骨形成たんぱく質BMPの海馬神経新生調節(作成中)

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BMPs(骨形成プロテイン)の多彩な役割

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骨形成たんぱく質BMPの海馬神経新生調節

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概要

骨形成タンパク質(BMP)は、その名の通り、最初は骨組織や軟骨の分化を誘導、促進する因子として同定されたたんぱく質。

その後、胚、成体の神経系で高度に発現していることが見出され、細胞の生存、増殖、分化制御、海馬歯状回の維持と増殖速度に関わるなど、神経新生プロセスに多くの重要な効果をもつことが明らかとなった。

BMPシグナルの機能異常は神経系疾患への関与が示唆されている。

TGF-βスーパーファミリーのサブグループに属し、20を超えるリガンドを含む。

BMPのモルフォゲン作用

成人の神経原性のニッチ領域ではBMPは拡散が調整されており、近距離でのモルフォゲン(濃度依存的に細胞の分化方向を決定する物質)として作用することがある。

多くのモルフォゲンと同様にBMPの作用は、シグナル伝達が起こる状況によって異なる作用を示す。

BMP阻害因子による調節

BMP阻害による細胞分化

Chordin、Noggin、Neurogenesin-1などのいくつかのBMP阻害因子が海馬のニッチ領域に存在し、細胞外空間でBMPと直接結合することで、BMPシグナル伝達のレベルを局所的に調整(負の調節)すると考えられている。

Noggin expands neural stem cells in the adult hippocampus. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2008 Sep 10;28(37):9194-204. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3314-07.2008. Research Support, N.I.H., Extramural
低すぎるBMPレベルは幹細胞を枯渇させる

成体マウスの海馬では、BMPシグナルレベルを下げると神経幹細胞は顆粒細胞の増殖を一時的に早めるが幹細胞のプールが枯渇してしまい、結果的にニューロンの数が減少する。

Signaling through BMPR-IA regulates quiescence and long-term activity of neural stem cells in the adult hippocampus. - PubMed - NCBI
Cell Stem Cell. 2010 Jul 2;7(1):78-89. doi: 10.1016/j.stem.2010.04.016. Research Support, Non-U.S. Gov't
ノギン(Noggin)

成人期までにBMPのアンタゴニストであるノギンシグナルがDGに強く集中する。

これはRNA結合タンパク質FXR2によって制御されることが示されている。

RNA-binding protein FXR2 regulates adult hippocampal neurogenesis by reducing Noggin expression. - PubMed - NCBI
Neuron. 2011 Jun 9;70(5):924-38. doi: 10.1016/j.neuron.2011.03.027. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

ノギン投与は、老齢マウスにおける海馬歯状回BMP6発現の増加と関連して、加齢性の幹細胞喪失を救済する。

Noggin rescues age-related stem cell loss in the brain of senescent mice with neurodegenerative pathology
Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of age-related neurodegeneration. Damage initially occurs in the hippocampus, a neurogenic brain region essent...
BMP4の阻害

骨形成たんぱく質4型受容体シグナル伝達の阻害は、オリゴデンドロサイト分化を増強し再ミエリン化を促進する。

Inhibiting Bone Morphogenetic Protein 4 Type I Receptor Signaling Promotes Remyelination by Potentiating Oligodendrocyte Differentiation. - PubMed - NCBI
eNeuro. 2019 May 14;6(2). pii: ENEURO.0399-18.2019. doi: 10.1523/ENEURO.0399-18.2019. Print 2019 Mar/Apr. Research Support, Non-U.S. Gov't

加齢によるBMPの増加

加齢によってBMPシグナル伝達の増加が報告されており、このことは老齢動物における神経新生機能低下の一因となる可能性がある。

そのためこの経路の阻害は、加齢による神経新生の低下を抑制する潜在的な標的であることを示唆する。

Age-Associated Increase in BMP Signaling inhibits Hippocampal Neurogenesis
Hippocampal neurogenesis, the product of resident neural stem cell proliferation and differentiation, persists into adulthood but decreases with organismal agin...
加齢によるBMP2、4、6の増加

