更年期ホルモン療法のリスク、ベネフィット、および治療モダリティ 現在のコンセプト
Risks, Benefits, and Treatment Modalities of Menopausal Hormone Therapy: Current Concepts

図1　(A）女性39,049人（女性年191,340人）を対象とした23のランダム化比較試験のメタアナリシスから得られたホルモン補充療法に関連する冠動脈心疾患イベントに対する相対リスク（および95%信頼区間）。(B）ホルモン補充療法に関連する総死亡の相対リスク（および95%信頼区間）は、女性26,708人（女性年数119,118）の30件の無作為化対照試験のメタアナリシスから得たものである。*図はJohn Wiley and Sons(License: 4838400238207)の許可を得て、HodisHN,Mack WJのHoward Hodis博士から使用したものである。タイミング仮説：女性における冠動脈性心疾患の一次予防におけるパラダイムシフト：パート1、治療効果の比較。J Am Geriatr Soc. 2013;61(6):1005-1010.より。

冠動脈疾患と心血管疾患による死亡率

WHIの介入期間のデータによると、全コホートの50～79歳の女性において、oCEE+MPA群はプラセボ群に比べ非致死的心筋梗塞および冠動脈死と定義されるCHDリスクが増加したが、oCEE単独群ではCHD転帰は中立的であった。WHIのサブ解析では、年齢によってCHDの転帰に差があることが示され、時期仮説が支持された。oCEE群では、50〜59歳の女性は70〜79歳の女性と比較してCHDリスクが低下する傾向がみられた（HR 0.60,95%CI 0.35-1.04 vs HR 1.09,95%CI 0.80-1.49）(20,45)。13年間の追跡調査は、oCEEを若い年齢で単独で開始した女性はCHDリスクが低いというWHIの介入相の先行データを支持した。一方、閉経後少なくとも20年経過してからoCEE+MPAに無作為に割り付けられた女性は、プラセボと比較してCHDリスクが有意に高かった（6、7）。

重要なことは、18年間の累積フォローアップでは、50歳から79歳の女性において、oCEE+MPA群またはoCEE群とプラセボ群との間に心血管死亡率の差は認められなかった（HR：1.00,95%CI:0.92-1.08）ことである。さらに、年齢でグループを層別化しても、心血管疾患死亡率に有意差はなかった（7、46）。WHIの介入期に予期せぬ心血管系への影響が見られた理由として、研究対象者が高齢であること（平均年齢63歳）、閉経後の平均期間が12年以上であること、登録前に多くの女性がCVリスク因子を持っていたこと、その後の研究よりホルモン投与量が多いこと、血管運動症状を持たない参加者が多いことなどが考えられる（33）。

HTに関するRCTの2015年のコクランレビューでは、閉経後10年以内にHTを開始した女性において、CHDおよび全死因死亡のリスクが全体的に低下することが示された（36）。高齢の女性と比較して、このグループの女性は、心血管疾患リスクが低く、冠動脈カルシウムスコアが低いなど、ベースラインの心血管系の健康状態が良好である傾向がある（13、33、36、37）。閉経後早期に使用するHTの安全性は、ELITEおよびKEEPS試験でさらに支持されている。KEEPSは4年間の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、閉経から平均1.4年の42歳から58歳の女性729人を、oCEE 0.45mg/日、経皮エストラジオール50μg/日、周期的月経プロゲステロンまたはプラセボのいずれかに無作為化したものである。この試験は、閉経後早期にHTを開始した場合に動脈硬化の進行を抑制するかどうかを、頸動脈内膜中膜厚（CIMT）測定を主要エンドポイントとして評価したものである。ELITE試験では、閉経後6年未満の女性と閉経後10年以上の心血管疾患のない女性643人を対象に、エストラジオール1mg/日、微粉末プロゲステロンゲル45mg/日×12日、またはプラセボのいずれかに6年間、経口投与した。主要エンドポイントはCIMT測定で、副次的エンドポイントは神経認知機能の変化と冠動脈カルシウム（CAC）スコアであった(10)。両試験とも、閉経の早い女性（6年未満）にHTを開始しても、CIMTで測定した潜在性動脈硬化症に悪影響を及ぼさないことが判明し、ELITEでは、このグループでHTのCIMTに対する好ましい効果が認められた（47,48）。

