抗加齢ホルモン エストロゲン 14の神経保護効果

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エストロゲンの神経保護効果

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抗加齢ホルモン エストロゲン 12の神経保護効果 

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はじめに

女性ホルモンとして知られるエストロゲンは、女性らしいからだを作ったり、月経や妊娠・授乳に関わるだけでなく、多彩な作用によって脳の神経保護作用を発揮する。

エストロゲンの枯渇は、ミトコンドリア機能障害、神経炎症、シナプス減少、認知障害、加齢関連の様々な疾患リスクの増加と関連している。

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Normal aging is associated with impairments in cognitive function, including memory, and with specific and relatively subtle synaptic alterations in the hippoca...
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Nat Med. 2016 Dec 6;22(12):1370-1372. doi: 10.1038/nm1216-1370. News
エストロゲン低下によるアルツハイマー病リスク

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Neurotrophic and neuroprotective actions of estrogen: basic mechanisms and clinical implications. - PubMed - NCBI
Steroids. 2007 May;72(5):381-405. Epub 2007 Feb 21. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
Sex differences in cognitive impairment and Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Front Neuroendocrinol. 2014 Aug;35(3):385-403. doi: 10.1016/j.yfrne.2014.01.002. Epub 2014 Jan 13. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-...
パーキンソン病リスクの低減

疫学的研究では、エストロゲンの神経保護効果がパーキンソン病のリスク低下と関連することを示唆している。

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エストラジオール投与による脳機能の改善

いくつかの研究が、卵巣摘出手術によってエストロゲンを枯渇させた動物モデルにおいて、脳損傷による神経変性を増強することが示されている。

Ovariectomy induces a shift in fuel availability and metabolism in the hippocampus of the female transgenic model of familial Alzheimer's. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2013;8(3):e59825. doi: 10.1371/journal.pone.0059825. Epub 2013 Mar 26. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Melatonin and oestrogen treatments were able to improve neuroinflammation and apoptotic processes in dentate gyrus of old ovariectomized female rats. - PubMed - NCBI
Age (Dordr). 2014;36(5):9707. doi: 10.1007/s11357-014-9707-3. Epub 2014 Aug 19.

同様に卵巣摘出手術を行なった動物へのエストラジオール投与は、脳の損傷を逆転させる。

Melatonin and oestrogen treatments were able to improve neuroinflammation and apoptotic processes in dentate gyrus of old ovariectomized female rats. - PubMed - NCBI
Age (Dordr). 2014;36(5):9707. doi: 10.1007/s11357-014-9707-3. Epub 2014 Aug 19.
17β-estradiol rescues damages following traumatic brain injury from molecule to behavior in mice. - PubMed - NCBI
J Cell Physiol. 2018 Feb;233(2):1712-1722. doi: 10.1002/jcp.26083. Epub 2017 Aug 23.

エストロゲンの神経保護メカニズム

脳サイズの遺伝的調節

脳の進化に関わってきたエストロゲン

エストロゲンは脊椎動物の時代からある最も古いステロイドホルモン。

エストロゲンは、脳のサイズを調節する4つの遺伝子を制御することがわかっており、エストロゲンが先祖の脳の進化に重要な役割を果たしていた可能性が示唆される。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4487212/

ミトコンドリア機能の改善

ミトコンドリア生合成

エストロゲンはミトコンドリア生合成、アポトーシス、ミトコンドリアの形態へと多彩に影響を及ぼす。このメカニズムは完全には理解されていないが、エストロゲン受容体α、β、小胞体によって媒介されるものと思われる。

海馬ニューロンのシナプスミトコンドリア内にはエストロゲン受容体が存在しており、これはエストロゲンがミトコンドリアDNAの転写に直接影響を与える可能性があることを示唆する。

Decline in mitochondrial bioenergetics and shift to ketogenic profile in brain during reproductive senescence. - PubMed - NCBI
Biochim Biophys Acta. 2010 Oct;1800(10):1121-6. doi: 10.1016/j.bbagen.2010.06.002. Epub 2010 Jun 9. Research Support, N.I.H., Extramural
Ovarian hormone loss induces bioenergetic deficits and mitochondrial β-amyloid. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1507-21. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.03.001. Epub 2011 Apr 22. Research Support, N.I.H., Extramural
ミトコンドリア膜の維持 カルジオリピン

卵巣摘出手術を行なった動物では、ミトコンドリア膜の必須成分であるカルジオリピンが減少する。

Hormone deprivation alters mitochondrial function and lipid profile in the hippocampus. - PubMed - NCBI
J Endocrinol. 2017 Apr;233(1):1-14. doi: 10.1530/JOE-16-0451. Epub 2017 Jan 27. Research Support, Non-U.S. Gov't

