神経疾患におけるシチコリンの応用　システマティックレビュー
Application of Citicoline in Neurological Disorders: A Systematic Review

図1　PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）フローチャート。

3.成果

包含基準の実施後、合計504件の記録がスクリーニングされた。適格性評価の後、47件の研究が質的統合に含まれた。

3.1.シチコリンの脳梗塞への応用

脳卒中は、最も一般的な神経疾患の一つである。脳卒中は、その部位と大きさによって、重篤な神経障害を引き起こすこともあれば、実質的に無症状であることもある。適切なリハビリテーション、支援、神経保護治療を適用することで、その有害な影響を軽減し、回復を促進するか、少なくとも患者の機能を改善することができる[20]。

適用される治療の効果を評価するために、以下の尺度が使用される。Barthel index（BI）、National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）、およびmodified Rankin Scale（mRS）。NIHSSとmRSは、脳卒中を発症した患者の身体機能障害を評価するために使用される尺度である。両スケールのスコアが高いほど、評価される身体機能障害が大きく、機能が悪化していることを意味する[21,22]。

BI尺度は、日常生活機能、基本的な作業（食事、着替え、衛生管理など）に対処する能力を評価するために使用される。BI尺度の結果が高いほど、回答者の機能は良好である[23]。

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Mehtaらは、中大脳動脈虚血性脳卒中患者に、神経保護薬であるciticoline，edaravone，minocycline，cerebrolysinを投与し、その効果を検討した。シチコリン群では、ベースラインのNIHSSスコアが14.00±4.34であったのに対し、11日後には8.90，90日後には3.53であった。

いずれの測定値においても、これらの結果は対照群と比較して有意であった（p<0.001）。BIスケールにおいても、有意な結果が得られた（p<0.001）：治療開始時の値は36.0,11日目の値は64.0,90日目の値は86.0であった[24]。

他の研究者もシチコリンについて同様の肯定的な結果を得ている。3カ月のフォローアップの間、脳卒中患者はシチコリングループとコントロールグループに分けられた。シチコリンを投与された患者は、1カ月目と3カ月目の両方で有意に高いBIスコアを達成した（1カ月目はp<0.001,3カ月目はp=0.002）。得られた結果は、虚血性、出血性脳卒中後の患者の両方で、研究グループにおいてより良好であった[25]。

以下の研究の利点は、脳卒中患者の観察期間がより長いことである。脳卒中と診断された6週間後に、1年間シチコリンを投与した。臨床評価では、6カ月後、12カ月後ともに、対照群とシチコリン投与群のmRSスケールで得られた結果に有意差は認められなかった（p=0.186）。

しかし、シチコリンを投与された患者は、認知機能の面でより良い結果を得た：注意-実行機能（6カ月後のオッズ比（OR）1.721,95%信頼区間（CI）1.065-2.781、p=0.027;OR 2.379,95%CI 1.269-4.462,p=0.00)）が、シチコリン投与群は、認知機能の面ではより良い結果を得た：注意-実行機能。462,p=0.007 at 12 months)と時間的方向性(OR 1.780,95%CI 1.020-3.104,p=0.042 at 6 months;OR 2.155,95%CI 1.017-4.566,p=0.045 at 12 months)は、危険因子と脳卒中の重症度を考慮した場合でも、改善した[26]。

臨床的な改善に加えて、別の研究では、脳卒中後90日の死亡リスクに対するシチコリンの効果も検討した。また、入院中の非神経学的合併症の発生頻度も分析された。mRS評価では、30日後にシチコリンを投与された患者は、平均スコアも中央値も有意に低かった（いずれもp=0.03）。

90日後、群間の差は統計的に有意ではなくなったが、シチコリン群ではより良い結果が得られる傾向が続いた。年齢、性別、入院時のNIHSS、24時間以内の病院到着、関連する危険因子を調整すると、シチコリン投与は独立して30日および90日死亡リスクの低下と関連していた（OR 0.30,95%CI 0.10）。

30,95%CI 0.10-0.88,p=0.03;OR 0.33,95%CI 0.12-0.87,p=0.03,respectively）、および入院中に獲得した非神経学的合併症の割合の低さ（OR 0.20,95%CI 0.08-0.22,p=0.001）[27]と関連があった。

Alvarez-Sabínらの研究[28]では、学者たちは、虚血性脳卒中後の人々の生活の質に対するシチコリンの効果を調べた。QOLを評価するために、EuroQoL-5Dスケールが使用された。シチコリンを投与された患者は、対照群と比較して、有意にQOLが向上した（p=0.041）。

シチコリンの使用は、年齢に関係なく、QOLを向上させる独立した因子であり、脳卒中後の患者にとって有益であった。さらに、シチコリン治療の有無（OR 2.321,95%CI 1.057-5.100,p=0.036）は、QOLが悪いまたは非常に悪いことの独立した予測因子であった。

さらに、1カ月後、6カ月後、1年後、2年後に患者の認知機能を調査した。2年後、シチコリンを投与された患者は認知機能障害が少なかったが、これは統計的な有意差には達しなかった。しかし、このグループは認知機能において有意な改善を達成した（p=0.005）。対照群では、有意な修正は得られなかった。

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Choら[29]は、4191人のグループを対象に研究を行った。合計3736人の患者が脳卒中後24時間までにシチコリンの投与を受け（早期群）、455人が24時間より後に治療を受けた（後期群）。臨床評価には、National Institute of Health Stroke Scale（s-NIHSS）短形式、Barthel Index（s-BI）短形式、およびmRSが用いられた。

シチコリン投与6週目のS-NIHSSとs-BIは、ベースライン時に比べて有意に良好であった。S-NIHSSはベースラインの9.8±2.9から6週間で、6.9±2.4に改善し（p<0.001），s-BIは 6.0±1.9から4.2±1.7に改善した（p<0.001）．シチコリンを12週間以上投与した125名の患者において、治療終了時のs-NIHSSは6週目と比較してさらなる改善が認められた（6.4±1.6、p＜0.001）。

6週目のs-NIHSSとs-BIは、早期投与群で有意に改善した（ベースラインと6週目の平均s-NIHSS変化：早期投与群、3.0±2.2、後期投与群、2.1±2.4;p<0.001）。年齢、性別、危険因子で調整した後、これらの結果は6週目のs-NIHSSで有意であった（p<0.001）。治療の効率は用量依存的であった。高用量群（2000 mg/日以上）でより有意に改善した（p＜0.001）。

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別の研究では、ベースラインのNIHSSスコアを共変量としたロジスティック回帰分析を用いて、BIスコアの変化に対するシチコリンの異なる用量の効果を分析した。12週目にシチコリン治療とプラセボを比較するロジスティック回帰分析で、有意な治療効果が見られた（p≦0.05）。

シチコリン500mg投与時のBI改善度のORは2.0,2000mg投与時のそれは2.1であった。12週時点の4群のBIスコアの合計平均は、プラセボが56,500mgが71,1000mgが55,2000mgが65であった。BIスコアの合計の平均値は、プラセボ群と比較して500mg群で統計的に有意な差（p≦0.05）であった。

