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エストロゲン・エストラジオール(認知症・アルツハイマー)

エストロゲン・エストラジオール17β

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関連記事

エストロゲン・エストラジオール

エストロゲンレベルを改善する20の方法

神経保護作用をもつプロゲステロンと3つの増強ハーブ

エストラジオール:プロゲステロン比 E2/P4

バイオアイデンティカルホルモン補充療法(BHRT)

概要

女性の卵巣で作られる女性ホルモンでエストロン(E1)、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)、エステロール(E4)とあるエストロゲンのうちのひとつ。

エストラジオールはエストロゲンの中でもっとも強い生理活性をもつ。

Estradiol.svg

ステロイドホルモンの枯渇

ステロイドホルモンの枯渇はアルツハイマー病リスクの増加と関連する。

小規模の臨床研究では、エストロゲン補充療法によって女性アルツハイマー病患者の認知能力を改善することが示唆されている。(大規模臨床研究では否定されている)

ホルモン補充療法のアルツハイマー病発症リスク低減は治療期間と関連しており、期間が十分に長い場合(10年以上)29~44%リスクを減少させることができる。

リコード法の解説

エストラジオールとプロゲステロンは脳の保護効果をもち、認知機能の改善に有益性がある。そして分子レベルでのバランスを保ち、アルツハイマー病をコントロールする。そのためエストロゲンは、アルツハイマー病の潜在的な治療方法となる可能性をもつ。

一方でエストロゲン投与(HRT)は、プロゲステロンのバランスを失うことで、子宮癌、乳癌の可能性を高める。そのため、もしホルモンレベルが低い場合は、認知機能の低下または低下リスクに関しての経験のある、こういったホルモン関連の専門家に意見を伺うことが望ましい。

3型のSCI、MCI、女性のアルツハイマー病患者にとっては特に重要。多くの3型の患者で認知機能の変化が、閉経期、または閉経周辺期に起こっている。

そのため3型の特徴が見られるのなら、バイオアイデンティカルHRTについて医師との相談が求められる。

経口エストロゲンは特に高齢者においては悪化の影響があり、脳出血、脳梗塞のリスクになりえるため注意が必要だ。

基準値

リコード法目標値

エストラジオール 50-250pg/ml

エストロゲン 40~80

一般的な基準値

女性:閉経後10~40 pg/ml

男性:14~60 pg/ml

摂取量

標準 経口/ジェル1mg 経皮(パッチ)0.05mg

低用量 経口/ジェル0.5mg 経皮(パッチ)0.025mg

最も低い用量 経皮(パッチ)0.014mg(骨密度低下の緩和)

※0.06%のエストラジオール塗布剤(オエストロジェル)1gあたり0.6mg

エストラジオールクリーム

エストリオール0.84mg/g、エストラジオール0.21mg/g

113.4g中(エストリオール96mg、エストラジオール24mg)

摂取方法

オエストロジェルの場合1gからスタート

3週間~一ヶ月後にエストラジオールの再チェック

最適値を下回っていれば、2gに増量 再び再チェックでエストラジオールが最適値内に入るまで繰り返す。

経口による摂取は肝臓にダメージを与える可能性があり、経皮パッチまたはジェルが望ましい。

プロゲステロンとの比率も同時にチェックして最適値内を目指す。

入手

日本国内ではリコード法に理解のある病院でも、エストラジオールの処方を行ってくれる病院は少ない。考えられる方法としてはバイオアイデンティカルホルモンセラピー(自費診療)を行っている病院へ、リコード法に基づいた処方が可能か確認を電話などで事前にとり受診する。

多くの方は個人輸入でオエストロジェルを入手して用いているようだ。

JISA、オオサカ堂、kusuriya3、空詩堂、KAIGAI-DRUG

経皮 vs 経口

経皮エストラジオールを投与した女性ではプラセボグループよりもアミロイド濃度が低かった。ただし、これはApoE4キャリアにおいてのみ統計的な有意差があった。

対照的にエストロゲンを経皮ではなく経口で摂取したグループでは、アミロイド負荷がコントロール群と同程度に高まった。

www.alzforum.org/news/research-news/estrogen-therapy-could-hold-back-alzheimers-shrink-brain

関連リスク遺伝子

アロマターゼ多型

rs1062033

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23736221

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15079018

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23635391

脳アロマターゼ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19879925/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045216/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17010478/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15582747/

脳内エストロゲン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19428144


閉経後5年の間に17βエストラジオールを経皮で50μg/日投与されるべき。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3955045/


