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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8139993/
Potential Neuroregenerative and Neuroprotective Effects of Uridine/Choline-Enriched Multinutrient Dietary Intervention for Mild Cognitive Impairment: A Narrative Review
2020年12月26日オンライン公開 doi:10.1007/s40120-020-00227-y
pmcid: pmc8139993
概要
アルツハイマー病（AD）に起因する軽度認知障害（MCI）は、前駆症状ADとも呼ばれ、脳に必要な主要栄養素であるウリジン、コリン、ドコサヘキサエン酸（DHA）の病的不足を示す証拠がある。前臨床試験および臨床試験の結果から、MCIおよびADにおける脳の構造と機能の発達および維持をサポートするためには、栄養素のバイオアベイラビリティが重要であることが示されている。
MCIでは主要な栄養素の利用が制限され、ウリジン、コリン、DHAに対する明確な栄養上の必要性が生じている。加齢や疾病に関連した代謝の異常は、栄養素を生成し利用する身体の能力に影響を与えることが示唆されている。このことは、MCIやAD認知症の人の血漿や脳で測定される栄養素のレベルの低下や、認知能力の進行性の低下に反映されている。
ウリジン不足は通常の食事では改善されないため、ウリジンは条件付きで必須栄養素とされている。また、血漿からの脳への取り込みが加齢に伴い著しく減少するため、食事のみでコリン不足を改善することは困難である。
ADによるMCIの管理において、単剤のサプリメントを使用することを支持する強い証拠はない。ウリジンとコリンはDHAと相乗的に作用してホスファチジルコリンの形成を増加させるため、これらの栄養素を併用することには説得力がある。
脳機能をサポートするために開発されたウリジン、コリン、DHAを強化した多栄養素は、MCIから中等度ADまでの認知症スペクトラムを対象としたランダム化比較試験で評価されている。
AD前駆症状を有する被験者を対象としたランダム化比較試験では、多栄養素の介入により脳の萎縮が遅くなり、認知機能のいくつかの尺度が改善されることが示された。
利用可能な臨床証拠に基づき、健康的でバランスのとれた食事の順守、証拠に基づく多栄養素サプリメントの検討など、栄養介入はADによるMCI患者の管理アプローチの一部として考慮されるべきである。
キーワード アルツハイマー病、コリン、ドコサヘキサエン酸、軽度認知障害、多栄養素、ウリジン
主なまとめポイント
| アルツハイマー病（AD）やADに起因する軽度認知障害（MCI）では、ウリジン、コリン、ドコサヘキサエン酸（DHA）の病的な不足が強く示唆されている。 |
| MCIの管理においては、栄養改善に留意することが強く推奨されるが、通常の食事を変えるだけでは、認知症の人の血漿や脳で観察されるウリジンの不足を是正することはできない。 |
| ウリジンとコリンはDHAと相乗的に作用してホスファチジルコリンの形成を増加させるので、これらの栄養素を組み合わせて神経保護と神経新生を促進することには説得力のある根拠があるのである。 |
| 無作為化比較試験から得られた臨床的証拠は、尿素、コリン、DHAを強化した多栄養素製品の使用が、ADによるMCI患者の管理において役割を果たす可能性があることを示唆している。 |
デジタル機能
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はじめに
米国国立老化研究所-アルツハイマー病協会（NIA-AA）が作成した診断基準[1]によると、軽度認知障害（MCI）は、機能的自立の維持と社会的または職業的機能における著しい障害の不在によって認知症と区別される可能性がある[2]。
また、NIA-AAの基準では、認知症と診断される前に症状があり、ADの病理学的証拠を有する個人を表すために、「アルツハイマー病（AD）によるMCI」を定義している[1]。ADによるMCI（国際ワーキンググループ[IWG]-1基準[3]で定義されたADの前駆期）は、明らかな認知症に向かう臨床経過をたどっている。