12週間後の完全回復（BI≧95）は、プラセボ群33%、500mg群53%、1000mg群29% 2000mg群45%で達成された。プラセボ群と500mg群の間に有意差が認められた（p=0.01）。4群の平均mRSスコアは、プラセボが3.1、シチコリン500mg群が2.5、シチコリン1000mg群が3.1、シチコリン2000mg群が2.6であった[30]。

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次の研究では、出血性脳卒中後の患者を対象に、mRSスケール（mRSスコア≦2の場合に自立）を用いて、3カ月後の自立患者の割合に対するciticolineの効果を評価した。副次的評価項目は、NIHSSで評価した神経学的欠損の進展であった。

3カ月後，シチコリン群では5名の患者がmRS≦2を達成し、対照群では1名のみがこの基準を満たした（OR 5.38，95%CI 0.55-52.4）。ベースラインから12週間後までのNIHSSスコアの推移は同様であり、両群で統計的有意差を示した（p<0.01）[31]。

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別の研究では、Scandinavian Stroke Scale（SSS）を用いて、シチコリン投与患者と非投与患者の神経学的障害を評価した。このスケールには、予後スコア（特に意識を評価）と長期スコア（特に四肢の筋力、言語、歩行を評価）の両方が含まれている。

このスコアが高いほど、神経学的な障害が少ないことを示す。今回の研究では、シチコリン療法開始後3日目から違いが認められた。方向と意識の面では、シチコリンを投与された患者の90.1%が十分に意識と志向性を持っていたのに対し、対照群では74.5%しか意識と志向性を持っていなかった（OR 3.12,95%CI 1.12-8.77,p=0.026）。

シチコリンで治療された患者は、発話の改善も早かった。7日目には、SSSスケールにおける神経学的欠損の点で、群間に有意差は認められなかった（結果は試験群41.1、対照群39.1）。しかし、追跡調査21日目には、シチコリン群の患者が有意に良好なSSSスコアを達成した（それぞれ49.2点と44.7点、p=0.017）。

特に下肢の可動性（p=0.036）と歩行（p=0.002）において顕著な改善がみられた。退院日（21～24日目）のBIとmRSスケールで得られた結果も、研究グループの方が良好であった。BIスケールでの効果は89.9であったのに対し、対照群の患者は82.3、p=0.039であった。

さらに、シチコリンで治療した群では、日常生活能力を完全に取り戻す（BI>90）という結果を得た患者の割合が有意に高かった（OR 4.01,95%CI 1.73-9.37,p=0.006)．基準群には、満足のいく回復が得られない患者、すなわち合計点数が60点以下の患者が多く含まれていた（OR 3.48,95%CI 1.37-8.95,p=0.013）。

さらに、mRSスケールでは、研究グループの患者がより良い結果を得た。54人は重大な症状を持たず、日常業務をこなすことができたが、対照群では17人がそのような結果を得た（OR 4.01,95%CI 1.73-9.37,p=0.0006）[32]。

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Iranmaneshら[33]は、出血性脳卒中後の患者の筋力に対するシチコリンの効果を評価した。筋力はLovettスケールを用いて評価した。全患者の介入前の平均筋力は2.5（1-4）であった。治療後，シチコリン群では平均筋力が4（1-5）に、プラセボ群では3.12（1.5-5）に増加した（Mann-Whitney検定，p=0.019）．シチコリンはプラセボに比べ、より大きな範囲で筋力の回復に寄与した。

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別の研究では、JCS（Japanese Coma Scale）とGIR（Global Improvement Rating）が使用された。GIRは、意識レベルの変化、個々の神経学的徴候、患者の全身状態に基づいて6つのカテゴリーで評価された。

意識レベルの改善は1日目、2日目、3日目は各群でほぼ同じであったが、7日目と14日目にシチコリン群で有意に改善された。最終評価時に改善率を算出した。シチコリン群で51%、対照群で33%であった（p＜0.05）。

2日目、7日目、14日目において、シチコリン群のGIRはプラセボ群に比べ有意に良好であった。7日目ではシチコリン群32%，18%，14日目ではシチコリン群54%，プラセボ群29%において改善が認められた。最終評価時の改善率は、シチコリン投与群で52%、プラセボ投与群で26%であった（p＜0.01）[34]。

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Sobrinoらの研究[35]では、循環内皮前駆細胞（EPC）の数に対するシチコリンの影響を、NIHSSおよびmRSスケールで評価した健康状態の改善との相関において評価した。

EPCsのレベルは、心血管リスクと関連している。これらの細胞の濃度が高いほど、予後が良好であることを示す。シチコリンを投与された患者の一部は、遺伝子組み換えプラスミノーゲンアクチベーターによる治療も受けていた（14人、そのような治療を受けていない12人）。

治療開始1週間後のcolony-forming unit-endothelial cell（CFU-EC）単位の増加は、良好な治療成績の可能性が高い指標とされた。このような増加は、血栓溶解療法との併用に比べ、シチコリン単独投与群で有意に多かった（p＜0.0001）．脳卒中の大きさと発症からの時間を考慮したモデルでは、シチコリン投与（OR 17.6，95%CI 2.3-137.5，p=0.006），シチコリンと血栓溶解薬の併用（OR 108.5，95%CI 2.9-1094.2，p=0.001）が独立してCFU-EC≥4の増加と関連していた。

3カ月後、NIHSS（p=0.003）およびmRS（p=0.012）スケールで得られた結果は、シチコリン単独および血栓溶解剤との併用投与群の両方で、有意に良好であった。さらに、このグループの3カ月後のCFU-ECの量は、対照グループのそれよりも有意に高かった（p<0.0001）。

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別の研究では、心房細動を伴う虚血性脳卒中後の人々において、シチコリン投与がアンジオスタチン、ニューロフィラメント、酸性線維蛋白のレベルに及ぼす影響について検討した。酸性線維蛋白は、脳組織の損傷と神経保護効果の鋭敏なマーカーである。ヒトでは、このタンパク質の濃度は、外傷や脳卒中後のアストロサイトの瘢痕の形成と相関している。ニューロフィラメントは神経細胞死のマーカーと考えられており、脳卒中後の予後判定に有用と思われる。最後の物質は、抗血管新生物質であるアンジオスタチンである。

しかし、この物質が虚血性脳卒中においてどのような役割を担っているかはまだ不明である。シチコリン群では、ニューロフィラメントとアシッドフィブリル蛋白の両方のレベルが有意に低かった（それぞれ、p<0.05とp<0.01）。

さらに、アンジオスタチンのレベルも有意に減少した（ベースライン値に対して40%）（p<0.05）。対照群では、検査対象物質の濃度は基準値に対して変化がなかった。このことから、著者らは、シチコリンはアストロサイトと神経細胞を保護する効果があると結論づけた。さらに、虚血で損傷した脳における血管新生の調節に有益な影響を及ぼすとした[36]。

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次の研究では、出血性脳卒中の患者が参加された。また、シチコリンが酸性線維蛋白のレベル、およびコペプチンのレベルに及ぼす影響も評価した。コペプチンは脳梗塞の予後因子と考えられている糖タンパク質である。投与28日後、シチコリン群では線維酸レベル、コペプチンレベルともに対照群に比べ有意に低かった（いずれもp＜0.05）。また、患者をNIHSSとBIスケールで評価した。28日後のNIHSSの結果は、研究グループが9.43であったのに対し、対照グループは14.56であった（p＜0.05）。