中年期の閉経後の短期間(2~3年)ホルモン投与が、10年後に認知障害リスクを64%減少させる可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15668595/

脳のエストロゲン合成

エストロゲンは女性の主要な性ホルモンであり、女性の性的発達、月経周期の調節に重要な役割を果たす。

生殖機能以外においても、女性、男性ともに、脂質、炭水化物代謝、骨格の恒常性、心血管系、中枢神経系の調節などに関わる。

脳内で合成されるエストロゲン

エストロゲンは脳内でも局所的にコレステロールから合成され、脳内で独自の機能をもつ。合成酵素の最終ステップである酵素アロマターゼは脳内に広く発現している。

アロマターゼは視床でもっとも多く観察され、ついで扁桃体、視索前野、延髄と続く。側頭葉、後頭部皮質、海馬、大脳基底核、小脳、橋、白質においても観察される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4040318/

エストロゲンの神経成長作用

シナプスで産生されるエストロゲンは、シナプス形成、神経伝達、シナプス可塑性に関わる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15229239/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16580076/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20097718/

エストロゲン受容体

認知機能への影響もつエストラジオール

エストラジオールは認知および脳機能など多数の作用をおよぼす。

エストラジオールはまた記憶を改善する作用を有するが、これはホルモンレベルとエストロゲン受容体との相互作用に依存する。

エストラジオールが作用する受容体には、

・エストロゲン受容体α(ERα)

・エストロゲン受容体β(ERβ)

・Gタンパク質共益エストロゲン受容体(GPER1)

の3つの受容体が存在する。

認知機能・記憶の維持に関わるエストロゲン受容体アルファ

エストロゲン受容体αがあることで、エストラジオールレベルが低くても海馬の機能を維持する。

一方でエストロゲン受容体βはエストロゲン受容体αに対して阻害効果をもつ

エストロゲン受容体αだけをノックアアウトしたマウスにエストラジオールを投与しない場合、マウスは記憶障害を示す。

このことからエストロゲン受容体αが認知機能の維持の役割に関わっており、エストロゲン受容体βの相対的な影響を受けることが示唆されている。

エストロゲン受容体α多型はアルツハイマー病患者のリスクの増加と関連している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16699281/

エストロゲン受容体ベータの条件付き負の作用

エストラジオールレベルが低い場合、エストロゲン受容体βはエストロゲン受容体αを介した転写の負の調節因子として作用する。

エストロゲン受容体αがエストロゲン受容体βに対して相対的に減少することにより、エストラジオールの応答性が低下する。(エストラジオールを投与による認知機能への影響が弱まる)

エストラジオールの逆U字用量曲線

エストラジオールの用量と、記憶の関係は以下の図のように逆U字の曲線を描く。少なすぎても多すぎても記憶能力は低下する。

これはERαの低下、およびERRβの相対的発現増加により用量依存効果が変動する。

A ERβが阻害されるとエストラジオールの記憶改善の最適用量は低下する

B ERαが阻害されるとエストラジオールの記憶改善の最適用量は増加する(または狭まる)

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms657897f4.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4317255/

加齢による減少するエストロゲン受容体アルファ

加齢によって海馬のエストロゲン受容体α発現は減少を示す。このことは閉経期直後の投与においてエストラジオール投与の抗アルツハイマー病効果が見られることを説明するかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21538657/

異なるERα・ERβの改善効果

ERα特異的アゴニストであるプロピルピラゾールトリオール(PPT)では、社会的認識を改善し、物体認識能力を増加させ、神経新生を増加させた。

ERβ特異的アゴニストであるジアリールプロピオニトリル(DPN)の投与も、卵巣摘出ラットの記憶を改善することがわかった。しかし高い用量では社会的認識を損ない物体認識には影響を与えなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21285321/

エストラジオール投与によるERα発現の促進

長期間のエストラジオール欠乏は、ERα発現の減少をもたらす。

40日間のエストラジオール治療は、ERα発現レベルを最大で8ヶ月間持続的に増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20068005/

エストラジオール治療をすぐに開始しない場合、ERα発現はエストラジオール治療への応答を鈍くすることがラットの実験で示唆される。

またエストラジオール投与はラットのERβレベルには影響を与えなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19926225/

ERαアゴニスト

多発性硬化症では、ERα、ERβともに神経保護作用を示したが、ERαリガンドでのみ抗炎症効果を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17785421/

