research Support, Non-U.S. Gov't
遺伝子変異

オステオカルシンの主な調節因子であるRUNX2遺伝子変異は、認知機能の低下を招く頭蓋骨異形成症を引き起こす。

Osf2/Cbfa1: a transcriptional activator of osteoblast differentiation. - PubMed - NCBI
Cell. 1997 May 30;89(5):747-54. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Progressive cognitive decline in an adult patient with cleidocranial dysplasia. - PubMed - NCBI
Eur J Med Genet. 2014 Jul;57(7):319-21. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.04.015. Epub 2014 May 2. Case Reports; Research Support, Non-U.S. Gov't

 

オステオカルシンを増やす12の方法

運動

持久運動

ランダム化比較試験 一時間にわたる中程度の持続的な運動は肥満成人の後に抑制される循環オステオカルシンおよび低カルボキシル化オステオカルシンの食ボキシル化を弱めた。対照的に高強度インターバルトレーニングでは変更が示されなかった。

Acute continuous moderate-intensity exercise, but not low-volume high-intensity interval exercise, attenuates postprandial suppression of circulati... - PubMed - NCBI
Osteoporos Int. 2019 Feb;30(2):403-410. doi: 10.1007/s00198-018-4719-y. Epub 2018 Oct 10. Randomized Controlled Trial
運動によって異なるオステオカルシンへの適応

マラソンランナーは、コントロールグループよりも有意に高いオステオカルシンレベルを示す。

運動の初期段階では副甲状腺ホルモンの分泌が増加し、オステオカルシンが減少する。そのため運動経験のない若者が週に2〜3回運動を行うと、オステオカルシンのレベルは最初の4週間は著しく低下し8週間後には回復する。

Changes in bone turnover induced by aerobic and anaerobic exercise in young males. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Res. 1998 Dec;13(12):1797-804. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial

骨形成の刺激および形成は継続的に与えることによってトレーニングに適応する。これは、運動の期間が骨代謝の速度に大きな影響を与えることを示す。

The effect of long-distance running on bone strength and bone biochemical markers
It still remains controversial whether exercise will help or adversely affect the bone formation. The aim of this study was to evaluate the effect of common lon...

栄養化合物

ビタミンK2

ビタミンKは骨芽細胞の増殖と分化に影響を与える。ビタミンK欠乏は、ビタミンKの欠乏はオステオカルシンの低下を招き、骨密度の低下と骨折リスクの増加に関連する。

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 40人の若い男性へのビタミンK投与は4週間後にオステオカルシンレベルを増加させた。同時にインスリン抵抗性が低下し糖代謝の改善を示した。

Vitamin K: an old vitamin in a new perspective
The topic of “Vitamin K” is currently booming on the health products market. Vitamin K is known to be important for blood coagulation. Current research increasi...
Effect of Vitamin K Supplementation on Insulin Resistance in Older Men and Women
OBJECTIVE—Vitamin K has a potentially beneficial role in insulin resistance, but evidence is limited in humans. We tested the hypothesis that vitamin K suppleme...
Vitamin K and bone health in adult humans. - PubMed - NCBI
Vitam Horm. 2008;78:393-416. doi: 10.1016/S0083-6729(07)00016-7. Review
Vitamin K and bone health. - PubMed - NCBI
Proc Nutr Soc. 2003 Nov;62(4):839-43. Review
ビタミンD

ビタミンD(2500IU)の6週間の補給とカロリー制限は、食事のみのグループと比較して肥満高齢女性の血清オステオカルシンレベルを上昇させた。

Vitamin D supplementation during short-term caloric restriction in healthy overweight/obese older women: Effect on glycemic indices and serum osteo... - PubMed - NCBI
Mol Cell Endocrinol. 2015 Jul 15;410:73-7. doi: 10.1016/j.mce.2015.01.002. Epub 2015 Jan 7. Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural; ...
ビタミンC

ビタミンCの投与は骨粗鬆症ラットモデルのオステオカルシン発現を増強し、破骨細胞と骨芽細胞活性への調節を介して骨粗鬆症を抑制することが実証された。

Vitamin C Activates Osteoblastogenesis and Inhibits Osteoclastogenesis via Wnt/β-Catenin/ATF4 Signaling Pathways
This study evaluated the effects of vitamin C on osteogenic differentiation and osteoclast formation, and the effects of vitamin C concentration on bone microst...
オメガ3脂肪酸

オメガ3脂肪酸の投与はラットのオステオカルシンを増加させる。

Dietary supplementation of omega-3 fatty acid and circulating levels of interleukin-1beta, osteocalcin, and C-reactive protein in rats. - PubMed - NCBI
J Periodontol. 2006 May;77(5):814-20. Research Support, Non-U.S. Gov't
亜鉛