DOPSは、プラセボ群のない大規模なオープンラベル試験で、WHIと同時に開始され、45歳から58歳の女性が登録され、三相性エストラジオールと酢酸ノルエチステロンを用いたHT、1日2mgエストラジオールまたは治療なしのいずれかに無作為に割り付けられた。Shierbeckらはこの試験のデータを用いて、死亡または心不全と心筋梗塞による入院を主要複合エンドポイントとして検討した。10年間の介入後、彼らは、HTを受けた者は、無治療に比べ、主要な心血管疾患複合エンドポイントのリスクを有意に減少させることを見出した（HR: 0.48,95%CI 0.26-0.87）(49).

まとめ：HTは、60歳未満または閉経後10年以内の女性で、禁忌がない場合に開始した場合、CHDリスクに対して有利または中立の効果を有する。

ホルモンの種類、製剤、経路

HTの種類、製剤、経路によって、副作用やリスクは異なる。WHI試験では、非対称型oCEEはエストロゲン+プロゲスチン製剤よりも心血管系の有害事象が少ないことが示された(33,38,50)。低用量のエストロゲン（oCEE 0.3 mg vs oCEE 0.625 mg）は、主要冠動脈イベントに対する効果は同等であるが、脳卒中およびおそらくVTEリスクに対する悪影響が少ない可能性がある（33）。経皮エストラジオールも経口エストロゲン製剤に比べ、VTEおよび脳卒中に対する悪影響が少ないようである（51）。合成のMPAは血管収縮作用があるが、天然のプロゲステロンとドロスピレノンは血管拡張作用と血圧低下作用がある(33)。したがって、高温法を処方する際には、女性の心血管系の健康状態や危険因子を考慮することが重要であり、それが選択する高温法製剤に影響を与える可能性がある。

ストローク

WHI初期介入試験において、50～79歳の女性ではoCEE群，oCEE+MPA群ともに虚血性脳卒中リスクが高かった（HR：1.35[95%CI:1.07～1.76]，1.37[95%CI:1.07～1.70]）．10歳刻みの年齢層で層別化しても有意差は認められなかった(7)。WHIの13年間の累積フォローアップ（介入+介入後のフォローアップ）でも、同様に両治療群でリスクの上昇が認められたが、統計的に有意ではなかった（oCEE+MPAでHR：1.16[95%CI:1.00-1.35]、oCEE単独でHR 1.15[95%CI:0.97-1.37]）、年齢や閉経後経過時間で層別化しても差が認められなかった(7).18年間の累積フォローアップでは、oCEE+MPA群（HR：1.12[95%CI:0.91-1.38]），oCEE単独群対プラセボ（HR：0.98[95%CI:0.77-1.26]）で脳卒中死亡リスクへの有意差を認めないことが示された。oCEE試験、oCEE+MPA試験ともに、年齢は結果を有意に修飾しなかった（9）。2015年のコクランレビューでは、HTを60歳未満かつ閉経後10年以内に開始した場合，虚血性脳卒中のリスクは増加しないと記述されている（13，36）。

まとめ：HTと脳卒中に関する知見は一貫していないが、系統的レビューによると、脳卒中リスクは年齢と閉経からの時間に依存する。60歳未満でHTを開始した女性や閉経開始後10年以内の女性は、脳卒中のリスクが高くないようである。

静脈血栓塞栓症（Venous Thromboembolism

エストロゲン、特に経口エストロゲンがVTEリスクを増加させることはよく知られている（33、52、53）。したがって、WHI期間中にVTE事象が増加したことは予想外ではなかった。WHIの介入期間中、試験集団全体において、肺塞栓症（PE）および深部静脈血栓症（DVT）のリスクは、プラセボと比較してoCEE+MPA群で有意に高かった（PE：HR：1.98[95%CI:1.36-2.87]、DVT：HR：1.87[95%CI:1.37-2.54]）。oCEE単独群では、50～79歳の女性において、PEまたはDVTのリスクはプラセボと統計的に差がなかった（PEではHR：1.35、[95%CI:0.89-2.05]、DVTでは1.48（95%CI:1.06-2.07））（7）。13年間の累積フォローアップ（介入期+介入後期）において、HT群またはプラセボ群のいずれにおいてもVTEリスクに有意差は認められなかった（7）。

