運動は早めにそして頻繁に 身体活動と運動が女性の骨の健康に及ぼす影響

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身体活動・アドヒアランス 身体活動の効果

Exercise Early and Often: Effects of Physical Activity and Exercise on Women’s Bone Health

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5981917/

要旨

2011年には170万人以上が脆弱性骨折のために入院し、骨粗鬆症治療に関連した直接費用は米国で700億ドルを超えた。成人期に最適なピーク骨量に達し、維持できないことは、後の人生において脆弱性骨折のリスクを決定する上で重要な因子である。

身体活動は、広く利用でき、低コストで、骨の健康に大きく寄与している。運動は思春期に特に効果的であり、成人のピーク骨量の50%近くが獲得される時期である。ここでは、女性の骨の健康に運動と身体活動を結びつける証拠をレビューする。

骨の構造と質については、特に骨粗鬆症の臨床診断の文脈で議論する。身体活動と運動との関連で骨代謝を支配するメカニズムをレビューする。また、生活の中でいつ運動が最も効果的なのか、どのような種類の運動が骨の健康を改善するのかなどの質問にも対応する。最後に、このトピックに関する研究の新たな分野について議論し、必要性と機会のある分野をまとめる。

キーワード

骨密度、面状骨密度、体積骨密度、定量的CT、高解像度末梢定量的CT、構造、機械的負荷、骨適応

1. はじめに

2011年には170万人以上の人が脆弱性骨折のために入院し、骨粗鬆症治療に関連する直接費用は米国で700億ドルを超えた[1]。米国の50歳以上の女性は、二重エネルギーX線吸収法(DXA)のTスコアで評価した正常骨量、低骨量、骨粗鬆症の骨量に基づいて、今後10年以内に脆弱性骨折を経験するリスクがそれぞれ3.4%、5.3%、6.8%である[2]。成人期に最適なピーク骨量に到達し維持できないことは、後の人生において脆弱性骨折リスクを決定する上で重要な因子である。ピーク骨量が10%増加すると、典型的な高齢女性の骨粗鬆症のない生活がさらに13年延びると推定されている。過去30年以上にわたり、骨粗鬆症を治療するために多くの効果的な薬物治療が開発されてきたが、予防が最良の選択肢であることに変わりはない。

身体活動は、広く利用可能で、低コストで、骨の健康に大きく寄与している。運動は、骨格を介して力を伝達し、骨細胞によって検出される骨の歪みなどの機械的信号を発生させる。健康なシステムでは、歪みの大きさと速度に関連する信号は、局所的にも全身的にも骨のターンオーバーを増加させる生化学的反応のカスケードを開始し、結果として正味の骨の帰属をもたらする。これが、全米骨粗鬆症財団、国際骨粗鬆症財団、およびその他の機関が、骨粗鬆症の予防のために体重をかけた運動を推奨している理由である [4,5,6,7]。

ここでは、女性の骨の健康に運動と身体活動を結びつける証拠をレビューする。骨の構造と質については、特に骨粗鬆症の臨床診断との関連で議論する。我々は、身体活動と運動の文脈で骨代謝を支配するメカニズムをレビューし、必要性と機会のある領域をまとめている。また、生活の中でいつ運動が最も効果的なのか、どのような種類の運動が骨の健康を改善するのか、などの疑問にも取り組んでいる。最後に、このトピックに関する研究のいくつかの新しい分野について論じている。

2. 骨強度と骨折リスクの測定

骨折は、骨にかかる力がその強度を超えたときに発生する。したがって、骨の強度は骨折リスクに影響を与える重要な因子である。骨組織は、タイプIコラーゲン(乾燥重量23%)と粉砕物(乾燥重量2%)からなる高度に組織化された複合材料であり、アパタイト鉱物結晶(乾燥重量75%)で覆われている[]。全骨強度は、生きている人で直接測定することはできないが、間接的に推定することができる。強度は、サイズ、構造、および骨組織の材料特性を含む多くの要因に依存する。サイズと構造的特性は、皮質の厚さ、断面積、および慣性モーメントが含まれている。また、海綿骨の体積率、数、間隔、および不均一性、および皮質の空隙率を記述する微細構造変数も含まれる。骨材料特性はしばしば、機械的剛性と関連しているg/cm3単位での体積骨ミネラル密度(体積骨密度)に関連する尺度として表現されることが多い[9,10,]。しかし、コラーゲンとミネラル成分の組織もまた、骨材料の挙動に重要な役割を果たしている[12]。骨の材料と構造のすべての側面が、与えられた骨の機械的強度に寄与している。そして、これらのパラメータはすべて加齢とともに変化し、結果として骨強度の加齢に伴う劣化をもたらす [13

