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エストロゲン補充療法による神経保護作用の臨界期とその潜在的なメカニズム
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31976839/
脳卒中と同様に、卵巣摘出や閉経によりE2産生が失われると、アルツハイマー病[22-24]、パーキンソン病、認知機能の低下、神経病理学的な機能障害による死亡などの疾患の可能性も著しく高くなる[1,4,6]。一方、エストロゲンの経口投与は、メタアナリシスにより、リスクを29～44%減少させることが判明した[22-24]。無作為化二重盲検プラセボ対照Kronos Early Estrogen Prevention Studyに参加した女性のパイロット研究では、CEE、プラセボ、経皮17β-エストラジオールのいずれかの4年間のレジメン後3年で、17β-エストラジオール投与は、ADのAPOE%4危険因子を持つ被験者ではβアミロイド沈着の低下と相関したが、APOE%4アレルの非キャリアでは相関しないことがわかった[25]-[26]。
エストロゲンによるADの治療は、いくつかの研究により、疾患の進行またはClinical Global Impression of Change（CGIC）7点スケールに基づく、ADに対するERTの明確な治療効果が明らかにされていないため、依然として論争の的となっている[26-28]。しかしながら、観察研究では、一般に閉経後の臨界期におけるADの介入が成功したことを強く支持している[29]。特に、Cache County研究[30]およびWomen’s Health Initiative Memory Study(WHIMS)[31]の2つの大規模研究では、ERTの有益な効果は示されず、実際、閉経後の高齢女性コホートにおいてCEE+酢酸メドロキシプロゲステロン（CEE-MPA）治療によるADリスクの加速が示された。Cache County研究のデータを再検討したところ、閉経後5年以上経過して治療を開始した女性にはERTのプラスの効果はなかったが、閉経後5年以内にMPAを含まないERT治療を開始した女性ではADのリスクが30%低下し、治療を10年延長すれば、リスクはさらに低下し37%低下することが明らかになった[32]。
まとめると、動物およびヒトにおいて、脳虚血による障害の軽減および認知機能低下の発症遅延にE2が重要な役割を果たすことを支持する証拠が増えつつあるということである。残念ながら、生殖機能の自然老化や両側卵巣摘出による外科的閉経の結果として、循環E2濃度が劇的に低下する。エストラジオールの不足は、閉経後の精神疾患、骨粗鬆症、心血管疾患、脳血管疾患、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症などのリスクを高めると言われている。疾病リスクを低下させることでこれらの問題に予防的に対処するために、ERTが利用でき、基礎および臨床研究の両方で明らかな神経保護機能を提供することが十分に証明されている。
卵巣ステロイドホルモン 長い間見過ごされてきた、脳の老化とアルツハイマー病への重要な寄与
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35928995/
これまでの研究で、試験管内試験および生体内試験において、ERサブタイプの活性化によって、17-β-エストラジオールまたは特定のアゴニストによって、ApoEの発現が異なって制御されることが示されている(Wang et al.,2006)。これらのデータは、ER選択的リガンドの使用が、ApoE4対立遺伝子保有者のApoE発現を低下させることにより、ADリスクを低減させる治療効果をもたらす可能性を示唆するものである。さらに、ERβはエストロゲンを介した神経可塑性や記憶機能を促進することから、ERβを選択的に標的とする処方は、更年期障害に関連する血管運動症状や認知障害に対する新規でもっともな解決策となる可能性がある。2022年、私たちはNIHの資金を獲得し、中年女性におけるAD予防のために、ゲニステイン、ダイゼイン、S-エクオールの3つの植物性エストロゲンからなる選択的エストロゲン受容体β（ERβ）モジュレーター、PhytoSERMの効力を検証するフェーズIIbランダム化プラセボ対照臨床試験（Zhaoら2009）を実施した。PhytoSERM製剤は、脳ではエストロゲン作用を促進し、生殖組織ではほとんど不活性か抑制的であることが示されている（Zhaoら2009）。最初の第Ib/IIa相臨床試験（ClinicalTrial.govID:)は、安全性を実証し、PhytoSERMの薬物動態プロファイルを確立した(Wang et al.,2020a).現在進行中の第IIb相試験の結果は、2026年までに利用可能になる予定である。