これらの人々は、一般的に軽度の認知機能障害と、バイオマーカーによって示される病理学的変化を有している[2-4]。MCIからADへの疾患進行は、ますます衰弱する記憶喪失と認知機能障害によって特徴付けられる[5]。
臨床症状の悪化は、既存のシナプスの破壊の増加と新しいシナプスの形成の減少の結果として生じるシナプスの純減と相関している[6][7]。これらの不吉な病態生理学的変化は、疾患が臨床的に現れる前から始まっており[6]、早期介入の必要性を示唆している[8,9]。
ADによるMCIでは、シナプスの形成過程を刺激し（神経再生）、神経細胞の損失を減少させ、および/または神経細胞分解産物の悪影響を軽減する（神経保護）ことが、満たされていない医療ニーズとなっている[10]。
*
シナプス機能障害を標的とした薬理学的アプローチについては、他の著者がレビューしている[10-14]。私たちは、シナプス形成につながる代謝経路に関与する栄養基質の重要性に注目し、異なる観点からこの課題を検討したいと考えた[15]。
ケネディ／ホスファチジルコリン（PC）経路[16]に同時に必要な基質、すなわちウリジン、コリン、ドコサヘキサエン酸（DHA）が中枢神経系（CNS）において重要な神経再生および神経保護機能を有することを示す証拠がある[17,18]。
このレビューでは、ウリジン、コリン、DHAの生物学的利用能が疾患に関連して不足しているという証拠を検証し、ADによるMCIの長期転帰を改善するためにこれらの栄養素の脳内濃度を高める可能性を評価する。
他の著者は、ADによるMCIに対する食事および栄養介入の可能性を強調しているが、特に単剤栄養素については、有効性を裏付ける証拠が限られていることを指摘している[19-22]。その代わりに、ADによるMCIにおけるウリジンおよびコリンに焦点を当て、ウリジンの利用可能性の不足を補正するという特別な課題を強調するものである。
メソッド
2020年5月にPubMedデータベースを以下の検索語の様々な組み合わせで検索した。「軽度認知障害」、「アルツハイマー病」、「前駆性アルツハイマー病」、「ウリジン」、「コリン」、「ドコサヘキサエン酸」検索の主眼は、MCIのヒトを対象とした研究を特定することだった。
さらに、神経細胞の構造と機能に対する栄養素の介入の効果を調査している非臨床試験も対象とした。私たちは、この分野の知識に基づいて、最も関連性の高い論文を選択した。
文献レビューの具体的な目的は、MCIおよびアルツハイマー病患者におけるウリジンとコリンのレベルの変化を示す証拠、栄養不足の神経学的影響、栄養供給を増やすことで考えられる神経再生および神経保護効果、MCI患者において単一または複数の栄養補助食品を調査した対照臨床試験の結果データを評価することであった。
私たちは、特定の栄養素の不足は、MCIで起こるシナプスの純減に対抗するために神経細胞膜の形成を増加させることができないという仮説を支持する入手可能な証拠を検討した。
倫理指針の遵守
この論文は、過去に実施された研究に基づいており、著者のいずれかが行ったヒト被験者または動物を用いた新たな研究は含まれていない。このレビューで引用したすべての臨床試験は、原著論文で倫理的宣言を行い、ヘルシンキ宣言を遵守して実施されたものである。
ウリジンとコリンは脳機能に重要な分子である
ウリジン
ウリジンは、脳内に取り込まれるピリミジンヌクレオシドの主要な形態であり、核酸や膜構成物質の合成に利用されている[18]。
さらに、ウリジンは脳内の生物学的活性分子であり、記憶や神経細胞の可塑性など、いくつかの中枢神経系機能に明らかに関与している（[18]に総説あり）。
脳の構造や機能に対するウリジンの効果は、神経膜の形成を促進する効果や、神経細胞の分化を制御する特定のウリジン-ヌクレオチド受容体（脳内P2Y2受容体）との相互作用によって媒介されているようだ[15,18,23].シナプス前末端から神経伝達物質として放出されるウリジン三リン酸（UTP）によるP2Y2受容体の活性化は、ADなどの神経変性疾患において神経保護作用を持つ可能性が示唆されているす[24]。
さらに、UTPはシチジン三リン酸（CTP）に変換され、ケネディサイクルにおいて神経膜の合成に必要なPCを生成するために用いられる重要な中間体であると考えられる（図1）[15]。
ウリジンが脳の構造と機能に重要な役割を果たすことを考えると、ウリジンの供給不足が神経症状につながることは驚くにはあたらない[26]。
図1 ホスファチジルコリン合成の経路