臨床的には、通常、骨の強度は二重エネルギーX線吸収法(DXA)で間接的に評価される。DXAでは、X線を使用して、画像化された部位に存在するミネラルの総量、すなわち骨ミネラル含有量(BMC)をグラム単位で測定する。DXAでは、通常のレントゲン写真と同様の2次元画像が得られるため、骨の投影面積はcm2単位で測定される。これら2つの値を分割して、骨塩量/面積の比、すなわち面状骨ミネラル密度(面状骨密度、単位:g/cm2)を計算する。面状骨密度は、次に、若く健康な性と人種をマッチさせた集団と比較して、標準偏差で正規化されたスケールでTスコアとして表される[14]。この尺度では、ゼロの値は若く健康な成人の平均的な面状骨密度を表し、マイナスの値は平均以下の面状骨密度を示す。世界保健機関(WHO)は、骨粗鬆症をTスコア-2.5以下(すなわち、若く健康な成人の期待値を2.5標準偏差以上下回る)と定義している。

DXAは、骨強度に間接的に関連する二次元的な測定値しか提供しないという点で限界がある。この欠点にもかかわらず、面状骨密度は股関節骨折強度のばらつきの57%を説明している[15]。家族歴、喫煙状況、人口統計学などの他の疫学的因子と組み合わせると、Tスコアは将来の骨折の重要な予測因子となる[16,17]。その結果、多くの国では現在、WHOの国別骨折リスク評価ツール(FRAX)計算機[2]を用いて計算された骨折リスクを骨粗鬆症の治療決定の基礎として使用することを推奨している[4]。

コンピュータ断層撮影(CT)から得られるような骨の三次元測定は、骨の質のより完全な画像を提供するが、臨床的にはあまり利用されていない。定量的CT分析(QCT)の明確な利点は、骨折強度に直接寄与するパラメータの多くを測定できることである(図1)。その結果、QCTはDXAよりも優れた骨折強度の予測因子であり、強度のばらつきの最大66~79%を説明する[15,18,19]。しかし、QCT測定値と骨折リスクとの関係を報告した大規模な集団ベースの研究は少ない。過去10年間で、皮質および海綿体の微細構造を測定する能力を有する高分解能末梢定量CT(HR-pQCT)が研究の場でますます一般的になってきている。DXAと比較して、QCT測定の第一の強みは、治療や疾患に応じて変化する骨構造の特定の側面を決定できることである。

図1 骨強度と骨折リスクの評価のための現在利用可能な方法

(A) 二重エネルギーX線吸収法(DXA)による前腕部の標準的な超中心部(UD中間部(MID腕の長さの1/3(1/3)領域のスキャンで、面状骨密度(g/cm2)を算出するために使用された。B)橈骨遠位部の臨床コンピュータ断層撮影(CT)スキャンの3D図で、(C)冠状図は(D)横方向図の位置を示す点線を含む。横方向のピクセルサイズが234μm、スライス厚が625μmで取得されたCTスキャン。E)82μmの等方性ボクセルサイズを持つ橈骨遠位部の高分解能末梢定量CT(HRpQCT)画像(F)の3Dビュー。


3. 骨の適応と運動・運動がなぜ重要なのかの生物学的根拠

ほとんどの状況下では、骨はそれがさらされている典型的な機械的環境にその構造を適応させる。この現象と一致するように、身体活動の履歴は、骨格的に成熟した骨の有益な構造的特徴と関連している。より大きな断面積、骨密度(骨密度慣性モーメントなどの特徴は、集合的に骨を強くする結果となり、体操選手と非体操選手の間で観察されている[20,21]、およびラケットスポーツ選手の利き腕と非利き腕の間で観察されている[22]

身体活動は、骨格に外力(地面反力および慣性力)および内力(骨格筋力)を発生させる。これらの力は、骨組織にごく少量の変形を引き起こし、その結果、変形の正規化された尺度である機械的ひずみ(ε)が生じる。この機械的ひずみ、またはある場所から別の場所への骨内の流体の流れなどのひずみの結果は、骨に存在する力学感受性細胞である骨細胞によって感知される。異常な歪みが感知されると、破骨細胞は、骨組織を再吸収する破骨細胞と骨芽細胞の作用によって適応的な応答を開始し、その後、新しい骨組織を生成する。