内因性・外因性エストロゲン暴露 女性の生殖に関する健康が脳の老化を促進し、アルツハイマー病の予防につながるか
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35356299
疫学的研究では、エストロゲン曝露が認知症リスクに及ぼす影響について、保護的、有害、無効という対照的な結果が得られている。一方、脳画像研究では、女性では生涯のエストロゲン累積曝露量の多さとADリスクの低さの間に正の相関があり、一方、エストロゲン剥奪は脳の構造、機能、生化学に負の影響を与えるという心強い証拠が得られている。
前臨床研究の急増により、エストロゲンの神経保護効果に関する証拠が提供され、生涯エストロゲン曝露が女性の認知老化の調節因子であることが明らかになった（Morrisonら2006;Brington. 2008;Bringtonら、2015）。中年女性のトランスレーショナル神経画像研究では、閉経移行期に、より大きなAβ負荷、グルコース低代謝、灰白質（GM）および白質（WM）体積減少などのADエンドフェノタイプの出現を明らかにした（Mosconiら、2017a、b、2018、2021;Rahmanら、2020）。また、サルピンゴ卵巣摘出による外科的閉経を受けた女性は、さらに若い年齢でADの神経病理および画像バイオマーカー指標の増加（Boveら、2014）を示す（Zeydanら、2019）。このことは、閉経後のエストロゲン剥奪が、ADの既存の体質を誘発または悪化させる可能性を示唆している（Morrisonら2006;Brinton. 2008;Brintonら、2015;Rahmanら、2019）。
中年期および高齢女性におけるHC（ホルモン避妊薬）使用に関する研究は少ないが、HC使用歴と認知機能との間に正の関連があることを示す証拠がある（Egan and Gleason,2012;Li et al.）構造的MRI研究において、HCを服用したことのあるADリスクのある女性は、使用したことのない女性と比較して、より大きな局所GM体積を示し（Schelbaumら、2021）、これは、エストロゲン受容体を介したシナプス棘密度の増加に起因すると考えられる（PletzerとKerschbaum. 2014）。
エストロゲンが行動と脳の健康に重要な理由
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27039345
エストロゲンには、エストロン、エストラジオール、エストリオールという3つの主な形態がある。エストロゲンの中で最も強力なのは17β-エストラジオールである。エストリオールは妊娠中に最も濃度が高くなるが、広く研究されているわけではない。限定的ではあるが、エストリオールが多発性硬化症の女性の再発を減らすことを示唆する研究がある(Voskuhl et al.,2015)おそらく、炎症を抑え、海馬の自己免疫反応中のシナプス機能障害を救うその効果によって、(Zeihn et al.,2010)。エストロンと17β-エストラジオールはともに女性の加齢とともに減少するが、エストラジオールとエストロンの比率には変化があり、閉経後はエストラジオールに比べてエストロンが多くなる（Rannevik,et al.）エストロンはエストラジオールよりも弱いエストロゲンであり、細胞内ERへの親和性が低い。それにもかかわらず、更年期症状の緩和のために広く処方されているプレマリンというホルモン療法（HT）は、約50%の硫酸化エストロンと1%のエストラジオールで構成されている。
プレマリンはWomen’s Health Initiative Memory Study（WHIMS）で使用され、プレマリン（+合成プロゲステロン）は認知症リスクの上昇と認知機能の低下をもたらすことが明らかになった（Shumaker et al. 2003）。この研究は、健康細胞バイアス（Brington,2005）、臨界窓仮説（Resnick&Henderson,2002;Sherwin,2005）、HTの種類（Maki,2004;Hogervorst et al.）簡単に説明すると、Roberta Brintonのグループによって提唱された健康細胞バイアスは、エストロゲンが健康な環境では神経保護効果を発揮するが、病気の環境では効果がないことを示唆するものであった。