EPAエイコサペンタエン酸、DHAドコサヘキサエン酸、DAGジアシルグリセロール、UMPウリジン一リン酸、CTPシチジン三リン酸、CDPコリンシチジン二リン酸コリン、Hcyホモシステイン、Metメチオニン、UMPウリジン一リン酸、Vitビタミン
コリンとDHA
コリンは、生涯を通じて正常な脳の発達と認知機能に必要な必須微量栄養素である[27,28]。コリンはエピジェネティックな機構を介して記憶、学習および認知機能に関連する主要遺伝子の発現を調節する[27]。
認知症の病態生理におけるコリン作動性システムの中心的な重要性については、広範囲にわたって検討されている[29]。
コリンは神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）の限定的な前駆体である[27]。コリン作動性欠損はADの特徴であり[29,30]、その変化は疾患の初期段階から明らかである[31]。
しかし、MCIおよびAD初期において、認知障害はコリン作動性システムの喪失と直接関連せず、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）活性の代償的なアップレギュレーションがMCIからADへの進行を緩和するのに重要である可能性が研究により示されている[32]。
*
コリン作動性神経伝達を増加させる薬物療法は、ADの症状管理の標準であり[33]、強力な証拠はないものの、MCI患者の一部で使用される可能性がある[5]。
コリン作動性システムの障害に対抗するための代替アプローチは、コリンおよび他の基質の供給を改善することである可能性がある。PCの生成に関与する代謝経路（ケネディとホスファチジルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ[PEMT]）の主要基質として[34、35]、コリンはDHAとウリジンとともに神経細胞膜の合成に必要である（図1）[17]。
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リン脂質の異常は、例えばPC-DHAのような5個または6個の二重結合を持つPC種に一貫して影響し、AD患者の脳[36-50]および脳脊髄液(CSF)[51-53]でよく報告されており、これらの変化は血漿に反映されている[54-70]。リン脂質代謝の障害は、疾患過程の初期に明らかになり、MCI患者では観察される[49,50,68,71-73]。
AD患者における研究では、PC-DHAの低値が示され、これは対照群よりも速い認知機能の低下と関連している[74-76]。一方、Framingham Heart Studyでは、血漿PC-DHAの最高値が、全死因性認知症の発症リスクの有意な低減と関連している[77]。
MCIでは主要栄養素の摂取量が制限されるため、ウリジンとコリンの摂取が必要となる
これまでに、2つの系統的メタアナリシスにより、AD患者は、認知機能が正常な年齢をマッチさせた対照群と比較して、DHAおよびコリンを含む脂質を含む特定の栄養素の血漿および脳内レベルが有意に低いことが示されている[78,79]。
年齢をマッチさせた健常対照者と比較して、AD患者の血漿および/または脳におけるウリジン濃度が低いことが研究により示されている[80-88]。
これらの変化は、タンパク質/エネルギー栄養失調がない場合でも、非常に軽度のADで生じる[82]。
さらに、メタボローム解析により、ウリジンの減少に伴う脳のシステインレベルの増加が軽度ADを特徴づけることが示されている[80]。
著者らは、AD患者のCSFにおけるウリジンの減少が、シナプス可塑性の低下と神経細胞の欠損を媒介する可能性を示唆した[80]。
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メタボローム解析により、AD患者のCSFにおけるACh経路の神経伝達物質代謝の有意な変化[88]、およびAD初期におけるコリンおよびトリプトファン経路の変化[89]も示されている。
AD患者では高濃度のホモシステインが観察され、これはPEMT経路の活性を妨害することによってコリン合成を損なう可能性がある[74]。したがって、PEMT経路に影響を与える代謝障害は、PCとAChの合成を減少させる可能性がある。