与えられた外力に対して、弱い骨はより多く変形し、組織のひずみが比較的大きくなるのに対し、強い骨はひずみが小さくなる。これにより、弱い骨ではより強固な生物学的骨造成反応が生じ、最終的にはより強い骨が得られる。実際のプロセスは、この類推が意味するよりもはるかに複雑であることが理解されているが、基本的な原理は、過去と未来の両方の観察を通して支持されていた。例えば、骨格的に成熟した女性の骨適応は部位特異的であり、エネルギー等価ひずみと関連していることが観察されており、高ひずみ領域では低ひずみ領域よりも多くの骨癒着を経験している。

ヒトと動物モデルを用いた定量的な組織形態学的研究により、正常な生理学的状況では、破骨細胞と骨芽細胞の協調的な作用によって骨がリモデリングされることが示されている。骨のリモデリングは常に行われており、成人の皮質骨の5%、海綿骨の25%が毎年ターンオーバーしている[8]。破骨細胞は、骨吸収を担う大型の多核細胞である。破骨細胞は間葉系幹細胞に由来し、骨内(皮質)と骨表面(海綿体)で活動し、1日40μmの割合で組織を再吸収する [8]。破骨細胞の活性化は副甲状腺ホルモン経路を通じて制御されているが [25] 、破骨細胞が特定の場所を標的にして活動するのと、ランダムな場所で活動するのとでは、どの程度の違いがあるのかはよく知られていない。骨内の局所的な機械的環境(例えば、骨の歪み、流体せん断流、電磁場、微小損傷の存在、およびその他の要因)が、特定の場所への破骨細胞のリクルートに影響を与えるという証拠がある [26

骨芽細胞は、新しい骨組織を敷設する役割を担っており、一般的には破骨細胞に続いて、除去された骨組織を交換したり、修正したりする。骨芽細胞は、単に骨組織を置き換えるだけでなく、既存の表面に組織を加えることもできる。骨芽細胞は約1μm/日[8]の速度で骨を追加することに注意することが重要であり、骨が除去される速度よりもかなり遅い。このため、2つの細胞タイプが協調して作用している場合でも、破骨細胞の活性化が過剰になると、骨の純損失が生じる可能性がある。破骨細胞の過剰活性化は、エストロゲンが破骨細胞の活性化を阻害することもあり、閉経後の骨量減少の主な要因として示唆されている[27]。

機械的信号と骨適応との関係は動物で広く研究されているが、刺激と骨構造の変化の両方を非侵襲的に測定することが困難であるため、ヒトではその詳細は十分に理解されていない。歪みの大きさや速度などの特異的な特性 [28,29] や、循環ホルモン [30] やビタミンD濃度などの基礎となる生理学的な要因が、骨の適応応答に総称的に影響を与える。これらの因子をより詳細に理解することで、骨の健康のための生体力学的介入に反応する可能性の高い個人を特定することができ、そのような介入の転帰の改善が促進されるであろう。

4. 人生で身体活動と運動が最も重要なのはいつですか?

身体活動は、健康的なライフスタイルに欠かせない要素である。活動は、小児および青年期における健康で強い骨の獲得と維持に特に有益であるが [31]、骨が運動にどのように反応するかに関する主要な決定因子は、主に活動の開始年齢に依存する:思春期前、思春期初期、思春期、青年期、若年成人、成熟期である。運動に対する反応は、性別、活動の種類、運動の持続時間によっても変化が観察されており、骨の反応はやや部位特異的である。

女性では、成人の骨量のピークの80-90%は16歳までに獲得され[32]、質量のほぼ50%は4回の前頭葉期の間に獲得される。骨量のピークは約18歳で得られ、成長は3年目まで維持される [33,34図2]。身体活動は骨の獲得における主要な因子であり、この期間の骨密度と質量の年間獲得量に大きな影響を与える可能性がある[35]。成長期の子供の骨は、身体活動などの外的要因に特に敏感であり、その結果、骨の大きさと密度が増加し、それが何年も後に持続することになる。

図2

骨量の加齢に関連した変化の典型的なパターンは、主に思春期前および思春期の段階で発生し、約18歳で生涯のピークに達し、閉経期に急激に減少し、閉経後も着実に減少する。