カルジオリピンは、酸化的リン酸化、アポトーシス、ミトコンドリアたんぱく質の輸入、スーパーコンプレックスの形成など、ミトコンドリア機能に重要な役割を果たす膜成分。

The complexity of cardiolipin in health and disease. - PubMed - NCBI
Trends Biochem Sci. 2012 Jan;37(1):32-41. doi: 10.1016/j.tibs.2011.09.003. Epub 2011 Oct 17. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. G...
NRF-1、PCG-α

それ以外にも、ミトコンドリア機能に影響を与えるNRF-1やPCG-aなどの転写因子を調節することも示されている。エネルギー代謝の需要が高い脳では、エネルギー産生に関わるミトコンドリアの機能は特に重要である。

Estrogens regulate life and death in mitochondria. - PubMed - NCBI
J Bioenerg Biomembr. 2017 Aug;49(4):307-324. doi: 10.1007/s10863-017-9704-1. Review
ミトコンドリア転写因子A(TFAM)の転写調節

ミトコンドリア転写因子TFAMはミトコンドリアDNAの転写と複製を開始する。

Mitochondrial transcription factor A (TFAM): Roles in maintenance of mtDNA and cellular functions
A growing body of evidence suggests that mammalian mitochondrial DNA takes on higher structure called nucleoid or mitochromosome corresponding to that…
抗酸化作用

エストラジオール治療は、シトクロムcオキシダーゼ活性の上昇によってミトコンドリア機能を高め、同時に脳内のフリーラジカル生成を減少させる。

Estradiol in vivo regulation of brain mitochondrial proteome. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2007 Dec 19;27(51):14069-77. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural

血管機能

エストロゲン受容体は、平滑筋細胞だけでなく血管内皮細胞にも局在する。

Multiple forms of estrogen receptor-alpha in cerebral blood vessels: regulation by estrogen. - PubMed - NCBI
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Jan;284(1):E184-92. Epub 2002 Sep 11. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
一酸化窒素シンターゼ

脳卒中を起こすと、エストロゲンは血管拡張と血管の柔軟性の重要な役割を果たす血管内皮の一酸化窒素シンターゼ活性を増加させ、COX-2などの炎症マーカーを抑制し、白血球の接着を減少させて保護作用を発揮する。

Neuroprotective effects of estrogens following ischemic stroke. - PubMed - NCBI
Front Neuroendocrinol. 2009 Jul;30(2):201-11. doi: 10.1016/j.yfrne.2009.04.007. Epub 2009 May 3. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U....

アミロイドβの減少

エストラジオールはマウスのアミロイドβを減少させ、タウの過剰リン酸化を減少させる。

Brain estrogen deficiency accelerates Abeta plaque formation in an Alzheimer's disease animal model. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 27;102(52):19198-203. Epub 2005 Dec 19. Research Support, Non-U.S. Gov't

タウの過剰リン酸化を防ぐ

エストラジオールはin vitroにおいて総タウを増加させ、脱リン酸化を誘発する

Estradiol prevents neural tau hyperphosphorylation characteristic of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1052:210-24. Research Support, Non-U.S. Gov't

エストロゲンは、エストロゲン受容体αの過剰発現介してアミロイドおよびタウのリン酸化を減少させる。

Estrogen-related receptor alpha is involved in Alzheimer's disease-like pathology. - PubMed - NCBI
Exp Neurol. 2018 Jul;305:89-96. doi: 10.1016/j.expneurol.2018.04.003. Epub 2018 Apr 8. Research Support, Non-U.S. Gov't

BDNF遺伝子発現 作業記憶の改善

エストロゲンは、脳由来神経栄養因子(BDNF)遺伝子のエストロゲン感受性応答要素(ERE)への直接結合、またはBDNFを上方制御する神経活動の増加により、BDNF遺伝子発現を誘導することができる。

Estrogen and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in hippocampus: complexity of steroid hormone-growth factor interactions in the adult CNS. - PubMed - NCBI
Front Neuroendocrinol. 2006 Dec;27(4):415-35. Epub 2006 Oct 20. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

BDNFVal66Met遺伝子多型を有する健康な女性では、エストラジオールとBDNFの相互作用により、作業記憶を調節することが示された。

Brain-derived neurotrophic factor Val66Met genotype and ovarian steroids interactively modulate working memory-related hippocampal function in wome... - PubMed - NCBI
Mol Psychiatry. 2018 Apr;23(4):1066-1075. doi: 10.1038/mp.2017.72. Epub 2017 Apr 18. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, N.I.H., Intramural

IGF-1発現 海馬記憶の改善

エストロゲンはIGF-1受容体シグナル伝達経路を介して海馬と記憶の維持に役割を果たす可能性がある。

Short-term estradiol administration in aging ovariectomized rats provides lasting benefits for memory and the hippocampus: a role for insulin-like ... - PubMed - NCBI
Endocrinology. 2013 Feb;154(2):842-52. doi: 10.1210/en.2012-1698. Epub 2012 Dec 21. Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.

