エストロゲン・エストラジオール(認知症・アルツハイマー)

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概要

女性の卵巣で作られる女性ホルモンでエストロン(E1)、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)、エステロール(E4)とあるエストロゲンのうちのひとつ。

エストラジオールはエストロゲンの中でもっとも強い生理活性をもつ。

Estradiol.svg

多彩な作用をもつエストロゲン

エストロゲンは女性ホルモンとして知られているが、男性にも存在する。

エストロゲン受容体は身体組織、脳にもエストロゲン受容体は広く分布しており、認知機能、体温、不安、摂食行動、性行動など多くの調節機能を持っていることが知られている。

多くの環境因子、化学合成品、または植物に含まれる栄養素がエストロゲン受容体に対する感受性をもち、ホルモン撹乱物質となりうることも、エストロゲンの作用の多彩さを示唆する。

ステロイドホルモンの枯渇リスク

ステロイドホルモンの枯渇はアルツハイマー病リスクの増加と関連する。

小規模の臨床研究では、エストロゲン補充療法によって女性アルツハイマー病患者の認知能力を改善することが示唆されている。(大規模臨床研究では否定されている)

ホルモン補充療法のアルツハイマー病発症リスク低減は治療期間と関連しており、期間が十分に長い場合(10年以上)29~44%リスクを減少させることができる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22201929/

 

ホルモンレベルの低下が正常な老化の生理的反応と見なされるべきか、それとも加齢に伴い生じうる深刻な影響であるのか。

リコード法の解説

エストラジオールとプロゲステロンは脳の保護効果をもち、認知機能の改善に有益性がある。そして分子レベルでのバランスを保ち、アルツハイマー病をコントロールする。そのためエストロゲンは、アルツハイマー病の潜在的な治療方法となる可能性をもつ。

一方でエストロゲン投与(HRT)は、プロゲステロンのバランスを失うことで、子宮癌、乳癌の可能性を高める。そのため、もしホルモンレベルが低い場合は、認知機能の低下または低下リスクに関しての経験のある、こういったホルモン関連の専門家に意見を伺うことが望ましい。

 

3型のSCI、MCI、女性のアルツハイマー病患者にとっては特に重要。多くの3型の患者で認知機能の変化が、閉経期、または閉経周辺期に起こっている。

そのため3型の特徴が見られるのなら、バイオアイデンティカルHRTについて医師との相談が求められる。

 

経口エストロゲンは特に高齢者においては悪化の影響があり、脳出血、脳梗塞のリスクになりえるため注意が必要だ。

基準値

リコード法目標値

エストラジオール 50-250pg/ml

エストロゲン 40~80

一般的な基準値

女性:閉経後10~40 pg/ml

男性:14~60 pg/ml

摂取量

標準 経口/ジェル1mg 経皮(パッチ)0.05mg

低用量 経口/ジェル0.5mg 経皮(パッチ)0.025mg

最も低い用量 経皮(パッチ)0.014mg(骨密度低下の緩和)

※0.06%のエストラジオール塗布剤(オエストロジェル)1gあたり0.6mg

 

エストラジオールクリーム

エストリオール0.84mg/g、エストラジオール0.21mg/g

113.4g中(エストリオール96mg、エストラジオール24mg)

摂取方法

オエストロジェルの場合1gからスタート

3週間~一ヶ月後にエストラジオールの再チェック

最適値を下回っていれば、2gに増量 再び再チェックでエストラジオールが最適値内に入るまで繰り返す。

 

経口による摂取は肝臓にダメージを与える可能性があり、経皮パッチまたはジェルが望ましい。

プロゲステロンとの比率も同時にチェックして最適値内を目指す。

入手

日本国内ではリコード法に理解のある病院でも、エストラジオールの処方を行ってくれる病院は少ない。考えられる方法としてはバイオアイデンティカルホルモンセラピー(自費診療)を行っている病院へ、リコード法に基づいた処方が可能か確認を電話などで事前にとり受診する。