WHIMSでは、様々な健康障害を持つ患者も対象としており、このことが、認知に関する否定的な所見を少なくとも部分的に説明していると思われる。臨界窓仮説は、HTが閉経の初期または閉経直前に開始された場合にのみ有効であるという考え方を指す（Resnick&Henderson,2002）が、WHIMS研究の女性は平均で閉経を15年過ぎていた（Resnick&Henderson,2002;Sherwin,2005）。メタアナリシスでは、HT療法は、15年後ではなく、閉経直後に行われた場合に認知機能強化効果を発揮する可能性が高いことが示されている（Hogervorst et al. 2000;Ryan et al. 2008）。HTの種類もWHIMSの知見に対する批判の一つである（Maki,2004）。プレマリンは、前述のようにエストロンを50%含むが、エストラジオールは1%しか含まず、これらのエストロゲンは脳と行動に対して異なる影響を与える。17β-エストラジオールは認知に対してより良い影響を与えるが、エストロンは認知に対してより悪い影響を与える(Barha and Galea,2009;Hogervorst et al.,2000)。実際、Hogervorstら（Hogervorst et al.,2000）は、メタアナリシスにおいて、エストラジオールを用いた治療の大半は、プレマリンなどのエストロンを用いた治療よりも認知機能増強効果を見出す可能性が非常に高いことを見出した。
プレマリンの低用量は、放射状腕迷路の空間作業／参照記憶バージョンにおける参照記憶および作業記憶の障害と関連していた（Barha and Galea,2013）。逆説的ではあるが、プレマリンは歯状回での神経新生も増加させた（Barha and Galea,2013）。この逆説的な所見は、プレマリン投与下で生存した新生ニューロンが適切な結合を行わなかったか、あるいは学習や記憶そのものに関与していない場合に説明できるかもしれない。プレマリン投与下では新生ニューロンの活性化は学習と関連しなかったが、車両投与下では学習の向上と関連していたことから、前者の説明が最も可能性が高いと思われる。Bimonte-Nelson研究室の他の研究により、プレマリンの低用量投与では空間的参照獲得が損なわれるのに対し、中・高用量投与では空間的ワーキングメモリが改善することが明らかにされている（Engler-Chiurrazzi et al.、2011）。これらの研究は、エストラジオールとエストロンが海馬の認知および可塑性に非常に異なる影響を与えること、エストラジオールは用量依存的に促進効果を持つが、エストロンは海馬の構造および機能により有害な影響を与えることを示すものであった。
5.1エストロゲンの神経新生への影響は経験に依存する
海馬のニューロン新生に対するエストロゲンの効果は、生殖経験、空間トレーニング、食物制限など、さまざまな経験によって変化する。Galeaたちは、エストロゲンが無産卵の中年ラットでは細胞増殖に影響を与えないが、試験した3種類のエストロゲン（17α-エストラジオール、17β-エストラジオール、エストロン）すべてが多産卵（妊娠し少なくとも4回出産）の中年ラットで細胞増殖を増加させることを発見した（Barha and Galea. 2011）。実際、選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるフルオキセチンの神経発生に対する効果は、フルオキセチンが無産卵動物では未熟なニューロンの数を増加させたが、初産卵動物ではそうでなかったように、パリティによって変化した（Workmanら、in press）。これらの研究は、特に、生殖経験が、成体雌げっ歯類の海馬における神経新生を促進する特定の因子の能力に影響することを示唆している。さらに、BarhaとGalea(2013)は、33日間の慢性プレマリン（1および2μg用量）が、雌の歯状回における神経新生を増加させるが、空間タスクと食物制限（85%まで）を受けたものにおいてのみ、増加させることを明らかにした。しかし、同じ用量のプレマリンは、空間トレーニングも摂食制限も行わなかったケージ対照群では神経新生に影響を与えなかった。この結果は、エストロゲンのニューロン新生への影響には、食物制限と空間トレーニングのどちらかが影響していることを示しており、今後、エストロゲンの海馬パラメータ変更能力に影響を与える要因について、より多くの研究を検討する必要がある。
6.エストラジオールは神経保護作用があるか？年齢や病態によって異なる