同様にBIスケールでも、研究グループの方が良い結果を得た（69.28 vs. 51.57）（p＜0.05）。両群とも、実験開始時点では、テストしたすべてのパラメータは同程度の値であった[37]。

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虚血性脳卒中におけるシチコリンのもう一つの潜在的効果は、脳灌流に対する効果であると思われる。治療開始時に、患者に経頭蓋および頭蓋外のドップラー超音波による脳循環の検査を行った。総頸動脈，内頸動脈，前脳，中脳，後脳，眼動脈，椎骨動脈，脳底動脈における血流を評価した。

最大収縮期速度と平均流速には群間で有意差があった。右総頸動脈（p=0.008）、内頸動脈（p=0.031）、右椎骨動脈（p=0.008）および左椎骨動脈（p=0.002）では、収縮期の最大速度に有意差があり、これらの動脈のすべてで、測定された速度はシチコリン群では低速度であった。

平均流速は右内頚動脈群（p=0.031）と左前大脳動脈群（p=0.033）で有意差があり、測定された流速もシチコリン群で低かった。シチコリンの供給量を除いて、試験群に臨床的特徴の差はなかった。

本研究は、chicolineが脳灌流に及ぼす影響を検討した最初の研究である。これらの違いの臨床的意義は十分に理解されていない．さらなる研究が望まれる[38]。

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Secadesらによるメタアナリシス[39]では、10件の研究が含まれ、合計4420名の患者が参加した。主要な有効性の指標は、予定されたフォローアップ終了時の患者の自立度であった。この目的のために、mRSスケールが使用された（mRSスコアが0-2は患者の自立を示す）。mRSが利用できない研究では、試験による障害の最も包括的な尺度が使用された。

シチコリンの投与は、評価方法にかかわらず、有意に高い自立率と関連していた（ランダム効果でOR 1.56,95%CI 1.12-2.16;固定効果でOR 1.20,95%CI 1.06-1.36）。研究間の時間差は32年である。したがって、有意なレベルの異質性が観察された（p=0.0002）。

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これまで分析した論文では、シチコリンが脳卒中後の患者の臨床状態の改善に有効な薬物であることが示された。しかし、その後の論文から、シチコリンの決定的な役割は不明であると結論づけられる。*

2000人以上の患者が参加したICTUSと呼ばれる多施設共同研究では、1000人以上が虚血性脳卒中イベント後に6週間シチコリンを投与された。合計873名がプロトコルに登録された（残りは死亡または条件を満たさなかった）。治療開始から90日後、プロトコルに登録された患者はNIHSS、mRS、BI尺度を用いて再評価を受けた。

この期間の後、一般的な健康状態は両群で同様であった（OR 1.03,95%CI 0.86-1.25;p=0.364）。90日後，シチコリン群では169名（19.4%），プラセボ群では163名（19.2%）がmRS≦1を達成した（OR 1.04,95%CI 0.79-1.36）．NIHSSスケールでは、試験群では209名（24.1%）が≦1の結果を得ており、対照群では190名（22.3%）が≦1の結果を得た（OR 1.17，95%CI 0.91-1.51）．BIでは、シチコリン投与群では250人（28.8%）が95以上の結果を得ており、対照群では246人（28.9%）が得た（OR 1.01，95%CI 0.79-1.28）．得られたmRSの結果は両群で同様であった。

プロトコルの対象となったグループでは、研究グループのNIHSSスケールの平均生改善は2.18、対照グループでは0.91であった（p=0.051）。しかし、70歳以上の患者群では、シチコリンは若い患者群よりも機能に対して有益な特性を持つことがわかった（OR 1.17,95%CI 0.92-1.50,p=0.001）。

NIHSSスコア14未満の患者（OR 1.08,95%CI 0.86-1.35,p=0.021）および血栓溶解療法を受けていない患者（OR 1.11,95%CI 0.85-1.46,p=0.041）にも同じ関係が見られた。

著者らは、研究の解釈と6つの臨床試験からなる最新のメタアナリシスを掲載した。最良の治療が適用された場合、シチコリンは臨床的な改善を示さなかった。しかしながら、本剤の効果は依然として有意であり（OR 1.14,95%CI 1.00-1.30）、これは最新の固定効果メタ分析に基づくものである。

さらに、メタアナリシスでは、先行研究とICTUS試験の間で、効果に有意な異質性（p=0.0029）が観察された。血栓溶解療法を受けず、NIHSSスコア14未満の70歳以上の患者に対するシチコリンの有益な特性、および他のグループにおけるこれらのポジティブな結果の欠如は、さらなる分析を必要とする。

死亡率と副作用の頻度は、両群で同程度であった[40]。

別の研究では、虚血性脳卒中後の患者におけるシチコリンとエダラボンの有効性を検証した。治療開始3カ月後に、NIHSSとmRS尺度を用いて患者の状態を評価した。シチコリンを投与された患者は、対照群に比べ、mRSスケール（1.95対2.08）、NIHSSスケール（6.41対7.08）でもわずかに良好な結果が得られた。しかし、これらの差は有意ではなかった[41]。

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先に述べたメタアナリシス[39,40]は、Yuら[42]によって解析されたものである。著者らは、メタアナリシスのパラメトリック分析である最尤推定量（MLE）を用い、標準化平均差の縮約・ベイズ推定量による研究別効果量の加重平均として解釈している。著者らは、出版バイアスを考慮した手法も提示した。彼らの方法を用いると、これまでのメタアナリシスよりも若干低いOR値が得られた。

しかし、得られたOR値は、依然として統計的に有意であった。Secadesらによるメタ分析のORは1.10,95%CI、1.02-1.17であり、ICTUS研究のそれはOR 1.08,95%CI、1.01-1.16であった。

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Clarkら[43]は、BIとNIHSSを用いてシチコリンの有効性を評価した。残念ながら、12週間後、対照群とシチコリン群との間に有意差は認められなかった（p>0.05）。ベースラインの脳卒中が軽度の患者（NIHSS＜8）においては、群間差は認められなかった。しかし、中等度から重度の脳卒中（NIHSS≧8）の患者には、シチコリン治療が有効であった。

この群では、BI≧95を達成したのは対照群の21%に対して33%（p=0.05），mRS≦1;19%に対して11%（p=0.07），NIHSS≦1;19%に対して11%（p=0.08）であった。

このグループにおいて、シチコリン治療は全体的に有益であると思われる（OR 1.9,p=0.04）。さらに、12週目のNIHSSスコアがベースラインと比較して大きく改善した患者の割合（≧7）を評価した。シチコリン投与群では、プラセボ投与群（30%）に比べ、より高い割合（42%）で改善がみられた（p=0.01）。

同様の結果は、次の研究でも得られた[44]。90日後、シチコリン群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった（NIHSS≧7を達成した患者は52%対51%であった）。さらに、死亡率に群間差はなかった。

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別の試験では、磁気共鳴画像（MRI）を用いた虚血病変の体積の変化と、臨床状態の変化を評価した。Smirnov検定によるベースラインから12週目までのプラセボ群とシチコリン群の病変体積の変化の分布の差の主要統計解析は有意ではなかった（p=0.18）。