多くの方は個人輸入でオエストロジェルを入手して用いているようだ。

JISA、オオサカ堂、kusuriya3、空詩堂、KAIGAI-DRUG

経皮 vs 経口

経皮エストラジオールを投与した女性ではプラセボグループよりもアミロイド濃度が低かった。ただし、これはApoE4キャリアにおいてのみ統計的な有意差があった。

対照的にエストロゲンを経皮ではなく経口で摂取したグループでは、アミロイド負荷がコントロール群と同程度に高まった。

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関連リスク遺伝子

アロマターゼ多型

rs1062033

The sex-specific associations of the aromatase gene with Alzheimer's disease and its interaction with IL10 in the Epistasis Project. - PubMed - NCBI
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Polymorphisms in the CYP19 gene confer increased risk for Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
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Aromatase variants modify risk for Alzheimer's disease in a multiethnic female cohort. - PubMed - NCBI
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脳アロマターゼ
Association of the aromatase gene with Alzheimer's disease in women. - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 2010 Jan 14;468(3):202-6. doi: 10.1016/j.neulet.2009.10.089. Epub 2009 Oct 30. Research Support, Non-U.S. Gov't
Neurosteroid biosynthetic pathways changes in prefrontal cortex in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
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Estrogen receptor alpha and its splice variants in the hippocampus in aging and Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
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Diminished aromatase immunoreactivity in the hypothalamus, but not in the basal forebrain nuclei in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
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脳内エストロゲン
Brain levels of sex steroid hormones in men and women during normal aging and in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
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閉経後5年の間に17βエストラジオールを経皮で50μg/日投与されるべき。

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中年期の閉経後の短期間(2~3年)ホルモン投与が、10年後に認知障害リスクを64%減少させる可能性。

Early postmenopausal hormone therapy may prevent cognitive impairment later in life. - PubMed - NCBI
Menopause. 2005 Jan-Feb;12(1):12-7.

脳のエストロゲン合成

エストロゲンは女性の主要な性ホルモンであり、女性の性的発達、月経周期の調節に重要な役割を果たす。

生殖機能以外においても、女性、男性ともに、脂質、炭水化物代謝、骨格の恒常性、心血管系、中枢神経系の調節などに関わる。

脳内で合成されるエストロゲン

エストロゲンは脳内でも局所的にコレステロールから合成され、脳内で独自の機能をもつ。合成酵素の最終ステップである酵素アロマターゼは脳内に広く発現している。

アロマターゼは視床でもっとも多く観察され、ついで扁桃体、視索前野、延髄と続く。側頭葉、後頭部皮質、海馬、大脳基底核、小脳、橋、白質においても観察される。

Brain Sex Matters: estrogen in cognition and Alzheimer’s disease
Estrogens are the primary female sex hormones and play important roles in both reproductive and non-reproductive systems. Estrogens can be synthesized in non-re...
エストロゲンの神経成長作用

シナプスで産生されるエストロゲンは、シナプス形成、神経伝達、シナプス可塑性に関わる。

Hippocampal synapses depend on hippocampal estrogen synthesis. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2004 Jun 30;24(26):5913-21. Research Support, Non-U.S. Gov't
Is brain estradiol a hormone or a neurotransmitter? - PubMed - NCBI
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Aromatase inhibitors induce spine synapse loss in the hippocampus of ovariectomized mice. - PubMed - NCBI
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エストロゲン受容体

認知機能への影響もつエストラジオール

エストラジオールは認知および脳機能など多数の作用をおよぼす。

エストラジオールはまた記憶を改善する作用を有するが、これはホルモンレベルとエストロゲン受容体との相互作用に依存する。

エストラジオールが作用する受容体には、

・エストロゲン受容体α(ERα)

・エストロゲン受容体β(ERβ)

・Gタンパク質共益エストロゲン受容体(GPER1)