骨格に大きくかつ急速に負荷を与える高負荷運動が最も有益であるようである [36]。例えば、思春期の女子と男子を対象に6ヵ月間のジャンプ運動を行ったところ、大腿骨頸部で1~6%、腰椎で0.3~2%の骨格の改善がみられた [37]。体重支持活動を一貫して行った8~17歳の小児および青年では、負荷のかかった骨格部位で1~8%の骨強度の改善が観察されている[38]。また、運動を行った思春期前の子供は、運動を行わなかった子供に比べて大腿骨頸部と脊椎の骨塩量と面状骨密度の変化が大きかった[35]。小児の身体活動は、運動時間が限られた期間であっても骨ミネラルを増加させる[39,40,41,42,43]。

成長期の運動と身体活動は、骨の大きさ、密度、および強度の増加につながり、それは何年も持続する。FuchsとSnowは、7ヶ月間の高衝撃トレーニングを行った後、7ヶ月間の追跡期間を経て、大腿骨頸部の骨塩量と面積が4%増加したことを報告している[41]。しかし、より重要なことは、これらの有意な効果は8年後も持続していたことである [44]。同様の結果が12.5+1.5歳の女児で観察されたが、9ヶ月間の高衝撃ジャンプを行い、その後20ヶ月間の通常の活動を行った結果、腰椎の骨塩量が28%増加し、これはジャンプを行わなかった対照群よりも6%増加した[45]。発生期には、青年期および若年成人は骨量を増加させる能力を有しており、これは生涯にわたって持続する必要がある。この期間に運動を行うと、成長期に発生する骨量および形状の正常な増加が増強されるが [46,47]、リモデリングの影響により、これらの改善が成熟期まで持続しない場合がある [48,49]。

骨量は一般的に人生の3年目の10年頃にピークを迎え [33]、運動などの外的要因が寿命を通じて発生する骨量と形状の漸増的な増加に一役買っている。高齢者(60歳以上)では、身体活動によって骨量を増加させることはできないが、骨量の減少は防ぐことができる。閉経後、女性は通常、骨量および骨強度がそれぞれ年間-0.5%/年および-2.5%/年の減少を経験する [50]。しかし、持続的な身体活動は骨に有益な効果をもたらし、骨損失を減衰させる働きがある [51]。加齢人口における大腿骨近位部および/または腰椎の面状骨密度に特化したレビューとメタ解析によると、レジスタンス・トレーニングと体重負荷負荷運動の併用または単独での使用が閉経後の骨量減少を防ぐことが示唆されている[52,53,54,55,56,57]。また、持続的な体重負荷抵抗運動に参加する閉経前女性では,0.5~2.5%の骨強度の増加が観察されている。高負荷負荷運動もまた、この集団では骨量と形状に恩恵を与えている[58]。閉経後早期の女性が12か月以上運動を行った場合、脛骨軸の海綿骨と皮質骨の体積骨密度がわずかに増加した[59]。

5. どの特定の種類の身体活動が骨に最適か?

全米骨粗鬆症財団、国際骨粗鬆症財団(NIAMSおよびその他の機関は、骨粗鬆症の予防のために体重をかけた運動を推奨している[5,6,7]。これらには、ジャンプ、エアロビクス、ランニングなどの高負荷の運動と、ウォーキングやウェイトトレーニングなどの低負荷の運動が含まれる。高衝撃運動のエビデンスは最も強固であるが、ウエイトトレーニングは閉経前の女性にも有効であるようである。例えば、反復的な衝撃と抵抗負荷、すなわち、ピリオメトリック・トレーニング(上下運動、ジャンプ/ホッピング)[41]とウエイトリフティングは、あらゆる年齢層で骨にプラスの効果があることが示されている[60]。最近の小規模臨床試験では、高強度の抵抗および衝撃トレーニングを試験的に実施したところ、閉経後の女性の大腿骨近位部および腰椎の密度と形状が有意に改善したことが示されており、さらなる調査が必要である。思春期には、抵抗運動は骨強度を高めることができる [31]。中年期および思春期以降では、骨量と骨密度の低下を抑えるのに抵抗運動トレーニングが有効である [60]。高負荷トレーニングと体重負荷トレーニング、および有酸素トレーニングを組み合わせた変化に富んだ運動レジメンは、老人性骨量減少を予防し[51]、股関節と脊椎の骨密度を増加させる可能性がある[62]。高齢化人口においては、歩行は骨に対する影響はわずかか、あるいは存在しない程度である [51]。サイクリング、ヨガ、水泳などの低負荷の活動は、一般的に高齢者の生涯のフィットネス活動として推奨されているが、一般的には骨形成性があるとは考えられていない。例えば、競争力のある女性サイクリストは、12ヶ月間の研究期間中に股関節と腰椎の骨密度が-1.4%と-1.1%の変化を経験した [63]。水泳は一般的に、下肢の骨塩量と骨密度が同様またはわずかに低下することと関連している [64,65]。閉経後の女性を対象とした最近の小規模な研究では、特定のヨガのポーズを定期的に練習することで、月ごとの背骨の変化が緩やかに改善される可能性があるが、大腿骨の骨密度は改善されないことが示された[66]。これらのエクササイズは、骨の健康をより良く目標とするために、抵抗力のある陸上での体重支持活動と組み合わせることができる可能性がある。しかし、これらの運動を体重負荷活動と組み合わせなければ、骨量と骨密度を維持するために必要な負荷の大きさは得られない [67]。