脳卒中発症から12時間以内に治療を受けた患者では、ベースラインから12週目までの病変の成長（平均±SE）がシチコリン群よりもプラセボ群で大きくなった（それぞれ頭尾部（cc）対10.5±6.0cc平面）．しかし、いずれの臨床転帰指標においても、治療群間に有意差は認められなかった。シチコリンは、臨床転帰もMRIの脳病変も有意に改善しなかった[45]。

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以上の分析から、シチコリンが脳卒中後の臨床状態を改善する有効な薬物であるかどうかを明確に述べることはできない．大半の研究では、シチコリンは臨床的状況と分子的変化の両方に対して有意に有益な効果を示した。しかし、ある大規模な多施設共同研究では、シチコリンの有効性が損なわれ、その有効性が不確かであることが示された。

シチコリンの有効性と潜在的な作用機序を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。上記に引用した研究の最も重要な特徴を表にまとめた（表2）。

表2　脳卒中発症後の患者を対象とした研究の最大の特徴

参考文献	シチコリンを投与した患者数	平均年齢（歳）	シチコリンの投与量(mg/日)	シチコリン投与期間（日）	シチコリンの有効性評価方法について	スケール別検査頻度（投与開始後数日間）
Mehtaら[24]。	20	59.5	500×2	42	NIHSS、BI	0,11,90
Ghoshら[25]。	50	64.02	1000×2500×2	5および25	ビーアイ	30,90
アルバレス=サビンら【26】。	172	67.2	1000	365	エムアールエス	30,180,365
ヒメネスら[27]。	86	68.6	1000,500	9	NIHSS、mRS	30,90
アルバレス・サビンら【28】。	86	67.5	1000	365	ユーロコール-5D	30年、180年、365年、2年
Choら【29】。	4191	67.04	500-2000	四十二・八十四	s-NIHSS、s-BI、mRS	42,84
クラークら[30]。	195	67.5	500,1000,2000	42	BI、NIHSS、mRS	7,21,42,84
Secadesら[31]。	19	74.5	2000	14	mRS、NIHSS	14,90
Martynovら[32]。	89	62.7	1000	21	SSS、BI、mRS	1,7、21日（SSS）;21-24日（BI、mRS）
イランマネシュら【33】。	16	61.15	500	14	ロベットスケール	90
田崎ら【34	133	–	1000	14	JCS、GIR	1,2,3,7,14
ソブリノら[35]。	26	71.4	2000	42	NIHSS、mRS	7,90
Tykhomyrovら[36]。	33	76	1000	14	–	–
Zangら[37]。	52	57.53	500	28	NIHSS、BI	28
Seifaddiniら[38]。	32	–	500	7	–	–
ダバロスら[40]。	1148	72.9	2000×21,000×2	3,39（全体42）	NIHSS、BI、mRS	90
ミッタルら【41】。	24	54.83	500×2	42	NIHSS、mRS	90
クラークら[43]。	267	70	500	42	NIHSS、BI、mRS	7,21,42,84
クラークら[44]。	453	68	2000	42	NIHSS、mRS	90
Warachら[45]。	41	68.5	500	42	BI、NIHSS、mRS、MRI	7,42,84

Barthel Index(BI);National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS);modified Rankin Scale(mRS);Scandinavian Stroke Scale(SSS);The Japanese Coma Scale(JCS);Global Improvement Rating(GIR);magnetic resonance imaging(MRI)．

3.2.認知機能改善、認知症予防、治療におけるシチコリンの使用状況

認知機能とは、記憶、注意、発話、認識、そして、より複雑な機能、例えば、抽象的思考、判断、計算などであると理解されている。これらは、日常生活において必要不可欠な機能である。加齢、認知症、脳の損傷などによるこれらの能力の低下は、仕事や自立した生活への支障を増大させることにつながる。

高齢化社会の到来により、認知症の問題はますます深刻化し、社会や財政に影響を及ぼし始めると考えられる。そのため、認知症の進行を抑制する物質の研究が重要である。また、学校や仕事での能力を向上させることも重要である。学習能力や作業能力を向上させる安全な薬物の応用は、社会に影響を与え、その発展に貢献する可能性がある。

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認知機能評価では、多くの尺度や質問票が使用される。ミニ精神状態検査（MMSE）は、精神機能と認知症を評価するためのスクリーニングテストであり、スコアが高いほど、認知機能がよく保たれていることを意味する。スコアが高いほど、認知機能が保たれていることを意味する。

正しい結果は27から30である。次に、日常生活動作（ADL）と手段的日常生活動作（IADL）である。ADLは、衛生や栄養など、生存に不可欠な日常生活を評価するために使用される。IADLは、生存に不可欠ではないものの、個人の自立性を高め、生活の質を向上させる活動（金銭面、移動面）を評価するものである。

両スケールのスコアが高いほど、その人の機能が優れていることを証明している。神経精神医学的目録（NPI）は、気分や行動の変化、刺激に対する知覚など、典型的な神経精神医学的症状を評価するために使用される。この尺度のスコアが高いほど、症状の強さが高いことになる。老人性うつ病評価尺度（GDS）は、うつ病の評価に用いられる。点数が高いほど、うつ病が重症であることを示す。

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最初に引用した論文では、シチコリンとリバスチグミンを併用し、混合型認知症（MD）とアルツハイマー病（AD）の患者を対象に、併用効果を測定した。患者は発症時だけでなく、3カ月目、9カ月目にも多くの尺度を用いて検査された。MMSE、ADL、IADL、NPI、GDS。

試験開始時には、すべての尺度で群間に顕著な差はなかった。3カ月目（p=0.001）と9カ月目（p=0.000）では、シチコリン使用者のMMSE結果が対照群と比較して有意に良好（平均2ポイント）であった。

NPIの結果は、研究グループにおいて良好であることが証明された（7.12 vs. 9.51;p=0.000）。ADL、IADL、GDSで達成された結果は、対照群と研究群の間で顕著な差はなかった[46]。同様の研究は、Controneoらによって行われた[47]。

この研究では、患者は軽度の血管性認知症（MMSE≥21）であった。MMSEの有意な差は群間で観察されなかった。しかし、対照群では3カ月目と9カ月目にシチコリン使用者に比べて急減が見られた（いずれも、p=0.0001）。

試験群ではMMSE結果の低下は見られなかったが、対照群では有意な低下が認められた。ADLとIADLの結果は両群で同様であった。しかし、GDSの結果は、統計的に有意ではなかったが、シチコリン使用者でわずかに良好であった（p=0.06）。シチコリンは、この研究において認知機能を向上させないにもかかわらず、認知症の発症を予防していた。

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別の研究では、アルツハイマー病患者を対象に、シチコリンとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を併用した研究が行われた。この研究では、シチコリン投与群はMMSEにおいて、投与3カ月目（16.88 vs. 17.62、p=0.000）、9カ月目（17.62 vs. 17.89、p=0.000）ともに高い結果を得ている。この研究でも、ADL、IADL、NPI、GDSに群間で有意差は記録されなかった[48]。

次に分析したのは、パーキンソン病における軽度認知障害に対するシチコリンの効果についてである。患者の機能レベルを評価するために、2つの尺度が採用された。モントリオール認知機能評価（MoCA）およびSCOPA-COG（Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition）である。