の3つの受容体が存在する。

認知機能・記憶の維持に関わるエストロゲン受容体アルファ

エストロゲン受容体αがあることで、エストラジオールレベルが低くても海馬の機能を維持する。

一方でエストロゲン受容体βはエストロゲン受容体αに対して阻害効果をもつ

エストロゲン受容体αだけをノックアアウトしたマウスにエストラジオールを投与しない場合、マウスは記憶障害を示す。

このことからエストロゲン受容体αが認知機能の維持の役割に関わっており、エストロゲン受容体βの相対的な影響を受けることが示唆されている。

エストロゲン受容体α多型はアルツハイマー病患者のリスクの増加と関連している。

Association of estrogen receptor alpha (ESR1) PvuII and XbaI polymorphisms with sporadic Alzheimer's disease and their effect on apolipoprotein E c... - PubMed - NCBI
Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;22(1):67-72. Epub 2006 May 12. Research Support, Non-U.S. Gov't
エストロゲン受容体ベータの条件付き負の作用

エストラジオールレベルが低い場合、エストロゲン受容体βはエストロゲン受容体αを介した転写の負の調節因子として作用する。

エストロゲン受容体αがエストロゲン受容体βに対して相対的に減少することにより、エストラジオールの応答性が低下する。(エストラジオールを投与による認知機能への影響が弱まる)

エストラジオールの逆U字用量曲線

エストラジオールの用量と、記憶の関係は以下の図のように逆U字の曲線を描く。少なすぎても多すぎても記憶能力は低下する。

これはERαの低下、およびERRβの相対的発現増加により用量依存効果が変動する。

A ERβが阻害されるとエストラジオールの記憶改善の最適用量は低下する

B ERαが阻害されるとエストラジオールの記憶改善の最適用量は増加する(または狭まる)

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms657897f4.jpg

Estrogen Receptors, the Hippocampus, and Memory
Estradiol effects on memory depend on hormone levels and the interaction of different estrogen receptors within neural circuits. Estradiol induces gene transcri...
加齢による減少するエストロゲン受容体アルファ

加齢によって海馬のエストロゲン受容体α発現は減少を示す。このことは閉経期直後の投与においてエストラジオール投与の抗アルツハイマー病効果が見られることを説明するかもしれない。

Role of estrogen receptor alpha and beta expression and signaling on cognitive function during aging. - PubMed - NCBI
Hippocampus. 2012 Apr;22(4):656-69. doi: 10.1002/hipo.20935. Epub 2011 Apr 27. Editorial; Research Support, N.I.H., Extramural; Review
異なるERα・ERβの改善効果

ERα特異的アゴニストであるプロピルピラゾールトリオール(PPT)では、社会的認識を改善し、物体認識能力を増加させ、神経新生を増加させた。

ERβ特異的アゴニストであるジアリールプロピオニトリル(DPN)の投与も、卵巣摘出ラットの記憶を改善することがわかった。しかし高い用量では社会的認識を損ない物体認識には影響を与えなかった。

Rapid effects of estrogen receptor α and β selective agonists on learning and dendritic spines in female mice. - PubMed - NCBI
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エストラジオール投与によるERα発現の促進

長期間のエストラジオール欠乏は、ERα発現の減少をもたらす。

40日間のエストラジオール治療は、ERα発現レベルを最大で8ヶ月間持続的に増加させた。

Transient estradiol exposure during middle age in ovariectomized rats exerts lasting effects on cognitive function and the hippocampus. - PubMed - NCBI
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エストラジオール治療をすぐに開始しない場合、ERα発現はエストラジオール治療への応答を鈍くすることがラットの実験で示唆される。

またエストラジオール投与はラットのERβレベルには影響を与えなかった。

The beneficial effects of estradiol on attentional processes are dependent on timing of treatment initiation following ovariectomy in middle-aged r... - PubMed - NCBI
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多発性硬化症では、ERα、ERβともに神経保護作用を示したが、ERαリガンドでのみ抗炎症効果を示した。

Differential neuroprotective and antiinflammatory effects of estrogen receptor (ER)alpha and ERbeta ligand treatment. - PubMed - NCBI
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ERαアンタゴニスト

クラスター分析

ゲニステイン、ダイゼイン、フロレチン、エラグ酸、ウルソル酸(ERαとの弱い相互作用)、EGCG、ケンフェロール、ナリンゲニン、ジオスミン、ナリンギン、シリビニン

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乳がんではERαの活性化が、増殖促進原因と考えられている。