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ある横断研究では、MCI患者148人（年齢66±8歳、女性37%、ミニ精神状態検査[MMSE]26.7）の血液および髄液中のウリジン、コリン、葉酸、ホモシステイン、その他の基質のレベルを、健康でマッチした148人の対照者（年齢59±8歳、女性38%、MMSE 28.3）と比較した[83]。
解析の結果、MCIの被験者は、血液中（平均±標準偏差3.64±1.25 vs 4.08±1.50;P<0.05）と髄液中（2.90±0.60 vs 3.07±0.59;P<0.05）の両方で対照者より有意に低いウリジン値を有していたことが示された。
MCIの被験者はまた、対照被験者よりも血中およびCSF葉酸が低く、CSFホモシステイン濃度が高かった（すべてP<0.05）[83]。コリンの血中およびCSF濃度は、MCIと対照群との間に有意な差はなかった[83]。
この研究では、150人のアルツハイマー病患者（年齢66±7歳、女性37%、MMSE20.5）のコホートも含まれていた。AD患者は対照群に比べ、CSFウリジンと血中コリンのレベルが低かった（そしてCSFホモシステインは高かった）が、この研究では、MCIの被験者とADの被験者の間でこれらの栄養素の血中およびCSFレベルに差はなかった[83]。
この知見は、栄養状態の変化がADの経過の初期に始まるという考え方を支持するものである[82]。この研究はまた、ウリジン、コリン、ベタイン、葉酸、ホモシステインの血中濃度が、すべてのグループにおいてCSF濃度と正の相関を示した[83]。
しかしながら、著者らは、ADの被験者のウリジンと葉酸の血中およびCSFレベルの相関が対照被験者よりも弱いことを指摘し、これは、脳への取り込みが減少したことを示唆した[83]。
脳はコリンを合成することができず、血漿コリンは血液脳関門を自由に通過できない[27]。したがって、血液脳関門を通過する血漿コリンの輸送における加齢に伴う変化によって、脳へのコリンの利用が制限される可能性がある[27,90,91]。
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臨床的な観点からは、これらの重要な栄養素の不足が、記憶喪失や認知障害の重症度と相関しているかどうかを知ることは重要である。認知状態に関係なく選ばれた70～74歳の高齢者の横断的研究は、血漿中の低レベルのコリンが認知能力の低下と関連していることを示した[92]。
全米健康栄養調査（NHANES）研究から、コリンを含む微量栄養素の不十分な摂取は、健康な高齢者（60歳以上）においてワーキングメモリーのパフォーマンスの低下と有意に関連することが明らかになった[93]。
主観的認知機能低下（SCD;n=219、年齢61±8歳、女性47%）、MCI（n=135、年齢66±8歳、女性40%）、またはAD型認知症（n=197、年齢67±8歳、女性50%）の合計551人を含むプロスペクティブ研究が行われた。
SCDからMCIまたは認知症への進行、MCIから認知症への進行、臨床的認知症評価尺度の1点以上の上昇、老人ホームへの入所、ADの被験者における死亡、またはすべてのグループにおける認知症状の自己申告による進行と定義した）[94]と関連する栄養マーカーの可能性について検討した。
臨床的進行は、SCDでは25人（11%）、MCIでは45人（33%）、ADでは100人（51%）で観察された。予備的な結果では、臨床的な進行は、SCDの被験者では低密度リポタンパク質コレステロールの高値（ハザード比[HR]1.92;95%信頼区間[CI]1.05-3.52）と、ADの被験者ではウリジンの低値（HR 0.78;95%CI 0.62-0.99）と関連していることが示された。
ウリジンの低レベルは、アミロイド検査が陽性の被験者における臨床的進行とも関連していた。これらの知見に基づき、著者らは、認知機能の低下した個人において、ウリジンとコレステロールのレベルを目標とすることを推奨した[94]。
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要約すると、加齢や疾患病理に伴う代謝異常は、栄養素を利用し、脳のシナプスを生成する身体の能力に影響を与えることを示唆する証拠がある[80,87,88]。このことは、MCIおよび超軽症AD患者の血液および脳で測定された栄養素のレベルの低下、および認知能力の進行性低下に反映されている。
ウリジンとコリンの利用率を高めると、神経再生が促進され、神経保護につながる