プロゲストゲンを併用または併用しない経口エストロゲンを用いた19のRCTのメタ分析では、閉経後10年未満かつ60歳未満の女性がHTを開始した場合、プラセボと比較してVTEリスクが増加することが示されたが、年齢層による違いはなかった（RR：1.74;95%CI:1.11-2.73）(13,36)。HTの製剤と投与経路はVTEリスクに影響を与えることが示されている。VTEリスクは、低用量の経口エストロゲン、合成プロゲスチンよりも微粉化プロゲステロン、経口よりも経皮製剤のHTで低下する（13、33、54-56）。英国で行われたネステッドケースコントロール研究では、経口エストロゲンを単独で服用する閉経後女性は、oCEEと比較して経口エストラジオールの方がVTEリスクが低かった（OR:0.85,95%CI 0.76-0.95）ことが明らかになった。oCEE+MPAと比較して、MPA、ジドロゲステロンまたはノルエチステロンのいずれかと経口エストラジオールはVTEリスクの低下と関連していた（それぞれ、OR: 0.68[95%CI: 0.51-0.91],OR: 0.56[95%CI: 0.45-0.69]およびOR: 0.80[95%CI: 0.71-0.89]）。経皮吸収型HT製剤は、VTEリスクの上昇と関連しなかった（OR:0.93[95%CI:0.87-1.01]）（51）。

まとめ　VTEのリスクは、HTの製剤によって異なる。経口HTは VTEのリスクを増加させるが、経皮HTは VTEのリスクを増加させないようである。

心不全

エストロゲン欠乏は、心筋量の増加や拡張機能障害との関連から、駆出率維持型心不全のリスクを高めると考えられている(35)。小規模の観察研究では、心不全を有する更年期女性において、HTは死亡率の低下と関連していることが示された(57)。HERSに含まれる644人の心不全女性の分析では、プラセボと比較して全死因死亡率に差はなかった（HR: 1.0,95%CI: 0.7-1.4）(57)。同様に、最近の研究では、WHIのデータを用いて、心不全とそのサブタイプの発生率に対するHTの効果、および年齢による差異を評価した。全体として、駆出率低下のあるなしにかかわらず、心不全のリスクに対するHTの有意な効果はなかったが、oCEEに割り付けられた若い女性では、前者に対する有益性のシグナルが示された(58)。

まとめ：全体として、HTは駆出率低下の有無にかかわらず心不全のリスク、あるいは心不全関連死亡のリスクを変化させないようである。

2型糖尿病

経口および経皮エストロゲンの使用は、いずれも血糖値を下げ、インスリン感受性を改善することが示されているが、経口エストロゲンの方がより強い効果がある(59)。エストロゲンは、インスリン感受性とインスリン分泌を改善するエストロゲン受容体に作用して、グルコース代謝を改善すると考えられている(59)。

WHIのoCEE+MPA群では、プラセボ群に比べ、2型糖尿病（2型糖尿病）のリスクが統計的に有意に減少した（HR,0.81: 95%CI,0.70-0.94）。oCEE単独群の女性もこのベネフィットを示した（HR、0.86,95%CI:0.76-0.98）(13)。Heart and Estrogen-Progestin Study（HERS）は、冠動脈疾患が確立している80歳未満の閉経後女性における心血管アウトカムを評価した無作為化盲検プラセボ対照試験（oCEE 0.625+MPA 2.5 mg daily vsプラセボ）だが、エストロゲンとプロゲスティンの併用により、2型糖尿病リスクが低下することがわかった（HR：0.65,95%CI,0.64-0.80）（60,61）。18の研究のメタアナリシスでは、HTの使用により、非糖尿病女性のインスリン抵抗性が有意に減少し、2型糖尿病発症の相対リスクが30%減少することがわかった(62)。16の研究の別のメタアナリシスでは、プラセボと比較してHT使用者では糖尿病の発症が減少し（OR:0.61,95%CI:0.55-0.68）、空腹時血糖値およびHbA1cがプラセボと比較して著しく低くなるという同様の所見が得られている（63）。