骨密度の増加には精力的で負荷の大きい運動が最適であるが、適切な運動プログラムを選択する際には他にも考慮すべき点がある。一般的に、運動中の機械的負荷は関節の健康に悪影響を及ぼすことはなく、実際に変形性関節症(OA)の症状の改善に推奨されている[68]。しかし、肥満であったり、外傷や手術の既往歴により関節のバイオメカニクスに異常がある変形性関節症患者では、高負荷の負荷は関節の劣化を悪化させる可能性がある[68]。さらに、機械的負荷は、健康な軟骨と病気の軟骨の構造に異なる影響を与えることが示されている。健康な軟骨では、関節モーメントの増加は軟骨の厚さと健康度の増加と関連しているが、確立した変形性関節症患者では、関節モーメントの増加は軟骨の厚さの減少と関連している[69]。特にランニングは、心血管の健康、筋力、骨の健康を改善することができるが、一般的に関節損傷のリスクが高いことが示唆されている。しかし、17の研究と10万人以上の個人を対象とした最近のメタアナリシスでは、レクリエーション・ランナーの3.5%しか変形性関節症を発症していないことが明らかになったが、これに対して、定住者の10.2%、競技ランナーの13.3%は変形性関節症を発症していた[70]。したがって、生涯を通じて定期的にレクリエーションレベルの負荷の高い運動を行っても変形性関節症のリスクが高まることはないが、関節の機能低下が見られるようになってから負荷の高い運動介入を開始すると、病気の進行に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、心血管系の健康状態に問題がある人は、骨密度の改善のためにここで推奨されているような激しい運動を行うことができない可能性がある。それにもかかわらず、抵抗性で低負荷の体重支持運動は、骨密度が低い高齢者においてバランスを改善し、転倒の発生率を減少させることが示されており、骨密度を必ずしも直接増加させなくても骨折リスクを低下させることが示されている [71]。

6. 運動と女性の骨の健康に関する新たな研究分野

6.1. 生体内での骨負荷の測定

負荷時の骨組織のひずみを考慮する動物実験と、一般的に体外から加わる力のみを測定するヒト実験との間には、まだ断絶した部分が残っている。骨のひずみを直接測定するには、非常に侵襲的な方法が必要である。1975年に最初に発表された研究[72]では、骨の外側の表面に適用されたひずみゲージを使用して、様々な活動中の法線ひずみおよびせん断ひずみを測定している[73,74,75]が、少数の研究ではあるが、この方法では小さな領域に限定される。この手法は、軟部組織が最小限の部位の外表面の狭い領域に限定されており、ひずみゲージを長期的に体内に放置することはできない。さらに最近、Yangら[76,77]は、骨膜骨表面に挿入された骨ネジ上の小さな光学マーカーの変位を計算することで脛骨の変形を測定する方法を開発した。彼らは、骨ひずみのより侵襲性の低い推定値を検証するために使用できる貴重なデータを作成したが、これらの技術は臨床現場で実施するには実行可能ではない。

