TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)/認知症・アルツハイマー病

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甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン/thyrotropin-releasing hormone

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甲状腺ホルモン関連記事

甲状腺ホルモン 概要(アルツハイマー・リコード法)

TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)

TSH(甲状腺刺激ホルモン)

T4(サイロキシン)/T3(トリヨードチロニン)/rT3(リバースT3)

脱ヨード酵素(D1、D2、D3)

脱ヨード酵素の阻害因子・T4→T3の変換障害要因

ヨウ素・トランスサイレチン

低T3症候群 (Low T3 Syndrome)

天然甲状腺ホルモン補充療法(乾燥甲状腺末)

バイオアイデンティカルホルモン補充療法(BHRT)

thyrotropin-releasing hormone

picture of  Hypothalamic-pituitary-thyroid axis

Thyroid function testing Overview - Epocrates Online
Thyroid function testing overview at Epocrates Online, the leading provider of drug and disease decision support tools.

TRHの役割

・甲状腺ホルモン放出

・プロラクチン、成長ホルモンの放出を刺激

・概日リズムへの影響

・HPT軸活性と関連しない中枢神経への作用(気分の調整、覚醒、認知、不安、運動の協調)

・膵臓のインスリン吸収を増加させる。

・胃腸管活動を活性(運動性、酸の分泌)

・毛髪の成長

・ニューロンのアポトーシス予防

・ミトコンドリアタンパク質の発現(抗アポトーシス効果)

・グルタミン酸、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、アセチルコリン、GABAなどの神経伝達物質への干渉、(エピネフリン、ドーパミン、セロトニンのフィードバックによるTRH放出、特にドーパミンはTRH活性を機能的に調節する)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3817016/

 

TRH産生

TRHの産生脳部位

TRHは視床下部の視床下部外側領域、特に脳室内核および前室傍核で合成される。

髄質では、甲状腺淡蒼球、甲状髄甲状腺およびパラピラミル領域の核でも、TRHの合成が認められる。

海馬のごく一部の領域でTRHが局所的に産生される可能性がある。

T3によるTRHの調整

TRHの発現は、視床下部の室傍核(PVN)に存在するpro-TRHmRNAレベルに反比例する。その調節はT4ではなくT3によって影響される。

TRHの半減期は4~5分

加齢によるTRHの減少

加齢によって脳のTRHレベル、T4レベルは顕著な減少を示す。

TRH刺激によるTSHの応答の低下、T4の分泌低下、減少も加齢にともなって観察されている。

TRH最適値範囲の狭さ

正常な脳甲状腺ホルモンレベルのこの狭い範囲からのわずかな偏差であっても、認知機能障害をもたらす可能性がある。

https://www.psyneuen-journal.com/article/0306-4530(92)90041-5/abstract

甲状腺機能障害は長い間、可逆性認知機能障害の原因として認識されてきたが、最近の研究では甲状腺機能障害が臨床的に「正常」範囲内であっても不可逆性痴呆のリスクが増大することが示されている。

Thyroid Function and the Risk of Alzheimer’s Disease: The Framingham Study
Clinical hypo- and hyperthyroidism are recognized causes of reversible dementia but prior studies relating thyroid stimulating hormone (TSH) levels to cognitive...

 

アルツハイマー病と関連すTRHの役割

概要

TRHは主にHPT軸の主な調節因子として知られている。

しかし、HPT軸活性とは無関係に、種々の中枢神経に作用をおよぼす。

加齢に伴い、TRHの産生、発現活性の低下が実証されており、アルツハイマー病、パーキンソン病を含む老年性の神経変性疾患にも関与することが示唆されている。

TRHは、脳脊髄および脊髄のニューロンにおける栄養因子として、

酸化ストレス

グルタミン毒性

カスパーゼ誘導性細胞死

DNA断片化

炎症

に対する神経保護剤としての役割が認識されはじめている。

タウのリン酸化

TRHの枯渇そのものは、タウタンパク質のリン酸化を増強することによってアルツハイマー病病態を引き起こしえる。したがって、低いTSHレベルはアルツハイマー病の原因ではなく、結果であり得る。

Thyrotropin releasing hormone (TRH) in the hippocampus of Alzheimer patients.
コリン作動性

ラットへのTRH投与は、皮質および海馬でアセチルコリンを放出させることができる。

Effect of thyrotropin releasing hormone (TRH) on acetylcholine release from different brain areas investigated by microdialysis.

ラットへのTRHの投与は脳血流を増加させ、海馬においてアセチルコリンの代謝速度を加速させることができる。

Effect of TA-0910, a novel thyrotropin-releasing hormone analog, on in vivo acetylcholine release and turnover in rat brain.
TRHのGSK-3β阻害

ラットへのTRH投与は、GSK-3β活性の阻害を介して神経保護効果を示すことができる。

Thyrotropin releasing hormone inhibits tau phosphorylation by dual signaling pathways in hippocampal neurons.
アミロイドβ毒性への保護効果

TRHアナログリガンドはインビトロでアミロイドβ毒性に対する保護効果を発揮する。

Neuroprotective effects of novel small peptides in vitro and after brain injury.
TNF-α、IL-6脂質過酸化の抑制

TRH投与は炎症性サイトカインTNF-αおよびIL-6を減少させ、脂質過酸化を減弱させることができる。

Protective effects of L-pGlu-(2-propyl)-L-His-L-ProNH2, a newer thyrotropin releasing hormone analog in in vitro and in vivo models of cerebral ischemia.
HPA軸異常

アルツハイマー病患者は、HPA軸において異常な生理学的フィードバック調節を示す。

TSHおよびfT4レベルが低下する傾向を示し、有意に低いfT3レベルを示した。

アルツハイマー病患者ではTSHとfT3またはfT4との間に相関がないことも見出されており、HPA軸の異常が推察される。

Hypothalamic-pituitary-thyroid axis in patients with Alzheimer disease (AD).
甲状腺機能とβアミロイド、アポトーシス障害

前帯状皮質および内側前頭回のグルコース代謝の低下は、血清TSHレベルの変動と正の相関があった。

いくつかの実験研究では、甲状腺機能の状態とベータアミロイドの沈着およびニューロンアポトーシスとの間の関連が示される。

Thyroid hormone levels in the prefrontal cortex of post-mortem brains of Alzheimer's disease patients.
アセチルコリン合成

TRHは、アセチルコリンの合成に影響を与える。

アルツハイマー病初期において前脳基底部のコリン作動性ニューロンからアセチルコリンを分泌することができる。

Thyroid hormone levels in the prefrontal cortex of post-mortem brains of Alzheimer's disease patients.
シナプス可塑性への影響

TRHおよびTSHおよび他の甲状腺ホルモンの減少がAD被験者のシナプス可塑性に影響を与える可能性がある。

Modulation of mRNA expression of the neurotrophins of the nerve-growth-factor family and their receptors in the septum and hippocampus of rats afte... - PubMed - NCBI
Exp Brain Res. 1999 Aug;127(3):307-13. Research Support, Non-U.S. Gov't
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