100歳長寿では、IGF-1レベルを平均よりも低く保つ遺伝子変異を有する人が多い。

'Anti-Aging' Hormone May Actually Shorten Life
Injections of growth hormone — a staple of anti-aging, hormone-replacement therapy — may have the opposite effect as intended, thwarting a person's ...

MMP9の活性阻害 血液脳関門の完全性

エストラジオール投与は、脊髄損傷ラットのMMP9およびSUR1 / TrpM4の発現と活性化を阻害し、血液脊髄関門の透過性を低下させる。

17β-estradiol inhibits MMP-9 and SUR1/TrpM4 expression and activation and thereby attenuates BSCB disruption/hemorrhage after spinal cord injury in... - PubMed - NCBI
Endocrinology. 2015 May;156(5):1838-50. doi: 10.1210/en.2014-1832. Epub 2015 Mar 12. Research Support, Non-U.S. Gov't
Effects of estrogen on functional and neurological recovery after spinal cord injury: An experimental study with rats. - PubMed - NCBI
Clinics (Sao Paulo). 2015 Oct;70(10):700-5. doi: 10.6061/clinics/2015(10)08.

ミクログリアM2 神経炎症の減少

ミクログリアの活性には炎症性/細胞障害性のM1型と抗炎症性/神経保護のM2型が存在する。エストロゲンはミクログリアのM2型を活性化させ、脳内の抗炎症作用を発揮する。

Regulation of brain microglia by female gonadal steroids. - PubMed - NCBI
J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Feb;146:3-14. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.02.018. Epub 2014 Mar 4. Review

エストロゲン投与によるM2活性は、パーキンソン病マウスモデルの酸化ストレス、神経炎症、ドーパミン作動性ニューロンの神経変性の減少をもたらした。このことは閉経後と閉経前で異なる女性のパーキンソン病のリスクを説明できるかもしれない。

Menopause and Parkinson’s disease. Interaction between estrogens and brain renin-angiotensin system in dopaminergic degeneration
The neuroprotective effects of menopausal hormonal therapy in Parkinson’s disease (PD) have not yet been clarified, and it is controversial whether th…
Brain Renin-Angiotensin System and Microglial Polarization: Implications for Aging and Neurodegeneration
Microglia can transform into proinflammatory/classically activated (M1) or anti-inflammatory/alternatively activated (M2) phenotypes following environmental sig...

脳細胞DNAの修復

加齢に伴う神経変性障害は、DNA修復能力の低下によりDNAの変異が蓄積することと関連する。脳内のミトコンドリアDNAは活性酸素に大量に曝されるため、DNAの修復能力は特に重要性をもつ。

DNA repair deficiency in neurodegeneration. - PubMed - NCBI
Prog Neurobiol. 2011 Jul;94(2):166-200. doi: 10.1016/j.pneurobio.2011.04.013. Epub 2011 Apr 30. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Mitochondrial DNA damage: molecular marker of vulnerable nigral neurons in Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Neurobiol Dis. 2014 Oct;70:214-23. doi: 10.1016/j.nbd.2014.06.014. Epub 2014 Jun 27. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

性ステロイドは様々なDNA修復経路と相互作用することが示されている。

Estrogen signaling and the DNA damage response in hormone dependent breast cancers. - PubMed - NCBI
Front Oncol. 2014 May 14;4:106. doi: 10.3389/fonc.2014.00106. eCollection 2014. Review

エストロゲンのDNA修復効果は、BDNFレベルと関連する可能性がある。

Nrf-2活性 ストレス防御と解毒

Nrf2は、活性酸素や酸化ストレスなどによって活性化され保護作用を示す内因性の防御因子。エストラジオールの欠如は海馬CA1領域のNrf2-ARE経路を減衰させる。

Effects of Estradiol on Autophagy and Nrf-2/ARE Signals after Cerebral Ischemia. - PubMed - NCBI
Cell Physiol Biochem. 2017;41(5):2027-2036. doi: 10.1159/000475433. Epub 2017 Apr 13.