我々の研究では、力センサーと検証済みの患者固有の有限要素(FE)モデルを組み合わせて使用している [78]。有限要素法は数値モデリング技術であり、様々なタイプの機械的負荷の下で複雑な構造物がどのように振る舞うかを理解するために使用することができる。我々は、FEモデルを使用して、ボランティアが目標力に達するために手のひらにもたれかかる上肢負荷介入の間の生理学的骨ひずみを推定している[79]。この単純な作業中に加えられる圧縮力は、一軸ロードセルを用いて測定され、橈骨、舟状骨、月状骨のCTベースのFEモデルを用いてシミュレーションされる。我々は、骨密度が正常な閉経前女性(Tスコア[-2.5,1.0])では、手に同じ外力を加えても骨適応を促す骨ひずみが大きく変動することを示している(図3)[80]。今後、特定の骨ひずみを発生させるためには、解剖学的に個人差があることを考慮した方が、運動介入がより成功すると考えている。これは、閉経前の若い女性における我々のデータに基づいており、骨塩量の増加は高ひずみの局所領域で優先的に起こることを示している[24]。これらの結果は、ヒトにおける機能的骨適応のメカニズムを理解するために、被験者固有の骨ひずみを推定する技術をさらに開発することの重要性を強調している。

図3 最大断面積を持つ橈骨遠位部および横切片の骨ひずみ(エネルギー等価ひずみ、ε¯[24]で表される)

面状骨密度のパーセント差は0.21%であり、9.375mmの超橈骨領域における体積骨密度のパーセント差は42.68%、平均エネルギー等価ひずみのパーセント差は89.23%である。


6.2. 骨の3D・高分解能イメージング

骨粗鬆症はDXAを用いて臨床的に定義されているが、骨を三次元的に、より小さなスケールでイメージングすることに焦点を当てた研究がかなり進んでいる。QCTは、臨床CTスキャンから体積骨密度、骨塩量、骨量を計算するために使用される。一般的に、この技術は0.5~2mm以下の構造的特徴を検出することができる。さらに、セグメント化されたQCT画像から3D骨表面を生成し、骨強度を推定するために有限要素モデルに変換することができる[81]。QCTベースのFE解析結果は、脛骨[18]と大腿骨[19]におけるDXAと比較して、骨折強度の優れた予測因子である。さらに、QCTベースのFE解析は、骨粗鬆症治療中の骨折リスクを推定し、モニタリングするために米国食品医薬品局によって承認されている。このように、骨折ではなく、臨床試験の代替アウトカムとしてのFE [82,83]は、骨粗鬆症治療薬の新薬の上市に関連するコストと時間を削減することができるかもしれない。臨床でQCTを採用する際の第一の懸念は、骨折リスク予測における付加価値が、大きな3Dスキャンを取得するために必要な放射線量とコストの増加を上回るかどうかということである。しかし、最近ではファントムレスキャリブレーション技術が導入され、既存のCTスキャンのレトロスペクティブ解析が可能になっている[84]。

HR-pQCTは、ヒトの骨の微細構造の生体内試験イメージングを可能にした[85]。第一世代と第二世代のHRp-QCTスキャナ[86]は、それぞれ82μmと61μmのボクセルサイズを有しており、個々の海綿体の検出と測定を可能にしている。現在のところ、HR-pQCTは脛骨遠位部と橈骨の小さな領域に限定されており、第2世代のスキャナーでは膝のスキャンが可能です[87]。HR-pQCTは加齢に伴う骨量減少がどのように起こるかの理解に貢献しており、閉経後の女性では海綿体が失われる傾向があるが、橈骨では海綿体の厚さが増加しており[88]、橈骨と脛骨では骨内膜表面の海綿体化と皮質の空隙率が増加していることが示されている(図4)[88,89]。さらに、HR-pQCTスキャンに基づくFEモデルは、骨の機械的試験をシミュレートし、プラテン圧縮下で9mmスキャンした領域の故障荷重を推定するために使用されていた[90,91]。

図4 横断面(右)と矢状断面(左上)から見たHR-pQCTを使用して取得した遠位半径の微細構造

インセットは、この新しい技術によって可能になった、コンパートメント固有の皮質(空隙率)と海綿体(数、厚さ)の微細構造パラメータの測定例を示している。


長期的な目標の一つは、骨の健康のための運動を「設計」し、骨形成反応を引き起こすことである。そのためには、骨形成反応を引き起こすひずみを知り、候補となる運動中に骨に発生する機械的ひずみを定量化する必要がある。FE モデルは、生きている人の骨内のひずみを推定するのに有用である。しかし、骨の強度を推定するためにしばしば使用されるプラテン圧縮をシミュレートするモデルは、生理的負荷時に発生するひずみを正確に再現しないことが示されている[92]。これらの画像に基づいたFEモデルが運動中の骨ひずみの予測に有用であるならば、正確な(生理学的な)境界条件を含めることが重要である[93]。追加の研究は、モデル内に材料および幾何学的非線形性[94]と骨折力学[95,96]を含めることで骨折挙動を予測することを目的としている。最終的には、患者の骨折に対する感受性の最も完全な理解を得るためには、複数のスケールでの画像化技術の 組み合わせが必要となるであろう。