加齢に伴いSMAD1,5,8を介してBMP2,4,6シグナル伝達発現の増加を示す。

Bone morphogenetic proteins. - PubMed - NCBI
Growth Factors. 2004 Dec;22(4):233-41. Review

アルツハイマー病でのBMP6増加

BMP6の増加はアルツハイマー病マウスモデル、ヒトアルツハイマー病患者の両方で増加が示されており、神経新生の減少とも関連している。

アルツハイマー病におけるBMP6レベルの増加は海馬だけではなく、複数の脳領域に起こり得る。

アミロイドβなどのAPP代謝物は受容体の転写調節を介して、おそらくBMP産生の増加に関与し得る。

BMPは急性期における中枢神経系の損傷において神経保護効果を有する可能性があるが、アルツハイマー病のような慢性神経変性過程においては病態へ寄与する可能性がある。

Increased BMP6 Levels in the Brains of Alzheimer's Disease Patients and APP Transgenic Mice Are Accompanied by Impaired Neurogenesis
During aging and in the progression of Alzheimer's disease (AD), synaptic plasticity and neuronal integrity are disturbed. In addition to the alterations in pla...
Increased BMP6 levels in the brains of Alzheimer's disease patients and APP transgenic mice are accompanied by impaired neurogenesis. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2010 Sep 15;30(37):12252-62. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1305-10.2010. Research Support, N.I.H., Extramural
Elevated Levels of BMP6 Impair Neurogenesis in Alzheimer's Disease
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by deterioration of cognitive function and severe neurodegeneration. In additi...
BMP6のGDNF発現下方制御
BMP6 Downregulates GDNF Expression Through SMAD1/5 and ERK1/2 Signaling Pathways in Human Granulosa-Lutein Cells. - PubMed - NCBI
Endocrinology. 2018 Aug 1;159(8):2926-2938. doi: 10.1210/en.2018-00189. Research Support, Non-U.S. Gov't
BMP6のFSH・プロゲステロン阻害

BMP6はFSH受容体の下流のアデニレートシクラーゼ活性を抑制により卵胞刺激ホルモン(FSH)作用を阻害し、プロゲステロン産生を阻害することができる。この阻害作用はメラトニンによって妨げられる。

Interaction of Melatonin and BMP-6 in Ovarian Steroidogenesis. - PubMed - NCBI
Vitam Horm. 2018;107:137-153. doi: 10.1016/bs.vh.2018.01.012. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

ヘプシジン調節因子BMP6

体内鉄とBMP6は正の相関を示しており、鉄過剰時にはBMP6発現量が増加しヘプシジン発現を誘導する。BMP6はヘプシジンの内因性調節因子と考えられている。

http://www.jtnrs.com/sym31/15-O-07.pdf

「bmp6」の画像検索結果

https://www.researchgate.net/figure/Schematic-diagram-showing-the-central-role-of-the-BMP6-HJV-SMAD-signaling-pathway-in_fig1_262608456

BMP発現の調整

BMP6発現の抑制

セレコキシブ
Celecoxib can suppress expression of genes associated with PGE2 pathway in chondrocytes under inflammatory conditions. - PubMed - NCBI
Int J Clin Exp Med. 2015 Jul 15;8(7):10902-10. eCollection 2015.
メラトニン

BMP6によって誘導されるSmadシグナル伝達はメラトニンによって抑制される。

Interaction of Melatonin and BMP-6 in Ovarian Steroidogenesis. - PubMed - NCBI
Vitam Horm. 2018;107:137-153. doi: 10.1016/bs.vh.2018.01.012. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
ヘパリン
Heparin: a potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. - PubMed - NCBI
Blood. 2011 Jan 20;117(3):997-1004. doi: 10.1182/blood-2010-06-289082. Epub 2010 Nov 12. Research Support, Non-U.S. Gov't
Oversulfated heparins with low anticoagulant activity are strong and fast inhibitors of hepcidin expression in vitro and in vivo. - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 2014 Dec 1;92(3):467-75. doi: 10.1016/j.bcp.2014.09.007. Epub 2014 Sep 21. Research Support, Non-U.S. Gov't