これらは、軽度認知機能障害の診断に用いられる尺度であり、スコアが高いほど個人の機能が優れていることを意味する。研究開始時点では、対照群と研究群の間でMoCAとSCOPA-COGのスコアに差はなかった。研究開始12カ月後、シチコリン群の結果は対照群より有意に優れていなかった（23.65 vs. 22.53;p>0.05）。

しかし、18カ月目には結果の差が大きくなった（23.12 vs. 21.49;p<0.05）。SCOPA-COGスケールでは、シチコリン使用者は12カ月目（21.55 vs. 20.73,p<0.05）と18カ月目（21.09 vs. 19.25,p<0.01）において目に見えて良い結果を得ていた。シチコリンは両スケールの結果を改善しなかった。MoCAとSCOPA-COGの開始時の結果は、それぞれ24.03と23.79であった。しかし、シチコリンは認知機能障害の進行を抑制した[49]。

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シチコリンの認知促進効果や加齢に伴う脳病変の発生を遅らせる効果は、脳内のホスホジエステル（PDE）レベルの上昇に作用するためと考えられる。健康な高齢の患者が研究に参加した。服用6週間後、脳内PDE（グリセロホスホコリン（GPC）とグリセロホスホエタノールアミン（GPE）を含む）の平均7.3%の増加が観察された（p=0.008）。

12週間後、シチコリン服用者と比較して、PDEレベルの有意な増加は観察されなかった。興味深いことに、PDEレベルの上昇は、カリフォルニア言語学習テスト（CVLT）スケールにおける言語学習の改善と相関していた[15]。

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Alvarezら[50]は、アルツハイマー病患者の認知機能と中大脳動脈（MCA）の脳血流に対するciticolineの効果を評価した。

認知機能の評価には、アルツハイマー病評価尺度（ADAS）と臨床面接に基づく変化印象度（CIBIC）を使用した。ADASは基本的な認知機能を評価するもので、スコアが高いほど機能が低下していることを意味する。12週間後、CIBISのスコアにおける群間差は統計学的有意差に達しなかった。

一方、ADASスケールでは、シチコリン群が有意に良好な結果を得た（群間差3.23±1.8、p＜0.05）。シチコリン群の脳流では、MCAの平均収縮期および拡張期速度がプラセボ群に比べ有意に増加した（p＜0.05）。

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Spiersらによる研究[51]では、健康なボランティアを対象に、記憶に対する本剤の効果を評価した。記憶の評価には、Wechsler Memory Scale(WMS)とWechsler Memory Scale-Revised(WMSR)のLogical Memory subtest storiesが使用された。3カ月後、比較的非効率的な記憶力を持つシチコリン群の患者は、ベースラインの結果と比較して、遅延論理記憶テストの結果が有意に良好だった（p<0.05）。シチコリンは、効率的な記憶力を持つ人々の記憶力を改善することは示されていない。

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Cohenら[52]は、血管性認知症患者におけるシチコリンの有効性を評価した。薬剤は1年間服用された。神経心理学的機能を評価するために、様々な認知機能を評価する一連のテストからなる神経心理学的テスト群が用いられた。参加者はまた、MRIを受けた。プラセボ群とシチコリン群の間では、ベースラインと6カ月または12カ月評価のいずれにおいても、どの認知領域においても神経認知機能の変化スコアに有意差は認められなかった（すべてのテストにおいてp>0.05）。MRIで観察された変化も、群間で有意差はなかった（p=0.17）。この研究ではシチコリンが不成功に終わったことが証明された。

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別の研究では、10代（13～18歳）の運動機能と注意力に対するシチコリンの影響に焦点を当てた。運動機能を評価するために、フィンガータップテストが実施された。フィンガータップテスト（FTT）は、フィンガータップトータル利き手（FTDH）とフィンガータップトータル非利き手（FTNDH）で構成されている。

このテストでは、被験者は選択した指で一定時間内にできるだけ速くボタンをタップしなければならない．注意力の評価には、RSAT速度とRSAT正確度からなるRuff 2&7 Selective Attention Test（RSAT）、CPT-II検出性（コンピュータタスクへの集中力）とCPT-II commission errors（衝動性テスト）に分けられたComputerized Performance Test,Second Edition（CPT-II）が用いられた。

試験開始時、FTT、RSAT、CPT-IIでは対照群と試験群との間に差は認められなかった。FTDHの結果は、シチコリン補給28日後に対照群と比較して試験群で高くなった（p=0.03）。しかし、FTNDHの差は統計的に有意な値には達しなかった（p=0.62）。

RSATスピードテストにおいても、シチコリン補給群は対照群よりも高いスコアに達したが（p=0.02）、RSAT正確性においては、その差はわずかであった（p=0.86）。研究開始時と比較して、シチコリン使用者はCPT-II検出性，CPT-II委託誤差の両方で有意に良好な結果を得た（それぞれp=0.03，p=0.01）．シチコリンの補給は、被験者の運動機能向上、注意力向上、衝動性低下と関連していた[53]。

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次の研究では、シチコリンと飲酒の組み合わせが行動制御と実行機能に及ぼす影響に焦点を当てた。試験には、集中力、記憶力、衝動制御の評価に用いられるCPT(Continuous Performance Task)を用いた。その他、オースチン迷路（手と目の協調性、記憶）、Go/No-Go課題（集中力、行動抑制）、Digit Symbol Substitution test（注意、空間協調、情報処理）などが用いられた。

最後に、情報処理速度、脳の可塑性、実行機能を評価するTrail Making Testを実施した。被験者は、安静時および検査中に脳波を測定された。飲み物を飲んでから30分後に、脳波の結果を取った。カフェインを含むシチコリンを飲んだ人は、対照群よりも有意に早くオースチン迷路を解き（p=0.008）、その解き方を早く習得した（試験群の人は平均134秒で迷路を解いたが、対照群は平均186秒だった）。

また、テストを完璧に解くために必要な試行回数も、テスト群で有意に少なかった（p=0.028）。CPTでは、シチコリン効果下の人はプラセボ群と比較して、反応時間が速く（p=0.001）、ミスが少なかった（p=0.001）。

数字記号代入テストでは、対照群に比べ、補給者が解いたものは正答が多く（p=0.008）、Go/NoGoはミスが有意に少なかった（p=0.006）。しかし、Trail Making Testでは、グループ間で有意な差は見られなかった。

それらの結果は、シチコリンが記憶する能力を高め、集中力と知覚力を向上させることを示している。事象関連電位（P450）で測定した脳波では、前頭葉と前頭前野の脳活動の増加がみられた（p＜0.05）。シチコリンを投与された患者は、より高い振幅測定電位を持っていた[54]。

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Bruceは、シチコリン含有飲料が、安静時および知的課題遂行時の脳波に記録される電位の変化（事象関連電位、ERP）に及ぼす影響を評価した。EEGに見えるアルファ波とガンマ波は、注意によって変化させられると考えられ、そのため測定された。

注意力を評価する課題として、低音（500Hz）を無視し、高音（1000Hz）に反応する聴覚オッドボールテストを用いた。テストはシチコリン飲料を飲んでから30分後に実施した。ERPでは、2つの電位を持つ波が区別された。N100とN200である。