6.3. 骨粗鬆症治療に対する短期的な反応の検出

負荷に対する患者の短期的な生物学的反応を測定することで、運動介入の個別化された最適化が可能になる可能性がある。運動が骨代謝に及ぼす影響を評価するために、いくつかの血清および尿中骨ターンオーバーマーカーが使用されている。骨芽細胞活性を示す骨形成マーカーには、骨特異的アルカリホスファターゼ(BALPオステオカルシン(OCプロコラーゲンI型Nプロペプチド(PINP)およびプロコラーゲンI型Cプロペプチド(PICP)などがある。破骨細胞活性を示す骨吸収マーカーには、I型コラーゲンのC末端およびN末端架橋テロペプチド(CTXおよびNTX酒石酸耐性酸ホスファターゼ5b(TRAP5bデオキシピリジノリン、およびピリジノリンが含まれる。国際骨粗鬆症財団(IOF)および国際臨床化学検査医学連盟(IFCC)[97]、ならびに全米骨健康同盟(NBAA)[98]は、血液中の血清から測定したPINPおよびCTXを、それぞれ形成および吸収の基準マーカーとして使用することを提案している。これらのグループはまた、骨バイオマーカーが治療の決定を下すために広く使用されるようになる前に、サンプル採取と実験室でのアッセイの標準化、および各マーカーの基準範囲の必要性を強調している。

骨ターンオーバーマーカーは、運動が骨代謝に及ぼす短期的な効果を評価するために、いくつかの研究で使用されている。研究では、思春期前の女児 [99,100]、閉経前の女性 [101,102,103,104,105]、閉経後の女性 [106,107,108,109]に焦点を当て、運動に対する短期および長期のバイオマーカー反応を調べている。機械的負荷に対する生物学的応答をモニタリングする上で特に関心があるのは、骨細胞におけるSOST遺伝子のタンパク質産物であるクレロスティンである。スクレロスティンはWntシグナル伝達に対するアンタゴニストであり、骨芽細胞による骨形成を減少させ、オステオプロトゲリンの調節を介して破骨細胞の活性を増加させる。動物モデルは、局所的なスクレロスティン発現の調節が機械的負荷に敏感であることを示しており[110]、局所的な骨の歪みはスクレロスティン発現の減少と骨形成の増加に相関することを示している[111]。したがって、スクレロスティンは、既存および新規の運動介入の評価において貴重なバイオマーカーである可能性がある。

6.4. 骨粗鬆症治療薬と運動薬の相互作用

いくつかの研究では、薬物療法と負荷療法を併用することが、どちらか一方の治療を単独で行うよりも効果的かどうかを判断することを目的としている。この考え方は、最適な骨粗鬆症治療は破骨細胞による吸収を減少させ、骨芽細胞による骨形成を増加させることの両方が必要であるという信念に基づいている。現在処方されている医薬品の大部分は、テリパラチドを除いて、骨量減少を遅らせるが、同化作用はない。機械的負荷が骨折好転形成を促進することが示されていることから、抗解離薬と運動負荷の組み合わせが骨の健康に相加的な効果をもたらす可能性があると考えられている。7件のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、抗解毒薬またはホルモン療法単独(n = 215)と、運動+抗解毒薬またはホルモン療法(n = 205)が比較された。著者らは、運動と抗解毒薬(アレンドロネートまたはリセドロネート)またはホルモン療法(併用エストロゲン単独、またはエストロゲン+酢酸メドロキシプロゲステロン)を併用した患者は、運動を行わなかった患者と比較して、腰椎の骨密度が有意に増加したことを明らかにした(標準平均差0.55) [112]。この所見を裏付けるように、9件の研究(合計n=1248)の別のメタアナリシスでは、運動単独と運動と何らかの抗解毒療法またはホルモン療法を比較したところ、併用療法の方が腰椎の面状骨密度を有意に増加させることが示された。しかし、大腿骨近位部では差は有意ではなく、負荷と医薬品との相互作用は部位特異的であり、負荷の種類に依存する可能性があることを示唆している [53]。医薬品と運動負荷の複合効果に関する決定的な結論を出すには、負荷を測定しモニタリングするためのより良い方法が必要であり、この効果は性と年齢によって異なる可能性がある。