正常な血清亜鉛レベルを有する特発性低身長の子供への6~12ヶ月の亜鉛補給は、オステオカルシンを増加させた。

Effect of zinc supplementation on growth hormone secretion, IGF-I, IGFBP-3, somatomedin generation, alkaline phosphatase, osteocalcin and growth in... - PubMed - NCBI
J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Jan;18(1):69-74. Clinical Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't
マンガン

マンガン補給は、ラットの血清オステオカルシンを大幅に増加させ、脊椎と大腿骨のミネラル密度を改善する。

Manganese supplementation improves mineral density of the spine and femur and serum osteocalcin in rats. - PubMed - NCBI
Biol Trace Elem Res. 2008 Jul;124(1):28-34. doi: 10.1007/s12011-008-8119-6. Epub 2008 Mar 11.

ハーブ

オリーブ抽出物

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 12ヶ月のオリーブ抽出物の摂取は、骨密度が低下したオステオペニア女性のオステオカルシン濃度を増加させた。

Twelve-month consumption of a polyphenol extract from olive (Olea europaea) in a double blind, randomized trial increases serum total osteocalcin l... - PubMed - NCBI
J Nutr Health Aging. 2015 Jan;19(1):77-86. doi: 10.1007/s12603-014-0480-x. Randomized Controlled Trial
シリマリン(ミルクシスル)

ミルクシスルに含まれるシリマリン成分の骨折したマウスへの投与は、血清オステオカルシンを上昇させ骨ミネラル密度(BMD)が上昇し骨折部位の改善を示した。

Milk thistle: a future potential anti-osteoporotic and fracture healing agent. - PubMed - NCBI
Curr Drug Targets. 2013 Dec;14(14):1659-66. Review
レスベラトロール

レスベラトロールは培養細胞にてオステオカルシンのmRNA発現を増強した。

Estradiol and resveratrol stimulating effect on osteocalcin, but not osteonectin and collagen-1alpha gene expression in primary culture of rat calv... - PubMed - NCBI
Int J Mol Med. 2006 Oct;18(4):565-70. Research Support, Non-U.S. Gov't

レスベラトロールサプリメントは、さまざまな動物モデルで骨保護作用があることが示されており、転写因子/シグナル伝達経路を介して骨芽細胞/破骨細胞に影響を与える。

Redirecting

レスベラトロールのSirt1を介したオステオカルシンの増強

図2

Roles for osteocalcin in brain signalling: implications in cognition- and motor-related disorders
It is now generally accepted that the extra-skeleton functionalities of bone are multifaceted. Its endocrine functions came first to light when it was realized ...

薬剤・ホルモン

メトホルミン

メトホルミンはマウスのオステオカルシン発現のアップレギュレーションを示し、ケトジェニックダイエットによって誘発される骨量減少を緩和する。

Metformin Alleviates the Bone Loss Induced by Ketogenic Diet: An In Vivo Study in Mice
Metformin (Met), an anti-diabetes drug, has also shown therapeutic effects for ovariectomy-induced (OVX) osteoporosis. However, similar effects against bone los...

メトホルミンは閉経後女性の血清オステオカルシンレベルおよび骨形成に影響を与えなかった。

Evaluation of the anti-osteoporotic effects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women. - PubMed - NCBI
J Bone Miner Metab. 2015 Mar;33(2):207-12. doi: 10.1007/s00774-014-0581-y. Epub 2014 Mar 15. Randomized Controlled Trial
エストロゲン

エストロゲンは、Fhl1発現を誘導することにより、骨形成中のWntシグナル伝達の活性を高める。Fhl1は骨形成マーカー、Runt関連転写因子2(Runx2)、オステオカルシン(OCN)、およびオステオポンチン(OPN)の発現を促進する。

Estrogen enhances activity of Wnt signaling during osteogenesis by inducing Fhl1 expression. - PubMed - NCBI
J Cell Biochem. 2015 Jul;116(7):1419-30. doi: 10.1002/jcb.25102. Research Support, Non-U.S. Gov't
Crosstalk between Wnt/β-Catenin and Estrogen Receptor Signaling Synergistically Promotes Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Progenitor Cells
Osteogenic differentiation from mesenchymal progenitor cells (MPCs) are initiated and regulated by a cascade of signaling events. Either Wnt/β-catenin or estrog...
Estradiol and resveratrol stimulating effect on osteocalcin, but not osteonectin and collagen-1alpha gene expression in primary culture of rat calv... - PubMed - NCBI
Int J Mol Med. 2006 Oct;18(4):565-70. Research Support, Non-U.S. Gov't
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