ERαアンタゴニスト

クラスター分析

ゲニステイン、ダイゼイン、フロレチン、エラグ酸、ウルソル酸(ERαとの弱い相互作用)、EGCG、ケンフェロール、ナリンゲニン、ジオスミン、ナリンギン、シリビニン

www.hindawi.com/journals/omcl/2018/6040149/

ERβアゴニスト

乳がんではERαの活性化が、増殖促進原因と考えられている。

ERβ選択的アゴニストはいくつかの炎症性疾患、特定の癌治療へ有用であるかもしれない。エストロゲンの増殖効果はERα活性を含む。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4192010/

大豆イソフラボン

大豆イソフラボンはERβ選択的アゴニストであり、健康な男性に投与すると認知能力の増強が引き起こされた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19480732/

ゲニステイン

ERβ-RBA = 36%、ERα-RBA = 5%

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9048584/

ゲニステインがエストロゲン経路を介してADラットの短期記憶を改善

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21144907/

甘草(ウラルカンゾウ)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17095596/

プロポリス(コーヒー酸フェニルエチルエステル)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23847089/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19655397/

ミルクシスル(シリマリン)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19945967/

アロマターゼ

アロマターゼを枯渇させた虚血モデルマウスでは、卵巣摘出マウスと比較して脳損傷の増加を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14507969/

ADマウスのアロマターゼの枯渇は、卵巣摘出のADマウスよりも早期かつ重症の神経病理学的原因となり、かつエストロゲン補充療法に対してもより良好な反応を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16365303/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23180279/

エストロゲン合成経路 卵巣・脳

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms555920f1.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4040318/

血清エストロゲンと脳エストロゲンのレベル

脳のエストロゲンレベルは、血清エストロゲンレベルとは異なる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20492360/

糖尿病は中枢神経系、抹消神経系の神経活性ステロイドレベルに強く影響を与える。 in vivo

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17686551/

糖尿病ラットでは、中枢と神経系、また性別によって神経活性ステロイド濃度に差があることを示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19422828/

男性にも重要なエストラジオール

男性の性機能・認知機能・精神安定

エストラジオールは、男性の性欲、勃起機能、精子形成などの性機能にテストステロン、アロマターゼ、エストロゲンと複雑な相互作用によって影響を与える。

エストロゲンは性欲の持続だけではなく、男女ともに脳内の調節による気分、精神状態、認識機能、感情、セロトニン受容体の量に影響を与える。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4854098/

男性海馬にも発現するアロマターゼ

アロマターゼmRNA(CYP19)は海馬、側頭、前頭新皮質において、性別と関係なく発現している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10622413/

オスラットの海馬ニューロンにてアロマターゼによりエストラジオールがプレグネノロンから合成される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14694190/

エストラジオールの神経保護効果

アミロイドβの減少

エストラジオールはマウスのアミロイドβを減少させ、タウの過剰リン酸化を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16365303/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16024764/

神経新生

エストラジオールは、神経突起の成長およびシナプス形成を促進し、脳内の解糖代謝を増強する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1961846/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22395804/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18094246/

認知機能(エストロゲン補充療法)

アルツハイマー病患者へのエストロゲン補充療法の効果

プラセボ対照二重盲検比較試験 ホルモン療法を使用した女性グループは、プラセボグループと比べ有意に良好な認知機能のエンドポイントを達成した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8649552/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9191757/


無作為化二重盲検プラセボ対照試験 低用量エストラジオール(1mg、0.5mg/日)が、プラセボ郡と比べ女性アルツハイマー病患者の認知機能を改善。ApoE4対立遺伝子のない女性の認知機能および気分をより改善した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20094015

視覚記憶・意味記憶の改善

17βエストラジオールの3ヶ月間の短期経皮投与は、アルツハイマー病を有する閉経後女性の認知機能に好ましい効果を示す。意味記憶(ボストン命名テスト)、視覚記憶(フィギュラ記憶テスト)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3302351/

エストロゲン補充療法のリスク

血管機能低下によるリスク

エストロゲンによるアルツハイマー病発症リスク年齢の低下は、加齢による血管リスクの差から生じる可能性がある。

ホルモン療法は、アルツハイマー病の治療において実質的な役割を有していない。

約65歳後に始まるエストロゲン – プロゲストゲン療法はおそらく認知症リスクを増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3830600/


エストラジオールは健康な血管系内皮を保護するが、アテローム性動脈硬化病変の存在下では有害である。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11730394/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17438515/