ウリジンをUTPに変換し、続いてPC経路で使用するCTPに変換する代謝経路は、低親和性酵素に依存しており、結果として、脳にウリジンを供給することでPCの形成が増加する[17]。
前臨床実験では、ウリジンと他の主要基質（コリンおよびDHA）の投与により、神経再生が刺激され（[95]でレビュー）、シナプスタンパク質の産生[96〜98]、神経突起およびシナプスの形成[98〜102]、神経伝達のレベル[96、103〜105]が増加し、その結果記憶パフォーマンスの改善につながることが示され[103、106〜109]。
前臨床実験では、ウリジン投与が神経保護[95]をもたらし、Aβ産生およびプラーク形成[103、110]の減少、ならびに神経変性[103、106、107、110]の減少によって証明され得ることも示されている。
これらの神経保護効果は、コリンやDHAを含む他の栄養素と一緒にウリジンを投与することによって観察されたことに注目することが重要である。例えば、ウリジン、コリン、DHAを含む多栄養素の投与は、ラットにおけるAbeta42誘発毒性に対してコリン作動性システムを保護することが示され[103]、AbetaPP/PS1マウスにおけるAD様病理を軽減することが示された[110]。
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臨床現場からは、ウリジン投与が認知機能にプラスの効果をもたらす可能性があることを示す証拠が得られている。17人の健康なボランティアにおける対照研究では、ウリジンの投与が脳膜リン脂質前駆体（31リン磁気共鳴分光法[MRS]を使用して測定）を増加させることが示された[111]。
健康なボランティア（n=16）における別のMRS研究は、シチジン二リン酸コリン（CDP-コリン）の投与もリン脂質膜のターンオーバーに影響を与え、細胞膜の合成と維持に必要なリン脂質膜成分の利用率を高めるかもしれないことを示した[112]。
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ウリジンまたはコリンの投与が認知パフォーマンスを向上させることを示す臨床研究からの証拠は限られている。小規模の臨床試験（n=12）では、CDP-コリン（脳内のウリジン濃度を増加させる[113]）の投与により、比較的記憶力の低い個人におけるパフォーマンスが改善されることが示された[114]。
認知症のない1391人の被験者（36〜83歳）を対象とした集団ベースの研究では、同時のコリン摂取が認知機能検査と正の相関を示し、白質高濃度体積と逆相関を示した[115]。
別の集団研究（n=2497,42〜60歳の認知症でない男性）では、PCの高い摂取量は、認知症発症リスクの低下および認知能力の向上と関連していることが示された[116]。
認知症の設定において、無作為化比較試験は、アルフォスセリン酸コリンが軽度から中等度のADによる認知障害を減少させることを示した[117]。
MCIにおけるウリジンおよびコリンの栄養ニーズは、通常の食事や単一のサプリメントでは満たすことができない
健康的な食生活を長期間継続することは、認知症リスクのある高齢者の認知機能をサポートするようである[20,118,119]。
最近の研究では、食事、運動、認知トレーニング、血管リスクのモニタリングなどの予防戦略は、脳の構造的変化が顕著になる前の早い時期に開始した方が効果的であることが示唆されている[120]。
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McGrattanらは、国際的に認められた基準に従って医師によって診断されたあらゆる形態のMCIを有する被験者における食事介入（食事パターンまたはサプリメント）の無作為化対照試験の系統的レビューを実施した[121]。
2016年6月に行われた文献検索では、ウリジン、コリン、DHAを含む多栄養素介入を用いたものを含む16件の試験が特定された[122]。
著者らは、異種研究の間で一貫性のない知見を報告し、全体として、MCIにおける認知機能を改善するための特定の食事介入を支持する明確な証拠、またはMCIから認知症への進行に対する有意な効果の証拠を提供しなかった[123]。私たちの文献検索では、ADによるMCIと診断された被験者におけるウリジンまたはコリンの補給に関するより最近の臨床研究は確認されなかった。