N100波は集中や覚醒に関係し、N200波は認知過程に関係すると考えられている。シチコリン飲料を摂取した人は、α波の振幅が有意に大きかった（p＜0.05）。ガンマ波に関しては、有意な差は見られなかった。事象関連電位（ERP）では、プラセボと比較して、N100波の有意な増加が認められた（p＜0.05）。N200波の範囲では、有意な差は認められなかった。シチコリンは、この研究において、健常者の注意を喚起した[55]。

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別の研究では、CogState Batteryを用いて、シチコリンの認知機能に対する効果を評価した。このテストは、特に記憶力、注意力、意思決定力を評価するものである。得られた結果をもとに、24人のボランティアを、結果が低い人、平均的な人、高い人の3つのグループに分け、それぞれ8人で構成した。

そして、各グループに、ある人にはプラセボを、ある人にはシチコリンを、500mgまたは1000mgの用量で投与した。精神運動能力については、成績が低いグループでは、シチコリン500mg（p＜0.006）、1000mg（p＜0.001）とも、プラセボを投与した人に比べ、有意に成績が向上した。

シチコリンは、他のグループが得た結果には影響を与えなかった。注意力に関しては、シチコリンはどのグループでも結果を有意に向上させなかった。ワーキングメモリは、500mg（p＜0.008）、1000mg（p＜0.021）とも低スコア群でかなり増強された。

シチコリンは他の群に影響を与えなかった。問題解決に関しても、シチコリンは500 mg(p<0.005)と1000 mg(p<0.037)の両方で、低スコア群に有意に有益であることが証明された。

遅延記憶では、結果の低いグループでのみ、シチコリンが1000 mgの用量で得られた結果を有意に改善した（p<0.042）。口頭暗記では、1000mgの投与により、最初の結果が低いグループの結果が有意に改善された（p<0.0001）。

遅延口頭暗記では、シチコリンが500 mgと1000 mgの両方の用量で、初期のスコアが低いグループの結果も改善した（それぞれ、p<0.033とp<0.042）。

興味深いことに、シチコリンは、調査したすべての側面において、初期スコアが高いグループの結果を有意に減少させた（p<0.05）。この研究は、シチコリンが、初期機能レベルが低い人々の認知機能を改善し、初期機能レベルが高い人々のこれらの機能を減少させることを実証した[56]。

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別の研究では、身体表現性障害を持つ人々の認知機能に対するシチコリンの効果を調べた。認知機能はCognitive Emotional Regulation Questionnaire（CERQ）を用いて評価し、衝動性と注意はTest of Variables of Attention（TOVA）を用いて評価した。

検査は初期、30日後（シチコリン投与終了時）、60日後に実施した。治療開始60日目に、シチコリン投与患者はプラセボ投与患者に比べ、有意に良好なTOVAスコアを達成した（p＜0.05）。また、ベースラインを上回った（p＜0.05）。

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同様に、CERQ尺度においても、長期的思考、計画性、集中力において、テスト群の結果は対照群の結果を有意に上回った（p＜0.05）。また、検討したほとんどの側面で、治療開始時と比較して有意な改善が見られた（p<0.05）。要約すると、シチコリンは身体表現性障害患者の認知能力および機能を向上させる手段として有用であることが証明された[57]。

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シチコリンは、認知機能への影響という点では、ほぼすべての研究で有効な薬剤であることが分かっている。様々な原因の認知症患者において、観察中に病気の進行を抑制し、日常機能を改善した。また、健常者の認知機能検査結果の改善にも有効であることが確認されている。

以上の研究のうち、最も重要なものを表にまとめた（表3）。

表3　認知症患者および健康なボランティアを対象とした研究の主な臨床的特徴

参考文献	シチコリンを投与した患者数	平均年齢（歳）	シチコリンの投与量(mg/日)	シチコリン投与期間（日）	シチコリンの有効性評価方法について	スケール別検査頻度（投与開始後数日間）
カスターニャら[46]。	92	81.3	1000	270	mmse、adl、iadl、npi、gds	90,270
Cotroneoら[47]。	265	79.9	500×2	270	mmse、adl、iadl、gds	90,270
Gareriら[48]。	251	–	1000	270	mmse、adl、iadl、npi、gds	90,270
Zhenguangら[49]。	41	61.7	200×3	18カ月	MoCA、SCOPA-COG	12カ月、18カ月
アルバレスら[50]。	13	73	1000	84	ADAS	84
バブら[15]。	19	70.3	500	42,84	CVLT	42,84
スピアーズら[51]。	46	67.2	1000	90	WMS、WMSR	30,90
コーエンら[52]。	15	78.1	1000			180,360
McGladeら[53]。	51	15.41	250/500	28	FTT,RSAT,CTP-II	28
ブルースら[54]。	30	24.2	250	–		30分
ブルースら【55	10	28.1	250	–	脳波計	30分
Knottら[56]。	24	21.3	500/1000	–	コグステート	12-14
チュツコら【57	46	32.3	1000	30	TOVA,CERQ,	30,60

ミニ精神状態検査（MMSE）、日常生活動作（ADL）、手段的日常生活動作（IADL）、神経精神医学検査（NPI）、老人性うつ病評価尺度（GDS）、モントリオール認知評価（MoCA）、パーキンソン病における転帰尺度（SCOPA-COG）、アルツハイマー病評価尺度（ADAS）。

カリフォルニア言語学習テスト（CVLT）、ウェクスラー記憶尺度（WMS）、ウェクスラー記憶尺度改訂版（WMSR）、フィンガータップテスト（FTT）、ラフ2＆7選択的注意テスト（RSAT）、コンピュータ化パフォーマンステスト第2版（CPT-II）、脳波（EEG）、注意変数テスト（TOVA）、認知感情制御質問票（CERQ）。

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3.3.外傷性脳損傷（TBI）後の患者におけるシチコリンの適用について

頭部外傷は、障害と死亡の重大な原因であることに変わりはない。米国では、45歳未満の障害原因の第1位であり、傷害関連死亡の30.5%を占めている[58]。脳損傷の悪影響を軽減する治療法の探索は、重要な問題を提起している。

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Trimmelらの研究[59]では、脳外傷を負った67名の患者に、集中治療室（ICU）滞在中にシチコリンが投与された。

外傷後の患者の状態を初期評価するために、Rotterdam CT score、Glasgow Coma Scale（GCS）、Injury Severity Score（ISS）が使用された。治療開始時の患者の状態は、両群で有意差はなかった（p>0.05）．ICU滞在中の死亡率は研究群5%，対照群24%（OR 6.7，p＜0.01），入院中の死亡率はそれぞれ9%と24%（p=0.035）であった。

6カ月死亡率はシチコリン群で13%、プラセボ群で28%であった（p=0.031）。6カ月後に好ましくない結果が出た患者は、試験群の34%のシェアで、対照群の57%が6カ月後に好ましくない結果が出た（p=0.015）。

シチコリン群の患者は、ICU生存率（OR 6.7、p＜0.01）、病院生存率（OR 3.2、p=0.024）、6カ月後の良好な結果（OR 2.5、p＜0.01）、6カ月後の生存（OR 2.6、p=0.037）において有意に高い確率であった。