まとめ：HTは2型糖尿病のリスクを減らし、空腹時血糖とHbA1cを低下させ、インスリン感受性を改善する。

メタボリックシンドローム

体重増加および中枢性体重の再分配は、閉経後の女性によく見られる現象である（64-66）。閉経後のエストラジオールシグナル伝達の乱れは、自然または外科的手術により、腹部における脂肪蓄積の増加および加速を引き起こし、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧および心臓血管疾患を増加させるかもしれない（13、65、67）。HTは、除脂肪体重の増加と内臓脂肪の減少という体重分布に影響を与えるが、更年期に使用した場合、体重は中立であると思われる（62、68）。WHIの最初の年に、oCEE+MPA群の女性は、プラセボ群と比較して、肥満度（BMI）およびウエスト周囲径が有意に減少していた（13）。9つのRCTをレビューしたメタアナリシスでは、HTは非糖尿病患者の除脂肪体重を増加させ、ウエスト周囲径と腹部脂肪を減少させることが明らかになった（62）。

閉経後は、総コレステロールの増加、低密度リポタンパク質（LDL）の増加、リポタンパク質（a）（Lp（a）の増加が見られることが珍しくない（43）。61の研究をレビューしたメタアナリシスでは、HTは高密度リポタンパク質（HDL）を増加させ、LDL、LDL/HDL比、Lp(a)を減少させることがわかった（62）。LDL/HDL比に対する有益な効果は、経皮よりも経口製剤の方が大きい。OCEEは、経口エステル化エストロゲンと比較して、より良い脂質プロファイルに寄与する(62)。

まとめ：HTは、内臓脂肪の減少、除脂肪体重の増加、脂質プロファイルの改善など、身体組成に好影響を与える可能性があるが、閉経後の女性では体重が中立となる傾向がある。しかし、具体的な効果は、HTの製剤、レジメン、および投与経路によって異なる。

認知症

認知症の中で最も多いアルツハイマー病（AD）は、男性よりも女性の方が発症率が高いと言われている。これは、女性の寿命が延びたためかもしれないが、発育初期の女性の脳におけるエストロゲンの減少や性ステロイドホルモンの組織的影響などの性特異的要因が、リスクの増加をもたらし、発症率の差に影響を与えている可能性もある（69,70）。閉経後の女性における認知症および認知機能に対するHTの効果が評価されている(71)。WHI以前には、複数の観察研究で、HTの使用はADのリスクを減少または遅延させることが示唆されていた(72-74)。エストロゲンは、動物実験において神経保護作用があることが示されている(69)。エストロゲンは、脳の特定部位におけるコリン作動性およびセロトニン作動性活性を促進し、神経回路を維持し、脳虚血を防止する(71)。

WHIでは、65歳以上の女性がWHI Memory Study（WHIMS）に登録された。oCEE+MPA群では、プラセボ群に比べ、認知症リスクが2倍になった（oCEE+MPA HR 2.01（95%CI: 1.19-3.42）、oCEE単独HR 1.47（95%CI,0.85-2.52）(7,13)。Women’s Health Initiative Memory Study of Younger Women（WHIMSY）は、50～54歳の女性を対象とし、oCEEの投与とMPAの投与は、平均7.2年のフォローアップで認知機能に対して中立の影響を与えた（75）。フィンランドで行われた全国規模のケースコントロール研究では、多くの医学的交絡因子をコントロールせずに、ADの診断のあるなしにかかわらず、84,739人の閉経後女性におけるHTの使用が比較された。その結果、エストロゲン・プロゲステロン療法またはエストロゲン療法のみの女性において、ADのリスクが9%～17%増加することが示された（OR:1.17,95%CI:1.13-1.21およびOR:1.09,95%CI:1.05-1.14,それぞれ）。この研究では、HTの使用期間が10年以上であればADのリスクが増加し、使用期間が短ければADのリスクは増加しないことがわかった(71)。この研究は観察研究であり、多くの重要な医学的交絡因子が考慮されていないことから、臨床実践を変更する前にさらなるデータが必要である。