7. 結論

身体活動は骨の質に重要な貢献をする。対照的臨床試験およびメタアナリシス(ランダム化/非ランダム化)からのエビデンスに基づいて、身体活動と運動について以下のような推奨を行うことができる。

  1. 思春期および思春期前の女子は、骨負荷の高い運動から最大の利益を得ることができる。この年齢層では、運動はピーク時の骨量を増加させる効果的な手段であり、生涯の骨折保護につながる。
  2. ジャンプやホッピングなどの高負荷の運動、または高負荷または奇数負荷の運動と組み合わせたレジスタンス・トレーニングは、骨に最も一貫して効果的である。
  3. 骨を維持または改善するためには、週に2~4回の短時間(30分/日以下)の運動を長期にわたって行うことが必要である。
  4. リスク因子があるために負荷の高い活動に参加できない高齢女性には、レジスタンストレーニング、特定のヨガのポーズ、またはウォーキングなどの他の体重負荷のかかる活動が骨の維持または改善に有効である。
  5. 可動性と強度を維持または向上させる他の活動もまた、転倒リスクを減少させ、それによって骨折リスクを減少させるので有益である。

高負荷(高強度)負荷が骨に有益であるという一般的なコンセンサスがある。衝撃負荷活動であるジャンプの利点は、背骨よりも股関節にも顕著である [113]。ジャンプと同様の地面反力を発生させる一方的なホッピングなどの衝撃活動は、長期間(少なくとも6ヶ月)にわたってプラスの効果を示す [114]。大きな関節反力を生じる他の運動(レジスタンストレーニングなど)と組み合わせた高衝撃負荷は、骨に正の効果がある [52,53,57,115,116,117]。また、高衝撃負荷と奇数衝撃負荷の組み合わせは、高衝撃または奇数衝撃、またはレジスタンストレーニングのみの場合とは対照的に、良好な効果があるように思われる [52,115,116]。

機械的負荷に対する骨の反応は、成長期および思春期の小児において最大である [42]。更年期の女性では、複合的な運動介入の効果は骨格部位と年齢に依存しているようである [62,118]。衝撃負荷活動の推奨強度は、脆弱性骨折のリスクのレベルに応じて異なる(低リスク。> 4BWを超える;中等度リスク。> 2BW以上;ハイリスク:許容範囲内で2~3BW [119]。正の効果を観察するために必要な運動の頻度は、特に高齢者集団を考慮した場合、些細なことではない。長期試験に基づいて、16年の期間に渡って週2回/週の運動を行うことが効果的な最低頻度であると決定されており[120]、インパクト活動のみの場合はさらに高い(最低4回/週)[119]。短時間(30分未満)の高衝撃活動は、主に大腿骨頸部骨密度には正の効果があるが、腰椎骨密度には効果がない[121]。歩行(低衝撃)の効果は、介入が6ヵ月を超える場合に限り、大腿骨頸部にのみ矛盾なく正の効果がある[54,122]。しかし、1日30分の歩行に運動量を増やした人のBMIが減少しても、股関節骨密度の上昇が小さいことを示唆する疫学的データがある[118]。さらに、単独での歩行は転倒回避を助けることで骨折予防に寄与する[123]。

メタアナリシスにはバイアスの可能性があり、試験間にはさまざまな方法論や報告の矛盾(不均一性)が存在する。したがって、既存のデータは注意して解釈すべきである。骨密度に対する身体活動の効果は控えめであるかもしれないが [124] 、長期的な骨折リスクの減少という点では臨床的に有意な意味を持つ。例えば、高負荷のプログレッシブ・レジスタンス・トレーニングは、腰椎の骨密度の相対的な1%の増加と関連していた [57]。しかし、これらの小さな変化は、どの部位でも20年の骨粗鬆症性骨折リスクを10%減少させると推定されている[124]。全体的に、身体活動は骨の健康にプラスの効果があるようである[125,126]。しかし、成功した患者特異的介入ツールとして貢献するためには、身体活動および運動の骨パラメータに影響を与える特定の因子を解明するためのさらなる研究が必要である。