年齢，最初に入手できたGCS，ISSで調整した後も、調整後のORは、シチコリン群でICU生存率（OR 6.7，95%CI 1.6-28.8，p=0.014）および6カ月後の良好な転帰（OR 2.6，95%CI 1.1-6.0，p=0.022）が有意により良いオッズであると開示された。シチコリンは、事故ごとの死亡率と長期的な死亡率の両方の減少に寄与していた。さらに、より良好な長期治療成績の達成に貢献した。

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別の研究では、シチコリンのGCSスコアへの影響を毎日評価し、フェツイン-AとMatrix Gla protein（MGP）の濃度を調べた。フェツイン-Aは抗炎症性タンパク質で、炎症性サイトカインの産生と動脈硬化の発生を抑制する。

また、MGPは動脈硬化の形成を抑制する。観察中、GCSにおいて得られた結果に群間における有意差は認められなかった（p＞0.05）。fetuin-Aのレベルは、群間で有意な差は認められなかった（試験開始6日目および12日目にp=0.08）。

MGPのレベルは、観察12日目に試験群で有意に高い値が観察された（p=0.01）。シチコリンは、中程度の効果を示したが、GCSには有意な影響を与えなかった。MGPのレベルにのみ影響を及ぼした[60]。

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多施設共同研究であるCiticoline Brain Injury Treatment Trial（COBRIT）では、607名の患者に90日間シチコリンを投与した。患者の機能評価にはTBI Clinical Trials Network Core Batteryが使用された。

これは9つの要素からなる複雑なテストで、知能や記憶力を含む全体的な機能レベルが判定される。90日後の評価では、TBI Clinical Trials Network Core Batteryに関して、両群に差はなかった（OR 0.98,95%CI 0.83-1.15）。

さらに、頭部外傷者の回復の程度を評価するGlasgow Outcome Scale-Extended(GOS-E)を導入した。治療開始から90日後のGOS-Eスコアの平均改善率は、研究グループ35.4%、対照グループ35.6%であり、研究グループの方が高かった。

その他の尺度では、シチコリン群で37.3%から86.5%、対照群で42.7%から84.0%の改善であった（いずれもp＞0.05）。シチコリンの結果は、対照群と比較して有意差はなかった。

同様に、治療開始後180日目の調査でも、両群の結果に有意差は認められなかった（OR 0.87，95%CI 0.72-1.04，p=0.13）。さらに、軽度の脳外傷を合併した患者では、プラセボ群の患者が研究群よりも大幅に良い結果を得た（OR 0.72,95%CI 0.56-0.91,p=0.004）。

中等度／重度のTBIの患者では、群間で統計的に有意な差は認められなかった（OR 1.26,95%CI 0.92-1.70,p=0.14）。さらに、最初の30日間の生存率も、群間で差がなかった（p=0.17）[61]。

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Secadesが実施したメタ分析では、12の対照試験から合計2706名の患者を対象とした[62]。対象とする臨床試験は、TBIの急性期におけるシチコリンの効果を評価し、比較試験であり、グラスゴーアウトカムスケール（GOS）または同様のスケールで独立アウトカムを評価したものであることが必要である。過去40年間の論文を分析した。

主要な有効性の指標は、追跡期間終了時の患者の自立であり、完全な転帰または軽度の後遺症を示すGOS 4-5のスコアで評価された。ランダム効果モデルに基づく正式なメタアナリシスでは、シチコリンの使用は、OR 1.815(95%CI 1.302-2.530)と、自立の割合の著しい増加と関連していた。

研究間に34年の時間差があるため、有意な異質性（p=0.001）が検出された。固定効果モデルによるメタ分析では、ORは1.451（95%CI 1.224-1.721）となり、得られた結果は補強された。重要なことは、医療全体の質の向上により、シチコリンの有効性が年々低下していることである。しかし、シチコリンは依然としてTBI後の人々の治療に加えられるべきである。

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TBI治療におけるシチコリンの有効性は、完全には明らかにされていない。大規模な多施設共同研究において、その有効性はプラセボと同程度であった。しかし、シチコリンの臨床的有効性は、実施されたメタアナリシスで証明されている。したがって、脳外傷の治療におけるシチコリンや他の薬物の使用について、引き続き検討することが望ましいと思われる。

以上、引用した研究の最も重要な特徴を表にまとめた（表4）。

表4　外傷性脳損傷（TBI）後の患者における研究の主な臨床的特徴

参考文献	シチコリンを投与された患者数	平均年齢（歳）	シチコリンの投与量(mg/日)	シチコリン投与期間（日）	シチコリンの有効性評価方法について	検査頻度（投与開始後の日数
Trimmelら[59]。	67	54.6	3000	ICUでの治療、最大21日間	死亡率、予後不良	退院後、180日
Shokouhiら[60]。	29	30.94	2000	15	GCS、フェツインAレベル、MGP	6,12,15
Zafonteら[61]。	607	–	2000	90	TBI Clinical Trials Network Core Battery（TBI臨床試験ネットワークコアバッテリー	30,90,180

グラスゴー・コマース・スケール（GCS）;マトリックスGlaタンパク質（MGP）。

 

3.4.傷害後の末梢神経再生と神経障害性疼痛の治療におけるシチコリンの応用：動物モデルによる検討

様々な病態により末梢神経が傷害され、神経障害性疼痛が発生することがある。最も一般的な原因の1つは、損傷に至る退行性変化で、例えば坐骨神経、糖尿病関連神経障害、薬剤による神経損傷などがある。また、様々な病因による多くの多発性神経炎も、神経損傷を引き起こす。高齢化に伴い、神経損傷の問題はより頻繁に発生するようになり、新しい治療法が必要とされている。現在までに、この神経疾患におけるシチコリンの使用は、動物モデルでのみ研究されていた。

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Emrilらの研究では、様々な濃度のシチコリンを染み込ませたゼラチンスポンジが、損傷した坐骨神経の再生に与える影響を調査した。異なる量のシチコリン（100μmol/L）を0.4mLと0.8mLの2つのグループに分けて使用した。

坐骨機能指数（SFI）と伸筋姿勢推力（EPT）を用いて、神経の運動機能を評価した。Von Frey filament（閾値100g）を用いて神経障害性疼痛を評価した。4週間後、神経障害性疼痛は、0.4mLシチコリン群では10匹中2匹、対照群では10匹中8匹にしか生じなかった（p<0.05）。

0.8 mL群では、4/10匹のラットが神経障害性疼痛に罹患した（p=0.18）。SFIテストでは、群間に有意差はなかった（p=0.26）。EPTテストでは、シチコリンを投与した群は、対照群に比べて運動障害の割合が有意に低かった：0.4 mLと0.8 mLの場合、それぞれ14.28%と20.6%（p=0.00）。この試験におけるシチコリンは、神経障害性疼痛の緩和と運動欠損の減少に有効であった[63]。

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別の研究では、坐骨神経を損傷したラットに、3つの異なる用量のシチコリンを投与した。300,600,900mmol/kgの3種類の投与量である。機能の改善度を評価するためにSFIが用いられ、評価は4,8、12週目に行われた。