ヘパリン添加はBMP6を阻害する。

Heparin: a potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo | Blood | American Society of Hematology
Abstract. Hepcidin is a major regulator of iron homeostasis, and its expression in liver is regulated by iron, inflammation, and erythropoietic activity with m
鶏血藤 Caulis Spatholobi
Screening identifies the Chinese medicinal plant Caulis Spatholobi as an effective HAMP expression inhibitor. - PubMed - NCBI
J Nutr. 2013 Jul;143(7):1061-6. doi: 10.3945/jn.113.174201. Epub 2013 May 22. Research Support, Non-U.S. Gov't

エリスロフェロン

Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6. - PubMed - NCBI
Blood. 2018 Oct 4;132(14):1473-1477. doi: 10.1182/blood-2018-06-857995. Epub 2018 Aug 10. Research Support, Non-U.S. Gov't

BMP6発現の促進

エストロゲン

Estrogen regulates hepcidin expression via GPR30-BMP6-dependent signaling in hepatocytes. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2012;7(7):e40465. doi: 10.1371/journal.pone.0040465. Epub 2012 Jul 11. Research Support, Non-U.S. Gov't

マグネシウム欠乏

Hepcidin expression in the liver of rats fed a magnesium-deficient diet. - PubMed - NCBI
Br J Nutr. 2011 Oct;106(8):1169-72. doi: 10.1017/S0007114511001553. Epub 2011 May 18.

ケルセチン

Curcumin alleviates lipopolysaccharide induced sepsis and liver failure by suppression of oxidative stress-related inflammation via PI3K/AKT and NF... - PubMed - NCBI
Biomed Pharmacother. 2016 Oct;83:302-313. doi: 10.1016/j.biopha.2016.06.036. Epub 2016 Jul 7.

Bactris setosaMart

Tucum-Do-Cerrado (Bactris setosa Mart.) Consumption Modulates Iron Homeostasis and Prevents Iron-Induced Oxidative Stress in the Rat Liver. - PubMed - NCBI
Nutrients. 2016 Feb 17;8(2):38. doi: 10.3390/nu8020038. Research Support, Non-U.S. Gov't

BMP4発現の促進

イカリイン
Icariin induces osteogenic differentiation in vitro in a BMP- and Runx2-dependent manner. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2008 May 2;369(2):444-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.02.054. Epub 2008 Feb 22.

BMP9投与

鼻腔内BMP9投与は、おそらくLRP1媒介のアミロイドβクリアランス促進によって、APP / PS1マウスの脳内のアミロイド斑蓄積およびアミロイドβレベルを有意に減少させた。

BMP9は、おそらくGSK3-βの不活性化により、皮質および海馬におけるタウの過剰リン酸化を阻害した。

BMP9はアストロサイトおよびミクログリアの活性化を減弱させた。

さらにBMP9はAPP / PS1マウスの空間、連想学習、記憶障害を救済した。

Intranasal BMP9 Ameliorates Alzheimer Disease-Like Pathology and Cognitive Deficits in APP/PS1 Transgenic Mice
Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia and has no effective therapies. Previous studies showed that bone morphogenetic protein 9 (BMP9), a...

TDP43

TDP-43の誤った発現は、BMPシグナル伝達を阻害する。

Role of BMP receptor traffic in synaptic growth defects in an ALS model | Molecular Biology of the Cell
In a Drosophila model of ALS, neuronal defects are associated with altered endosomal traffic of growth factor receptors and loss of growth-promoting signals. Ma...
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