Shaoらは、人口ベースのCache County Studyの女性1,768人を対象に、HTの時期や種類がADのリスクに関与しているか否かを検討した。その結果、閉経後5年以内にHTを開始した女性は、ADのリスクを30%減少させた（95%CI:0.49-0.99）ことが示された。閉経後5年以上経過してからHTを開始した人は、WHIメモリー研究と同様のHR（HR：1.93,95%CI:0.93-3.96）で率が上昇した（76）。同様に、ELITEでは、経口エストラジオールは、閉経後6年以内または閉経後10年以上経過したHT開始女性における言語記憶、実行機能、グローバル認知に影響を与えないことがわかった(77)。KEEPSは、最近閉経した女性において、同様の中立的な所見を示した(78)。したがって、心臓血管の健康と同様に、タイミング仮説はHTの認知への影響にも当てはまる可能性がある。KEEPSは、同様の中立的な所見を示した(78)。

まとめ：高齢女性または閉経からより遠い女性でHTを開始した場合、ADのリスクを増加させるようである。しかし、閉経早期に開始した場合、HTは認知機能に対して中立的な影響を与えるようである。

腫瘍学的トピックを選択

乳がん

WHI以前の観察研究とWHIでは、いずれもHT使用者における乳がんリスクの上昇が示唆されている(38,79)。リスクは、使用するHTの製剤や投与経路、黄体ホルモンが必要かどうかによって異なっていた(13)。WHIでは、介入期間中、oCEE+MPA投与群ではプラセボ群に比べ乳癌リスクが有意に上昇した（HR：1.24,95%CI:1.01-1.53）。このリスクは、oCEE+MPAを5年以上投与された女性1万人あたり9人多いことに相当する（33、38）。

13年間の累積フォローアップ期間中、oCEE+MPAに無作為に割り付けられた女性は、プラセボに割り付けられた女性と比較して、浸潤性乳がんの統計的に有意なリスクを示し続けた（HR: 1.28,95%CI: 1.11-1.48）．乳がんの絶対リスクは、1,000人年当たり1例以下であり、1日2杯のワインを飲んだ場合のリスクより低く、肥満や座りがちな生活習慣で見られるリスクと同様である（80、81）と考えられている。

oCEE単独投与群では、リスクの増加は認められず、むしろ無作為化後平均7.2年経過した時点で、乳がんリスクは有意に減少していた。11.8年後、oCEE投与群はプラセボ群と比較して、乳癌全体（HR：0.77,95%CI:0.62-0.95）および乳癌による死亡（HR：0.37,95%CI:0.13-0.91）を統計的に有意に減少させた(82)。13年の累積フォローアップでは、乳癌の統計的に有意な減少が持続した（HR：0.79,95%CI:0.65-0.97）(7)。18年の追跡調査でも、oCEE単独群で乳がん死亡率の統計的に有意な減少が持続した（HR：0.55,95%CI:0.33-0.92、p=0.02）(46)。

HTの設定における乳がんリスクは、HTの製剤によって変化すると思われる。経皮エストラジオール単独は、乳房組織への作用が異なるため、経口oCEE単独よりも乳癌リスクに対する保護効果が低いかもしれない。しかし、両者を直接比較する前向きランダム化比較試験は行われておらず、Million Women Studyのサブ解析では、異なる製剤間の統計的差異は認められなかった（33，83）。さらに、HT治療の期間は乳がんリスクに影響すると思われる。WHIでは、oCEE+MPA群でリスクが上昇したのは5.2年後であった。HTを中止してから5年以上経過しても、リスク上昇は持続した（33,79,83）。

まとめ：乳癌リスクはHT製剤と使用期間によって異なる。oCEE+MPAは乳癌リスクを増加させるが、乳癌死亡率は増加させない。一方、oCEE単独では、乳がんリスクおよび乳がん死亡率が低下する。

大腸がん

閉経後の女性は、同じ年齢の閉経前の女性に比べ、大腸癌のリスクが1.5倍高いことが示されている(84)。WHI以前には、ケースコントロール研究により、HTを投与された閉経後女性における大腸癌の減少が示唆されていた(84)。WHIの介入期間中、oCEEとMPAを投与された女性は、プラセボを投与された女性よりも大腸癌のリスクが統計的に有意に低かった（HR: 0.62,95%CI: 0.43-0.89）(7,85)。観察研究では、特に閉経間近にHTを開始した場合、この所見を支持している(13,86)。大腸癌の発生率は、介入期間中のoCEE単独試験において、oCEEとプラセボとで同程度であった(7)。13年後の大腸癌発生率、18年後の大腸癌死亡率については、2つの試験でプラセボとの統計的有意差を認めなかった（oCEE+MPAのHR：0.80[95%CI:0.63-1.01],13年後のoCEEのHR：1.13[95%CI:0.85-1.51],18年後のプールしたHR：1.10[95%CI:0.82-1.46]）(7,9)．