また、12週目には筋電図検査（EMG）を行った。その後、神経を組織学的に分析した。SFI試験において、シチコリン900mmol/kgの用量は、対照群と比較して8週および12週の両方で、また他の試験群と比較して8週で坐骨神経の機能に有意な改善をもたらした（p<0.05）。

シチコリンを600mmol/kgの用量で投与すると、追跡調査12週目に有意な改善が見られた（p<0.05）。また、12週目のEMGでは、600mmol/kgと900mmol/kgの用量のシチコリンは、対照群と比較して有意に小さな遅延を引き起こした。

顕微鏡検査では、900 mmol/kgのシチコリン群のラットは、他の群に比べ、軸索網がかなり密で、有髄軸索が有意に多かった（p＜0.001）。試験群では、損傷後の瘢痕は対照群に比べてかなり小さかった（p＜0.05）[64]。

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次の研究では、坐骨神経損傷後のラットを、コントロール、シチコリン投与、シチジン投与、コリン投与、シチジン+コリン投与の5群に分けた。各群のラットの一部は、切断後1日目に神経を縫合し、3日目には一部を縫合した。手術後4,8、12週目にSFI検査を実施した。

12週後、神経のマクロおよび顕微鏡検査が行われた。4,8、12週目のシチコリン群は、SFI試験において対照群より有意に良好な結果を示し、シチジン+コリン群と同等の結果を示した（p＜0.001）。巨視的検査では、シチコリンを投与した1日目に神経を修復したラットは、有意に神経再生が良好であった。

神経を修復したラットは、3日後、すべてのグループで同様の結果を得た。組織学的検査では、シチコリンを投与したラットは、対照群のラットに比べて、軸索が有意に多く、よく組織化され、直径も大きかった。組織学的観察はSFIスコアと関連していた（p<0.01）[65]。

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同じ物質を実験したCanerらの研究でも、SFIテスト、坐骨神経のマクロ・顕微鏡検査で同様の結果が得られている。さらに、この実験ではEMGが実施された。シチコリン群は対照群よりも筋反応の振幅が有意に大きかった（p＜0.001）[66]。

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Özayらの研究[67]では、損傷した坐骨神経の再生を促進するシチコリンの効果も評価された。この目的のために、SFIとEMGが使用され、神経のマクロおよび顕微鏡評価が実施された。ラットは0.4 mL(100µmol/L)のシチコリンまたは0.4 mLのプラセボを投与された。機能回復の指標であるSFI値は、シチコリンを投与したラットが生理食塩水を投与したラットに比べ、有意に良好であった。

術後4週目以降のすべての評価において、両群間に統計的な差が認められた（4,8、12週目のp＜0.001）。筋電図では、術後4週間では群間の有意差は認められなかった。しかし、12週間後には、シチコリン群の神経活動電位が有意に高くなった（p＜0.05）。

顕微鏡評価では、シチコリンで治療した神経は、生理食塩水で治療した神経に比べて、軸索数および平均軸索径が有意に高かった（p<0.05）。この研究でもシチコリンは神経再生を改善した。Kanatらは、オキサリプラチン（OXA）によって誘発される神経障害性疼痛の発生に対するシチコリンの影響について研究した。

神経障害性疼痛の閾値を評価するために、体重を増加させながら動物の足を圧迫するRandall-Sellitoテストを用いた。OXA投与後、疼痛閾値は投与初日に144.3gから66gに、2日目には47.5gに減少した。2μmolのシチコリン投与により疼痛閾値は150gまで上昇し、この効果は数時間持続した（p＜0.001）．より低用量でも疼痛閾値は上昇したが、作用時間は短かった[68]。

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別の実験では、カラギーナン注射によって引き起こされる炎症性疼痛過程と、坐骨神経の損傷によって引き起こされる神経障害性疼痛に対するシチコリンの影響について調査された。痛みの閾値の評価には、Randall-Sellito試験を用いた。

炎症性疼痛では、2μmolの投与で感覚閾値の疼痛が50gから300gに増加した（p<0.001）。神経障害性疼痛では、痛みの閾値は75gから250gに変化した（p<0.001）[69]。

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別の実験では、坐骨神経損傷後のメタロプロテアーゼのレベルに対するシチコリンの効果を調べた。メタロプロテアーゼは、神経損傷後に神経軸索の再生を担うシュワン細胞の破壊に関与する酵素である。そのレベルは損傷した神経の再生能力と相関がある。

メタロプロテアーゼ2型と9型のレベルを調べるための坐骨神経サンプルは、神経損傷後の1日目、3日目、7日目に採取された。その結果、術後1日目には、対照群とシチコリン投与群でメタロプロテアーゼ2型と9型の活性が同程度に上昇することが確認された。

しかし、術後3日目と7日目には、シチコリン投与群ではメタロプロテアーゼ2と9の活性がそれぞれ36%と23%減少し、対照群では15%と12%減少していた。さらに、組織学的検査では、シチコリン投与群では対照群に比べ有髄軸索が有意に多くなっていることが確認された。

1日目、3日目、7日目にそれぞれ34.5%、36%、90.4%増加した（p<0.001）。シチコリン群における有髄軸索の総数は、1日目、3日目、7日目にそれぞれ75%、183%、146%増加した（p<0.001）。メタロプロテアーゼのレベルに対するシチコリンの影響は、損傷した末梢神経の再生におけるシチコリンの有益な効果を説明する可能性がある[70]。

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シチコリンは、上記に引用した研究のほとんどで、神経の再生と神経障害性疼痛および炎症性疼痛の軽減に有益であることが示されている。その結果、より速く、より強い神経再生が得られ、それは巨視的、顕微鏡的な画像の両方で確認することができる。また、軸索網の密度を増加させた。その有益な効果は、メタロプロテアーゼの濃度と活性の減少を含むことと関連している可能性がある。

4.長所と短所

この論文の主な強みは、神経学におけるシチコリンの使用について包括的に検討したことである。様々な神経学的状態におけるシチコリンの使用を探求している論文を対象とした。異なる年、データベースからの論文をレビューした。

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私たちのレビューの主な制限/バイアスは、英語の論文のみを含むことである。もう一つの制限は、いくつかの論文の全内容にアクセスできないことである。

5.結論

このシステマティックレビューでは、シチコリンは神経疾患において幅広い用途があることが示された。認知症においては、主に疾患の進行を抑制し、いくつかの研究結果によると、有害な変化を逆転させることに有用であることが示された。シチコリンはまた、健康なボランティアの記憶とその他の認知機能を改善した。

この目的のために、様々な試験で評価され、これらの研究に信憑性を与えている。シチコリンは、神経障害性疼痛の軽減と神経再生の促進に有望な薬物であることも示されている。残念ながら、これらの研究は動物モデルで行われただけだ。シチコリンは脳卒中の治療において有益な補助薬となる可能性があることが証明された。

しかし、シチコリンは、脳損傷の治療における効果は不明である。シチコリンは、その用途によっては、栄養補助食品としても医薬品としても考えることができる。他の神経系疾患や非神経系疾患を含め、この物質に関するさらなる研究が必要である。

資金調達

この研究は、外部からの資金援助を受けていない。

利益相反

著者は利益相反のないことを宣言している。