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ADによるMCIにおける明らかな栄養上の必要性は、通常の食事の変更またはマルチビタミン/ミネラル補助食品の投与だけでは対処できないが、これらは認知症のリスク増加と関連する他の栄養素（例、コレステロール、トランス脂肪酸、飽和脂肪およびビタミンA）の摂取量を不必要に増やす可能性があるからだ[124,125]。
ADによるMCI患者のウリジンおよびコリンの不足に対処するための食生活の改善は、特に困難であるように思われる。食事から摂取したウリジンは成人の脳では利用できない（肝臓での分解のため）[126]一方、ビール[127]などのウリジン濃度を高めるとされる食品は現実的ではなく、潜在的に有害である。
必須栄養素であるコリンは、食事から摂取する必要がある。多くの食事源から摂取可能であるが、アメリカ人の90%まではコリンの適切な摂取量を下回っていると推定されている[128]。
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栄養補助食品は、MCIおよびアルツハイマー病患者における特定の栄養素のレベルを増加させることが示唆されている[28,46,113,129,130];しかしながら、現在までのところ、栄養介入研究により、単剤の栄養補助食品は血漿レベルの上昇に有効であるが、一般に臨床的な有益性を実証できないことが示されている[131-134]。
ADまたはADと思われるMCIにおいて、ウリジン、コリン（またはCDP-コリン）、またはDHAの単剤補給を支持するランダム化比較臨床試験からの限られた証拠しか見つからなかった[121、135-138]。
ウリジンおよびコリンはDHAと相乗的に作用してPC形成を増加させるため、これらの栄養素を併用することには説得力のある根拠がある[139]。
ADによるMCIにおけるウリジンおよびコリン強化多栄養素の臨床的エビデンス
AD患者およびADによるMCI患者のシナプス形成をサポートするために、特定のウリジン、コリン、DHAを強化したマルチニュートリエント（Souvenaid;Nutricia）が開発されている（表（Table1）参照）。
1).この多栄養素の最初のランダム化比較臨床試験は、この集団における医学的および栄養学的ニーズが高いことから、軽度-中等度AD患者を対象に実施された[140-143]。
軽度-中等度AD認知症（MMSE 19.5、ADの薬物療法を受けている）患者527人を対象としたこの製品の初期の試験では、24週間の介入期間中に有意な認知機能の改善は認められなかった[143]。
著者らは、中等度AD患者は、神経細胞障害とシナプス機能障害が不可逆的で、薬理学的または非薬理学的介入に反応しない程度まで進行している可能性があると推測している。彼らは、シナプス形成を増加させるための多剤併用栄養介入から利益を得る可能性は、神経変性のレベルが高いため、軽度ADと比較して中等度ADでは制限される可能性があることを示唆した[143]。
さらに2つの臨床試験では、軽度および超軽度ADの認知症患者（MMSE 23.9[141]およびMMSE 25[142]）において、12～48週間にわたって多栄養素がそれぞれ統計的に有意な記憶の改善と関連していることが示された[140-142]。
このデータは、ADスペクトルの初期に効果が得られる可能性が最も高いことを示唆していたため、LipiDiDiet試験は、ADによるMCI（prodromal AD）患者における多栄養素介入を試験するように設計された[122]。
表1 認知症と診断された被験者における尿素およびコリン強化栄養剤の介入に関する無作為化比較試験
| 参考文献 | 対象者 | インターベンション | 認知機能の成果 | その他の成果 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 前駆症状AD | リピダイエット【122、144、146 | n=311（平均MMSE26.6） | 24カ月（+12カ月）の間、アクティブ*とコントロールの比較 | NTB（5項目）：24カ月では差なし、36カ月で有意に低下
* CDR-SOB：24カ月、36カ月で有意に減少。ADCOMS：24カ月後の低下率が有意に減少 |
MRIで評価した海馬の萎縮が有意に減少し、心室容積の拡大が抑制された。 |