WHI以降の観察研究では、最近および現在のHTの使用が、大腸がんの発生率および死亡率を低下させ、大腸がんに対する保護効果を示すことが示されている（33）。2017年に行われた観察研究では、HTを使用したことがある人の大腸がんリスクの減少が認められた（HR: 0.90,[95%CI: 0.84-0.95]）(87).また、2018年のSymerらによる別の研究では、HTを使用したことがない人と比較して、HTを現在使用している人の大腸がんによるリスクおよび死亡の減少が認められた（それぞれ、HR：0.81、p=0.005およびHR：0.63、p=0.002）(39)。HT、特にその剤形や使用時期と大腸がんリスクとの関係を明らかにするために、さらなる研究が必要である。

まとめ：さらなる研究が必要であるが、初期データではoCEE+MPAは大腸がんリスクを低下させるが、oCEE単独では低下させないことが示唆された。

子宮内膜の治療成績

非対称型エストロゲン療法を受けている女性は、子宮内膜過形成および子宮内膜がんのリスクがある。これは、米国で女性に4番目に多いがんであり、90%の症例でホルモン依存性である（33、88、89）。WHIとその後の研究では、HTと子宮内膜癌のリスクの関係が調べられた。WHIの介入期間中、oCEEとMPAを投与された者は、プラセボと比較して子宮内膜癌の発生率に統計的に有意な差を示さなかった。しかし、介入後および13年間の累積データでは、oCEE+MPAはプラセボに比べ、子宮内膜癌のリスクを統計的に有意に減少させた。介入後（HR: 0.58,95%CI: 0.40-0.86)および累積（HR: 0.67,95%CI 0.49-0.91)(7)

興味深いことに、WHIのデータが出た後、HTの処方が減少し、それが子宮内膜癌の発生率の上昇と相関していたのである。Watchelらは、2012年の発生率が2001年の発生率の1.46倍であることを発見した。これは、WHIで見出されたHT併用による保護効果のデータを支持するものであった（33、90）。2016年に発表された28の研究の系統的レビューでは、使用期間が5年未満であっても非対称エストロゲンの使用で子宮内膜がんのリスクが増加し、10年以上リスクが持続することが支持された（89、91、92）。このレビューでは、複合HTの製剤の違いを検討し、継続的なエストロゲン・プロゲストゲン複合療法には保護効果があると考えられるが、現在の微粉化プロゲステロンの使用や酢酸ノルエチステロンの連続使用でリスクが増加する可能性があることがわかった（89、93、94）。

あるプロスペクティブな非ランダム化研究では、I-II期の子宮内膜癌の女性がoCEE+MPAで治療した場合、年齢をマッチさせた対照群と比較して再発のリスクは増加しないことがわかった（88,95）。あるRCTでは、早期がんで子宮摘出術を受け、エストロゲン療法単独で治療された女性にも同様の結果が得られた（88,96）。これらのデータから、早期子宮内膜癌に関連した早期外科的閉経後に煩わしいVMSを有する女性には、HT治療を考慮することができる(13)。

まとめ：エストロゲン感受性癌の既往がある女性にはHTは避けるべきであるが、早期子宮内膜癌の既往がある女性ではVMS管理として考慮することが可能である。

がん総数およびがん総死亡率

WHIの介入期間中、HTの介入はいずれも総がん罹患率または総がん死亡率の増加とは関連していなかった。年齢で層別化すると、oCEE群の50～59歳の女性は全浸潤癌の発生率が低かった（HR：0.80,95%CI:0.64-0.99）(7)。全コホートにおける18年後の癌総死亡率は、両介入群とプラセボ群で同等であった（oCEE+MPAのHR：1.06[95%CI:0.95-1.18]、oCEE単独のHR：0.99[95%CI:0.86-1.13]）(9).