エストラジオールは、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症などの疾患のいくつかの実験モデルにおいて、神経保護作用を示すことが示されている（Sohrabji et al.2015に総説あり）。エストラジオールの作用の基礎となるメカニズムは、抗アポトーシス作用と抗炎症作用の組み合わせによる多面的であると考えられる（Simpkinsら、2010;Suzukiら2009.中大脳動脈閉塞（MCAo）をモデルとする虚血性脳卒中の場合、17β-エストラジオールが神経保護剤として最初に示唆されたのは、脳卒中の転帰に劇的な性差があるためであった。具体的には、正常血糖の動物（Alkayedら、1998）と糖尿病動物（Toungら2000）の両方で、雌は年齢をマッチさせた雄よりも梗塞体積が小さく、脳血流が良好であることが判明し、雌を両側卵巣摘出するとこの性差が解消されることが明らかになった。
しかし、17β-エストラジオールの作用は雌で一様に神経保護作用があるわけではなく、特定の条件下では、有害な作用がある可能性がある。Wistar-Kyotoラット系統（Carswellら2004）、Lister HoodedラットおよびSprague-Dawleyラット（Binghamら2005;Gordonら2005）への17β-estradiol補充は、卵巣摘出脳卒中易発症性自発性高血圧ラット（SHRSP）では梗塞体積を増大し保護効果はない（Carswellら2004）、と報告された。脳血管（単一中大脳動脈[MCA]と両総頸動脈）を3時間閉塞した重症虚血障害モデルでは、17β-エストラジオールの静注や皮下投与による梗塞サイズの縮小はみられず、性差は認められなかった（Vergouwen et al. 2000）。これらの研究に基づいて、MacraeとCarswell（2006）は、17β-エストラジオールの神経保護効果は永久虚血モデルにおいてはあまり有効ではない可能性を示唆した。
年齢もまた17β-エストラジオールの神経保護能に影響を与える。高齢女性を実験的脳卒中モデルで評価した研究は比較的少なく、ほとんどの研究が高齢女性では若年女性と比較して脳卒中障害が悪化することで一致しているが（図3B参照;Takabaら2004;Liuら2009;Selvamani and Sohrabji. 2010a）、高齢女性に対する17β-エストラジオール治療の有効性に関する結論には違いがある。17β-エストラジオールの慢性補充は、MCAo縫合脳卒中モデル（Alkayedら2000;DubalとWise 2001）、および4血管閉塞モデル後にICVまたは全身投与したエストラジオールの単回注射（Lebesgueら、2010）で中年女性の神経保護に効果がある。2010）、17β-エストラジオールは中年スナネズミの両側頸動脈閉塞モデルにおいて海馬の細胞死を抑制することができなかったが（De Butte-Smith et al.）毎日の膣スメアで生殖機能が老化し、エストラジオールが実質的に検出されない（恒常的発情）中年雌ラットでは、17β-エストラジオール投与により、エンドセリン-1血管収縮モデルで梗塞体積が増加し感覚運動能力が悪化したが、多産の若い雌への17β-エストラジオール投与はこのモデルでは神経保護作用を示した(Selvamani and Sohrabji,2010a;2010b)．高齢の女性への17β-エストラジオール投与による保護反応の欠如は、エストロゲン欠乏の期間が長く、その後の17β-エストラジオール投与に対する反応があまり良くないことに起因しているのかもしれない。この仮説を支持するものとして、Wiseらの研究では、卵巣摘出した女性にすぐに17β-エストラジオールを慢性的に投与すると梗塞容積が減少したが、10週間後に17β-エストラジオールを投与した女性では脳卒中の転帰に改善が見られなかった（Suzuki et al. 2007）ことがある。
脳卒中の高齢動物に17β-エストラジオールを投与しても効果がないことのもう一つの理由は、エストラジオールは通常ペプチド成長因子と共同して神経細胞の成長と増殖を促進するという観察から来るものである。したがって、老化した女性では、エストロゲンの喪失はIGF-1を含む他のホルモンのレベル低下も伴っている。実際、17β-エストラジオールで前処理した中年女性に脳卒中後のIGF-1を補充すると、このグループにおける17β-エストラジオールの神経毒性作用が消失する（Selvamani and Sohrabji,2010b）。逆に、若い女性にIGF受容体拮抗薬JB-1を投与すると、このグループで典型的に見られるエストラジオールの保護効果が減弱される。これらのデータを総合すると、17β-エストラジオールとIGF-1の共同作用は、どの年齢においても神経保護に重要であるが、エストラジオールとIGF-1の両方のレベルが低下すると、老化でその仮面が剥がれる可能性が高いことが示唆される。