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Estrogen receptors alpha (ERα) and beta (ERβ) are nuclear transcription factors that are involved in the regulation of many complex physiological processes in h...
大豆イソフラボン

大豆イソフラボンはERβ選択的アゴニストであり、健康な男性に投与すると認知能力の増強が引き起こされた。

Soya isoflavone supplementation enhances spatial working memory in men. - PubMed - NCBI
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ゲニステイン

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Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta. - PubMed - NCBI
Endocrinology. 1997 Mar;138(3):863-70. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

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Endocrinology. 2007 Feb;148(2):538-47. Epub 2006 Nov 9. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

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IUBMB Life. 2013 Aug;65(8):699-709. doi: 10.1002/iub.1189. Epub 2013 Jul 11. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
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アロマターゼとエストロゲン

神経障害によって誘導されるエストロゲン

アロマターゼはアンドロゲンをエストロゲンに変換させる酵素。アロマターゼの発現はエストロゲンを増加させる。

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Regulation of astroglia by gonadal steroid hormones under physiological and pathological conditions. - PubMed - NCBI
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アロマターゼを枯渇させた虚血モデルマウスでは、卵巣摘出マウスと比較して脳損傷の増加を示した。

Aromatase cytochrome P450 and extragonadal estrogen play a role in ischemic neuroprotection. - PubMed - NCBI
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ADマウスのアロマターゼの枯渇は、卵巣摘出のADマウスよりも早期かつ重症の神経病理学的原因となり、かつエストロゲン補充療法に対してもより良好な反応を示した。

Brain estrogen deficiency accelerates Abeta plaque formation in an Alzheimer's disease animal model. - PubMed - NCBI
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ヒトアロマターゼの遺伝的変異は、アルツハイマー病リスクを高める。

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エストロゲン合成経路 卵巣・脳

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血清エストロゲンと脳エストロゲンのレベル

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J Neurochem. 2010 Aug;114(3):921-32. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06825.x. Epub 2010 May 21. Research Support, Non-U.S. Gov't

糖尿病は中枢神経系、抹消神経系の神経活性ステロイドレベルに強く影響を与える。 in vivo

Evaluation of neuroactive steroid levels by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in central and peripheral nervous system: effect of diab... - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2008 Mar-Apr;52(4-5):560-8. Epub 2007 Jun 19. Research Support, Non-U.S. Gov't

糖尿病ラットでは、中枢と神経系、また性別によって神経活性ステロイド濃度に差があることを示す。

Sex differences in neuroactive steroid levels in the nervous system of diabetic and non-diabetic rats. - PubMed - NCBI
Horm Behav. 2010 Jan;57(1):46-55. doi: 10.1016/j.yhbeh.2009.04.008. Epub 2009 May 5. Research Support, Non-U.S. Gov't

男性にも重要なエストラジオール

男性の性機能・認知機能・精神安定

エストラジオールは、男性の性欲、勃起機能、精子形成などの性機能にテストステロン、アロマターゼ、エストロゲンと複雑な相互作用によって影響を与える。

エストロゲンは性欲の持続だけではなく、男女ともに脳内の調節による気分、精神状態、認識機能、感情、セロトニン受容体の量に影響を与える。

The role of estradiol in male reproductive function
Traditionally, testosterone and estrogen have been considered to be male and female sex hormones, respectively. However, estradiol, the predominant form of estr...
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6151497/
男性海馬にも発現するアロマターゼ

アロマターゼmRNA(CYP19)は海馬、側頭、前頭新皮質において、性別と関係なく発現している。

Expression of CYP19 (aromatase) mRNA in different areas of the human brain. - PubMed - NCBI
J Steroid Biochem Mol Biol. 1999 Sep-Oct;70(4-6):237-41. Research Support, Non-U.S. Gov't

オスラットの海馬ニューロンにてアロマターゼによりエストラジオールがプレグネノロンから合成される。

Adult male rat hippocampus synthesizes estradiol from pregnenolone by cytochromes P45017alpha and P450 aromatase localized in neurons. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jan 20;101(3):865-70. Epub 2003 Dec 23. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
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