まとめ：長期追跡調査において、がん総死亡の発生率はHT群とプラセボ群の間で差がなかった。

骨の健康

骨粗鬆症は、1000万人のアメリカ人が罹患しており、2025年までに50%増加すると予測されている（97）。閉経後の女性はリスクが高く、骨粗鬆症患者の大半を占めている。エストロゲンは破骨細胞のアポトーシスを誘導する。この防御機構は閉経後に低下し、骨粗鬆症と骨折のリスクを高める結果となる(98)。HTは破骨細胞の活性を抑制し、閉経後の女性の骨量減少を防ぐ(13)。HTは、閉経後の女性における骨量減少と骨粗鬆症の予防のためにFDAの認可を受けている(13)。

股関節の骨折

WHIの介入期間中、oCEE+MPA群、oCEE単独群ともにプラセボに比べ、股関節骨折のリスクを33%低減した（HR：両群とも0.67[95%CI:0.47-0.95]、[95%CI:0.46-0.96]）(7)。13年間の累積フォローアップでは、oCEEの股関節骨折の減少効果は減弱したが、oCEEとMPAを併用した群では、プラセボに比べ骨折のリスクが統計的に有意に減少した（HR、0.81,95%CI:0.68-0.97）(7)。これに対し、アレンドロネートによるビスフォスフォネート療法は、3年間で脊椎と股関節の骨折を50%減少させる（98）。

まとめ：oCEE+MPAおよびoCEE単独はいずれも股関節骨折のリスクを有意に減少させるが、これらの利点はHT停止後、時間の経過とともに消失する可能性がある。

椎体骨折

椎体骨折のリスクは、プラセボと比較して、oCEE+MPAおよびoCEEの両方で介入期間中に有意に低かった（HR：0.68、[95%CI 0.48-0.96]、HR：0.64、[95%CI 0.44-0.93]）(7)。ビスフォスフォネート療法による椎体骨折の減少率は、41%～70%である（98）。

まとめ：HTは椎体骨折のリスクを低減する。

すべての骨折

介入データは、プラセボと比較して、HT両群で全骨折の有意なリスク減少を示した（HR：0.76,[95%CI: 0.69-0.83],HR：0.72,[95%CI: 0.64-0.80]）(7).5つの試験のプール結果では、複合HTを投与された女性において骨折が有意に減少した（RR: 0.80[95%CI: 0.68-0.94]）(99)。比較のために、ビスフォスフォネートの使用は、椎体骨折の45%低い確率と非椎体骨折の27%低い確率と関連している（それぞれOR 0.55,95%CI:0.44～0.69、OR:0.73,95%CI:0.67～0.81）(100).MacLeanらによるメタアナリシスでは、6つの研究を比較し、ビスフォスフォネートとエストロゲンに骨折予防の統計的有意差はないことがわかった(101)。

要約：HTはすべての骨折のリスクを減少させる。ビスフォスフォネートとエストロゲンの間で骨折予防の差は見つかっていない。

全死因死亡率

WHIの介入期間中および13年間の累積フォローアップ期間中、全死亡率はHT群対プラセボ群の間で差がなかった（7）。18年間の累積フォローアップでは、oCEE群、oCEE+MPA群ともに全死亡リスクの増加は認められなかった（HR：0.94、[95%CI、0.96-1.08]、HR：1.02[95%CI、0.96-1.08]、それぞれ）。年齢で層別化すると、oCEE試験およびプール試験の介入期において、若年女性（50～59歳）は高齢女性よりも全死亡率が良好であり（年齢による傾向のp値はそれぞれ0.04および0.01）、oCEE試験の若年女性では死亡リスクの低下が18年間の累積フォローアップにわたって持続していた（9）。RCTデータのコクラン・レビューと閉経早期の女性を対象とした研究のメタアナリシスでは、閉経後10年以内または60歳未満の女性がHTを開始すると、全死亡が有意に減少したが（RR: 0.70[95%CI,0.52-0.95]）、高齢女性には死亡率減少は見られなかった（13、36）。

要約：全死因死亡率に対するHTの効果は年齢によって異なり、若い女性では死亡率を減少させる傾向があるが、閉経開始時期から遠い高齢の女性では死亡率を減少させない。

特殊な集団

早期閉経

早期閉経は、骨粗鬆症、認知および気分の変化、心臓病、脳卒中、パーキンソン病、眼科疾患および早期死亡のリスクの増加など、多くの長期的な健康影響と関連している（13、102）。自然または外科的に早期閉経した人は、早い時期にエストロゲンを奪われ、これが長期的により悪い健康状態の根本原因である可能性が高い。これは、早期閉経に関連する健康リスクを軽減するのに役立つかもしれない、少なくとも閉経の平均年齢までHTがこれらの女性に考慮されるべき理由でもある(13)。専門学会は、禁忌がない限り、この方法を推奨している。