| 軽度AD | スーベニアII【140、142 | n=259(平均MMSE 25) | アクティブ*vsコントロール24週間（+24週間） | NTB：24週間の介入期間中にZスコアが有意に上昇した。 | 脳波測定による脳機能連関の改善
* 赤血球中のDHAとEPA、血漿中のビタミンEが有意に増加し、血漿中のHcyが減少した。 |
| スーベニアI[141] | n=225(平均MMSE 23.9) | アクティブ*vsコントロール12週間（+12週間） | WMS-r遅延言語想起：12週目に有意な改善。*
ADAS-Cog（13項目）：変化なし |
赤血球中のDHAとEPA、血漿中のビタミンEが有意に増加し、血漿中のHcyが減少した。 | |
| 軽度・中等度AD | S-Connect[143]（エスコネクト | n=527(平均MMSE 19.5) | アクティブ*とコントロールの24週間比較 | ADAS-Cog（11項目）、ADCS-ADL、CDR-SOB：試験群間で有意差なし | 赤血球中のDHAとEPA、血漿中のビタミンEが有意に増加し、血漿中のHcyが減少した。 |
ADAS-cogAlzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale,ADCOMSAlzheimer Disease Composite Score,ADCS-ADLAlzheimer’s Disease Co-operative Study-Activities of Daily Living,CDR-SOBClinical Dementia Rating Sum of Boxes．DHAドコサヘキサエン酸、EEG脳電図、EPAエイコサペンタエン酸、Hcyホモシステイン、MMSEMini-Mental State Examination、MRI磁気共鳴画像、NTBNeuropsychological Test Battery、WMS-rWechsler Memory Scale-revised
ウリジン一リン酸（625mg）、コリン（400mg）、ドコサヘキサエン酸（1200mg）、エイコサペンタエン酸（300mg）を含む1日1回の多栄養素飲料を摂取した群。mg）、ビタミンC（80mg）、ビタミンE（40mg）、葉酸（400mcg）、ビタミンB6（1mg）、ビタミンB12（3mcg）、セレン（60mcg）、リン脂質（106mcg）。
LipiDiDiet試験は、エピソード記憶障害および基礎的なAD病理の証拠によって定義されるADによるMCI（MMSE 26.6）[122]の被験者311人を対象とした無作為化比較二重盲検並行群間多施設共同試験であった[3]。
被験者は、Souvenaidまたはマッチした対照製品を24カ月間毎日服用する群に無作為に割り付けられた[122]が、延長試験期間への移行も選択可能だった[144]。
主要評価項目は、神経心理学的検査項目（NTB;CERAD 10単語リスト学習即時呼び出し、CERAD 10単語遅延呼び出し、CERAD 10単語認識、カテゴリー流暢性、文字-数字置換テストに基づく複合zスコア）の変化であった。
著者らは、LipiDiDiet試験集団の認知機能の低下は両群とも予想よりはるかに低かったため、主要評価項目の検出力が不十分であったと指摘した。24カ月後、主要評価項目に対する有意な効果は認められなかった。興味深いことに、副次評価項目であるClinical Dementia Rating scale-Sum of Boxes(CDR-SOB)とAlzheimer Disease Composite Score(ADCOMS)には有意な効果が認められた。
ADCOMSスケールは、複合的な臨床転帰指標を提供し、ADによるMCIおよび軽度AD認知症の試験で使用するために設計されたものである[145]。
LipiDiDiet研究のデータのポストホック分析では、24カ月の介入期間中、ADCOMSの悪化は、対照群よりも多栄養素群で36%少なかった;推定平均治療差-0.048（95%CI-0.090～-0.007;P=0.023）[146]。
磁気共鳴画像（MRI）解析でも、多栄養素介入を受けた被験者において、海馬の萎縮の有意な減少および脳室容積の拡大の抑制が示された[122]。ADにおけるこれまでの試験と同様に、LipiDiDietでは、ソウベネイドの投与は忍容性が高く、高いアドヒアランス率であることが示された[122、144]。
*