7.ヒトの脳におけるエストロゲン
動物実験により、エストラジオールはコリン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性、その他の脳経路に対して驚くほど幅広い調節効果を示すことが明らかになった（総説はMcEwen&Alves,1999を参照）。明確には、これらの効果は成体動物におけるエストラジオールレベルの変化に依存しており、脳の発達初期に作用するエストロゲンではない。もし、このような作用がヒトで起こるとすれば、多くの精神疾患に対して広範囲な影響を与える可能性がある。実際、いくつかの臨床症状では、症状の発現が卵巣周期の関数として変化している。例えば、精神分裂病の女性は、循環エストロゲンが低い時期に症状の重症度が増し、入院回数も増える（例えば、Riecher-Rösslerら、1994;Bergemannら2002）。現在、いくつかの無作為化試験により、抗精神病薬と併用して投与されるエストラジオール治療が薬物コントロールを改善し、おそらく特に陽性症状を改善することが示唆されているが（Kulkarniら、2015）、矛盾する証拠も存在する（Bergemannら2005）。循環エストロゲンレベルの変動がこれらの変化をもたらすことは非常にもっともらしいが、エストロゲンの役割は十分に定義されておらず、専門の研究調査がないため、まだ大部分が推測の問題である。
大うつ病におけるエストロゲンの役割は、産前産後うつ病のような生殖と密接に結びついたうつ病も含め、不確かであるが、エストラジオールレベルの影響は、少ない知見から示唆されている。大うつ病性障害は女性の方が男性の2倍多く、その性差は思春期（Tanner III期）に生じ、閉経後には減少する（Steiner&Young,2008）。大うつ病の神経化学的性質に卵巣ホルモンが変調をきたしていることが、有病率の性差を説明している可能性がある。Hampsonらの共同研究により、産後うつ病の発生と統計的に関連するESR1（ERαをコードする遺伝子）の候補遺伝子多型が見つかり（Pinsonneaultら、2013;Costasら、2010も参照）、セロトニントランスポーターとの相互関係の可能性が特定されている（Pinsonneaultら、2013）。Hampsonらはまた、同じ妊娠タイムポイントで評価した健常対照者と比較して、妊娠中に分娩前鬱病を患う女性では血清エストラジオールが低い（しかしコルチゾールは増加する）ことを発見した（Hampsonら、2015）。新たな動物データは、ステロイドが産後うつ病に役割を果たすかもしれないという考えを支持している（レビューについては、Brummelte&Galea,2015を参照のこと）。
これらの研究により、女性の脳においてエストロゲンが作用する新しい部位として前頭前野が関係していることが明らかになった。女性の前頭前野がエストロゲンによって調節されているという可能性は、機能的MRIを用いた研究から支持され始めている新しい考えである。女性がエストラジオールを摂取している場合、プラセボと比較してワーキングメモリ課題中に前頭部活性化の局所的変化が観察される（例えば、Smithら2006;Joffeら2006）。最近の研究では、生殖年齢の若い女性においてエストラジオールレベルがワーキングメモリのパフォーマンスと正の相関があることが示唆されており（Hampson&Morley,2013）、若年成人の同じ記憶課題（SPWM）において適度な性差を示す以前の観察結果を裏付けている（Duff&Hampson,2001;Lejbak et al.）これらは、現在の前頭前野の理解を一変させる可能性を秘めた刺激的な知見であり、前頭前野が重要な役割を果たしながらも十分に理解されていない前述の臨床症候（統合失調症、大うつ病）に新たな光を当てるかもしれない（Koenigs&Grafman,2009）。
プレシジョン・ホルモン療法：ポジティブ反応者の同定
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33615942
ホルモン療法の種類