エストロゲン、エピソード記憶、アルツハイマー病

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3683552/

ApoE4での限定的な効果

ApoE4対立遺伝子多型は男性よりも女性でアルツハイマー病発症リスクを高める。

エストロゲン療法は非ApoE4メスマウスのアミロイド沈着を減少させたが、ApoE4メスマウスでは増加した。エストロゲン療法は、非ApoE4キャリア女性へ利益があることを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24368217

エストロゲンは、脳のアポリポタンパク質の発現に影響を与える。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9056393

「クリティカルウインドウ」仮説

健康なニューロンを有する患者ではエストロゲン投与の早期治療にポジティブな応答を見せるが、高齢となりニューロンに異常があるとエストロゲンはネガティブな応答となるという仮説

ホルモン治療がアミロイドの蓄積を遅らせ認知症を防ぐ研究がある一方で、ホルモンによる早期治療が脳を縮小する相反する研究が存在する。

エストラジオールの過剰な投与量、またはプロゲステロンとの拮抗作用などが要因として疑われている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3511049/

エストロゲン補充療法の乳がんリスク

一般的にエストロゲンのメタアナリシスは、合成か生物学的同一のものであるかといった区別をしないため役に立たない。また経口と経皮もリスクが異なるため細部を読み込んでいくことが必要となる。

5年以上の併用療法

エストロゲンとプロゲストゲンの併用療法を5年以上行うと、リスクが増加する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23672656/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22784968/

プロゲステロンとの併用による乳がんリスクの微増

エストロゲンに加えていくつかのプロゲストゲンが乳癌のリスクを増加させたが、エストロゲン単独ではそうではなかった。

結腸直腸および子宮内膜がんに対する有益な効果および卵巣がんに対する有害な影響は生じたが、少数の女性にしか影響しなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20566620/

推奨治療期間は、エストロゲン療法とエストロゲン&プロゲストゲン併用療法で異なる。

エストロゲン&プロゲストゲン併用療法は乳がんおよび乳がん死亡率の増加リスクがあるため3~5年の治療期間に制限される。

エストロゲン補充療法では平均7年および4年の追跡調査により有益なプロファイルが観察される。

エストロゲン補充療法は女性の健康推進イニシアティブ(WHI)において、乳がんリスクを増加させなかったが、乳がんの病歴をもつ患者においては、一つのRCTで高い乳がん再発率の報告がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3443956/


10年間のエストロゲン単独補充療法は、1000人あたり5人の乳がん患者が増加、

エストロゲンおよびプロゲステロンの併用補充療法では1000人あたり19人の癌患者が増加。

用量によるリスクの差はほとんどなく、連続的な治療期間の長さがガン発症リスクへの大きな影響を与える。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12927427/


エストロゲンとプロゲスチン補充治療のリスクは、エストロゲン単独製剤よりも高く、閉経前後の時点でホルモン療法が開始された場合にはリスクが高かった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21278356/

乳がんリスク関連遺伝子 SNPs

乳癌発生率のピークは、BRCA1突然変異キャリアでは41-50歳の女性、BRCA2突然変異キャリアについては51-60 歳の女性に見られた。

乳がん発症の累積リスク推定値は、BRCA1キャリア72 %、BRCA2キャリア69%であった。

両方のBRCA遺伝子の突然変異に関して、卵巣癌のリスクは、女性の年齢が61〜70歳に達するまで、年齢の増加とともに増加した。

80歳までに卵巣がんを発症する累積リスク推定値は、BRCA1突然変異キャリアでは44 %、BRCA2突然変異キャリアでは17%。

乳癌既往歴をもつ女性の20年後の対側乳癌発症累積リスクは、BRCA1変異キャリアで40 %、BRCA2変異キャリアで26%であった。

www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/brca-mutation-cancer-risk

BRCA1遺伝子 SNPs
BRCA2遺伝子 SNPs
ATM遺伝子 SNPs
CHEK2遺伝子 SNPs
TP53遺伝子 SNPs
対立遺伝子の該当数とリスクのオッズ比

0: 1.00 (by definition)
1: 1.46 (CI: 0.89 – 2.40)
2: 1.39 (CI: 0.86 – 2.25)
3: 1.75 (CI: 1.09 – 2.80)
4: 1.56 (CI: 0.95 – 2.55)
5: 1.31 (CI: 0.76 – 2.24)
6: 1.84 (CI: 1.04 – 3.26)
7: 2.10 (CI: 1.06 – 4.16)
8: 4.02 (CI: 1.56 – 10.38)
9 or more: 8.04 (CI: 1.89 – 34.26)

www.snpedia.com/index.php/Breast_cancer