LipiDiDiet試験では、ウリジン、コリンおよび他の栄養素のベースラインからの変化が報告されていないため、臨床および脳画像エンドポイントに対する効果と栄養状態の改善とを関連付けることは不可能である。軽度ADの被験者における以前のランダム化比較試験では、ソウベネイドがPC形成に関与するウリジン、コリン、DHAおよび他の主要栄養素のレベルを増加させ[147,148]、軽度ADの被験者の脳におけるリン脂質合成のマーカーを増加させることが示された[147]。これらの知見は、シナプス形成に対する本製品の推定される作用機序を支持するものである。
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24カ月後、認知症への進展に群間差はなかった;しかしながら、長期（3）介入による予備的データは、多栄養素介入に有利な効果の可能性を示唆している[144]。
LipiDiDiet研究の長期フォローアップにより、多栄養素の介入で観察された効果の持続性に関するさらなる洞察が得られ、どの患者が最も恩恵を受ける可能性が高いかに関する追加情報が明らかになることが期待される。ADによるMCIにおいて、アポリポ蛋白E4（APOE4）遺伝子の発現が多栄養素介入の効果を修飾するかどうかを見るのは興味深いことである。
ADの主要な遺伝的要因であるAPOE4は、CSFへのDHA輸送の低下と関連しており[149]、ADおよびMCIの被験者におけるDHA補給の効果に影響を与えるようである[138]。
早期ADの被験者において、APOE4遺伝子型の発現を含む事前に定義されたサブグループにおいて、ソウベネイドの効果が評価された;しかしながら、有意な効果は観察されなかった[141]。
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全体として、臨床的証拠は、特定のウリジンおよびコリンを強化した多栄養介入は、おそらく神経細胞膜形成に不可欠なウリジンおよび他の主要栄養素のレベルの条件付き不足に取り組むことによって、ADによるMCIに意味のある臨床的利益をもたらす可能性があることを示唆している。LipiDiDiet研究の知見をADの発症前の段階にまで拡大し、栄養レベルの改善と認知機能の改善を関連付けるために、さらなる研究が必要である。
結論
システマティックレビューやメタアナリシスから、ADによるMCIを含むADにおいて、特に脳やCSF中のウリジンやコリンの病的な不足を示す強い証拠が得られている。この不足は、年齢をマッチさせた健康な対照群と比較すると比較的軽微であるが、MCIおよびADの進行を特徴づけるシナプスの継続的な減少を考慮すると、シナプス形成につながる代謝経路への影響は重大である可能性がある。
ウリジンの不足は、通常の食事を改善するだけでは解消されないため、罹患者ではウリジンが条件付きで必須栄養素となる。必須栄養素であるコリンは食事から摂取する必要があるが、加齢に伴い血漿からの脳への取り込みが著しく低下するため、MCI患者において食事のみで不足を補うことは困難である。
MCI患者の転帰を改善するために食事療法用サプリメントが使用されていたが、単剤サプリメントの有効性に関する証拠は限られており、特にADによるMCI患者を対象とした研究は不足している。前臨床研究では、PC形成の代謝経路で使用される他の基質とともに、ウリジンとコリンを補給する多栄養素介入に強い根拠が示されている。
これらの栄養素を同時に投与することで、認知症モデルにおいてシナプス形成が増加し、神経保護がもたらされることが示されている。ウリジン、コリン、DHAを含む特定の多栄養素製品の臨床試験では、シナプスの形成と消失に影響を与えるプロセスに影響を与える可能性がまだある、ADスペクトルのごく初期の段階で効果が得られる可能性が最も高いことが示された。
現在までのところ、多栄養素の介入によってMCIからADへの進行を予防できるという証拠はないが、予備的な脳画像データからは、神経変性の観察可能な遅滞が示唆されている。
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このレビューに基づき、ADによるMCI患者の管理における個別化されたアプローチの一環として、健康的でバランスのとれた食事の順守および適応に応じて証拠に基づく多栄養素の補助食品を考慮するなどの栄養介入を考慮することを推奨している。多栄養素の介入の選択は、明確に定義されたMCI患者の集団における強力な証拠に基づくべきである。