MHTの効果は、エストロゲン／プロゲスチンの用量、期間、種類を含む治療レジメンによって異なる可能性がある57。現在までに、米国（米国食品医薬品局），カナダ（カナダ保健省健康製品・食品局），ヨーロッパ（欧州医薬品庁）の規制当局から承認されたMHT製品は、13種類のエストロゲンまたはプロゲストゲンのステロイド，12種類の剤形，4種類の投与経路からなる39種類である31).無作為化臨床試験は、年齢、更年期症状の状態、健康状態にかかわらず、すべての参加者が同じ用量（WHI、KEEPS、ELITEでは0.625,0.45,1mg/日）、期間、種類のエストロゲン（WHIとKEEPSではCEE、ELITEでは17β-エストラジオン）で治療を受ける介入試験だった15,17,30。一方、観察研究では、女性は更年期障害の治療のために医師の助言に基づいてMHTを処方されていた。したがって、MHTの用量、種類、期間は、より個別化され、更年期への移行時に提供される可能性が高かった。この「クリティカルウィンドウ」に治療することで、AD発症に対する効果が高まると仮定される。
さらに、これらの臨床試験では、子宮が無傷の女性には、エストロゲンとプロゲスチンの併用療法が処方された。プロゲスチン投与には周期的投与と持続的投与の2種類の治療レジメンがある。WHI試験では、子宮無傷の女性は酢酸メドロキシプロゲステロンを継続的に投与されたが、KEEPSとELITEでは12日/月の周期的プロゲステロンを使用した（表2）15,30,58.プロゲステロンの継続投与よりも周期投与の方が有益であることは、前臨床試験で実証されている59。17β-エストラジオールと環状プロゲステロンの組み合わせは、天然の女性ホルモン分泌パターンとほぼ同じであり、卵巣のないラット脳と一致する遺伝子発現プロファイルを誘発する59。
エストロゲンはアルツハイマー病遺伝子を活性化する
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890855
私たちは、独自のゲノム解析手法を用いて、女性におけるAD発症の脆弱性の根底に、閉経によるエストロゲン喪失があることを示す証拠を明らかにした。また、エストロゲンがAPOEをアップレギュレートすること、プロゲステロンがエストロゲンに対してゲノムレベルで拮抗的に作用することを明らかにした。最後に、独立したエクソームシークエンスデータセットを用いて、女性のAD症例には、早期閉経遺伝子MCM8における過剰な希少かつ有害な変異があることを証明する
私たちの研究の強みは、エストロゲンとプロゲステロンの作用の標的遺伝子を、神経細胞内で明らかにしたことである。これらのデータは、APOEとSORL1が非常にエストロゲン感受性が高いことを明らかにし（図2）、不思議なことに、APOEとSORL1の両方が女性特有のADリスクと関連している[5],[6],[7],67]-エストロゲンが遺伝子変異と相互作用して性差リスクをもたらす可能性を示唆するものだ。
私たちは、複数のデータタイプにまたがるゲノムデータを用いて、エストロゲン減少とADリスクに関する私たちの知見を相互検証した。私たちは、卵巣不全[60,[68],[69],[70],[71]と早期閉経[61,[72],[73],[74],[75],[76]遺伝子MCM8に過剰なdeleterious singleton mutationを発見し（表2、補足表11）、閉経時の女性においてエストロゲン喪失によりADへの脆弱性が増加するという私たちの仮説に対する確固たる支持を与えた。この発見は、外科的閉経を認知症の生涯リスクの2倍[23]、AD神経病理学的リスクの増加[22]、認知機能の低下[22]に関連付けた先行研究と合致する。
また、私たちの方法は、潜在的な防御的遺伝要因を同定する機会も提供した。脳サイズ遺伝子ASPM[77]に過剰なレア、劇症型シングルトンが見つかったことは興味深い（補足表10，12）。ASPMは脳サイズのヒト特異的進化にも関連しており[78，79]、脳サイズが大きいと認知機能低下から保護されるとする「脳予備軍」仮説[81],[82],[83],[84]の神経基盤[80]となるかもしれないからである[83]。
プロゲステロンがエストロゲンに対してゲノム全域で拮抗的に作用するという私たちの発見は、特に刺激的である。細胞培養研究では、プロゲステロンが拮抗的であることが示唆されているが[85],[86],[87]、私たちのデータは、拮抗作用がゲノム全体に及ぶ可能性を強調するものである。HRT使用に関する縦断的研究からの一見矛盾した知見は、プロゲステロンがエストロゲンと拮抗的に作用することを考慮することで解決されるかもしれない。例えば、230,580人の女性を対象としたフィンランドの大規模研究[88]では、エストロゲンとプロゲステロンの両方を含むHRTは認知症のリスクを高めるようであり、一方、エストロゲンだけのHRTはリスクを減少させることが明らかにされた。