GPER1 / GPR30の活性 神経新生と空間記憶

GPER1 / GPR30は、17β-エストラジオールに高い親和性で結合する膜エストロゲン受容体。癌の進行と心血管の健康に役割を果たすと考えられており、中枢神経系に広く分布している。

エストラジオールを生理学的レベルを超えて投与した場合、GPER1 / GPR30を活性化することが可能。

GPR30 activation is neither necessary nor sufficient for acute neuroprotection by 17β-estradiol after an ischemic injury in organotypic hippocampal... - PubMed - NCBI
Brain Res. 2014 May 14;1563:131-7. doi: 10.1016/j.brainres.2014.03.037. Epub 2014 Apr 1.
Brain-derived estrogen exerts anti-inflammatory and neuroprotective actions in the rat hippocampus. - PubMed - NCBI
Mol Cell Endocrinol. 2014 May 25;389(1-2):84-91. doi: 10.1016/j.mce.2013.12.019. Epub 2014 Feb 6. Research Support, N.I.H., Extramural

GPER1からのシグナル伝達は、神経伝達物質の放出と海馬のニューロンでの神経新生を介して空間記憶を改善することが示されている。さらに、GPER1の活性化は、マウスの不安を示す行動や社会的記憶、発情期の動作などの社会的行動に寄与する。男性の海馬でのGPER1の活性化は、エストロゲン受容体αをリン酸化することも示されいる。

GPER1/GPR30 in the brain: Crosstalk with classical estrogen receptors and implications for behavior. - PubMed - NCBI
J Steroid Biochem Mol Biol. 2018 Feb;176:57-64. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.04.012. Epub 2017 Apr 29. Review

神経伝達能力の改善

脊髄損傷を受けたメスのラットはオスのラットよりも運動機能の改善がより早く、より大きい。オスラットにエストラジオールを投与すると未投与オスラットと比べて、神経インパルスの伝達に有意な改善を示す。

Effects of estrogen on functional and neurological recovery after spinal cord injury: An experimental study with rats. - PubMed - NCBI
Clinics (Sao Paulo). 2015 Oct;70(10):700-5. doi: 10.6061/clinics/2015(10)08.

抗酸化作用

女性のミトコンドリアは男性のミトコンドリアよりも高い還元型グルタチオンレベルを示す。卵巣摘出手術は女性のグルタチオンレベルを男性と同レベルにまで低下させる。エストロゲン治療はそれらを妨げ酸化ストレスに対して保護効果を示した。

これは女性が男性よりも長寿であることを可能にするメカニズムのひとつかもしれない。

Mitochondria from females exhibit higher antioxidant gene expression and lower oxidative damage than males
We have investigated the differential mitochondrial oxidative stress between males and females to understand the molecular mechanisms enabling females…

臨床研究

認知機能(エストロゲン補充療法)

アルツハイマー病患者へのエストロゲン補充療法の効果

プラセボ対照二重盲検比較試験 ホルモン療法を使用した女性グループは、プラセボグループと比べ有意に良好な認知機能のエンドポイントを達成した。

Effects of estrogen replacement therapy on response to tacrine in patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurology. 1996 Jun;46(6):1580-4. Clinical Trial; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't...
The Alzheimer's Disease Assessment Scale: patterns and predictors of baseline cognitive performance in multicenter Alzheimer's disease trials. - PubMed - NCBI
Neurology. 1997 Jun;48(6):1511-7. Clinical Trial; Comparative Study; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

無作為化二重盲検プラセボ対照試験 低用量エストラジオール(1mg、0.5mg/日)が、プラセボ郡と比べ女性アルツハイマー病患者の認知機能を改善。ApoE4対立遺伝子のない女性の認知機能および気分をより改善した。

Effects of hormone therapy on depressive symptoms and cognitive functions in women with Alzheimer disease: a 12 month randomized, double-blind, pla... - PubMed - NCBI
Am J Geriatr Psychiatry. 2010 Jan;18(1):11-20. doi: 10.1097/JGP.0b013e3181beaaf4. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

視覚記憶・意味記憶の改善

17βエストラジオールの3ヶ月間の短期経皮投与は、アルツハイマー病を有する閉経後女性の認知機能に好ましい効果を示す。意味記憶(ボストン命名テスト)、視覚記憶(フィギュラ記憶テスト)

Short-term Hormone Therapy with Transdermal Estradiol Improves Cognition for Postmenopausal Women with Alzheimer’s Disease: Results of a Randomized Controlled Trial
We aimed to conduct a placebo-controlled, double-blind, parallel-group design intervention study to evaluate the therapeutic efficacy of hormone therapy (HT) in...
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