両側卵巣摘出術

両側卵巣摘出術を伴う子宮摘出術を受けた女性は、卵巣癌と乳癌のリスクが減少するが、閉経が早まった場合の副作用に直面する(103)。両側性卵巣摘出術は、卵巣で産生されるエストロゲン、プロゲステロン、テストステロンが突然に失われることになる。これらのホルモンの喪失に伴う健康影響は、女性の健康とQOLに大きく影響する。早期両側卵管切除術（BSO）歴のある女性におけるエストロゲン療法は、骨障害、気分の変化、認知機能障害、冠動脈心疾患、全死亡率の減少、ならびに性的健康の改善と関連している（13、103）。

WHIエストロゲン単独群の最近のサブ解析では、BSOの有無にかかわらず子宮摘出歴のある女性を評価し、BSOの状態による女性へのHTの影響を評価している。介入期および累積18年の追跡調査において、CHD、乳癌、全死亡、global index score（前述の指標に脳卒中、PE、大腸癌、股関節骨折を加えたもの）に対するHTの効果は、BSOの有無にかかわらず差はなかった。介入期間中のglobal index HRは、一般に年齢が上がるにつれて増加した（より不利になった）。10歳ごとの年齢層では、0.85（95%CI:0.54-1.34）、0.94（95%CI:0.74-1.19）、1.42（95%CI:1.09-1.86）であった。18年間の累積フォローアップ期間中、oCEE群の若年女性は高齢女性に比べ、全死因死亡率が有意に減少した（50～59歳ではHR：0.68[95%CI:0.48～0.96]、60～69歳ではHR：0.88[95%CI:0.74～1.05]、70～79歳ではHR：1.02[95%CI:0.86～1.21]）。BSOを行わないものは、介入期および累積フォローアップで年齢により層別化しても差は認められなかった（103）。したがって、子宮摘出とBSOの既往のある50〜59歳の女性では、エストロゲン療法は有意な利益をもたらした。

乳がんの既往歴のある女性

乳癌の活動性のある女性や乳癌の既往のある女性には、再発のリスクが高まるため、全身的なHTは勧められない（13,104-106）。その代わりに、乳癌の既往がある女性は、煩わしいVMSを治療するために、抗鬱剤やガバペンチノイドのような非ホルモン系の選択肢を選ぶことができる（107）。閉経泌尿器症候群（GSM）に関連した煩わしい難治性外陰部症状に対しては、腫瘍医や主治医と相談した上で、低用量膣エストロゲン療法を検討することができる（13、108）。アロマターゼ阻害剤を服用している女性には、低用量膣エストロゲン療法を使用すべきではなく、循環エストロゲンレベルの上昇を避けるようにする（108）。代わりに、性交時の潤滑剤や定期的な膣保湿剤療法などの非ホルモン療法を検討することができる。

持続的な症状

多くの女性が60歳を超えても血管運動症状を訴え続け、60-65歳の女性の40%以上が中等度から重度のVMSを報告している(13,109)。煩わしい症状が続く女性には、HTによる緩和の利点と60歳を超えてのHT継続に伴うリスクについて議論することが正当化される。最低有効量でのHT使用の延長は、状況によっては許容されるものであり、中止の決定は女性の年齢だけで決めるべきではない。この推奨は、2015年および2017年の北米更年期学会ポジションステートメントによって支持されている（13、110）。

結論

HTは、一般的で女性の生活に悪影響を与える更年期の血管運動症状に対する最も効果的な治療法である。HTの安全性は女性の年齢と閉経からの期間に依存し、60歳未満または閉経から10年以内の健康な女性では、利点が危険を上回る傾向があることが現在では明らかである。HTには様々な種類、製剤、投与経路があり、医療従事者は症状に合わせて治療をカスタマイズすることができる。NAMS、ACOG、内分泌学会のガイドライン、およびNAMSの無料モバイルアプリと意思決定支援ツールであるMenoProアプリは、更年期女性を治療する医師を支援するものである。

利益相反

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言している。