膠芽腫（グリオーブラストーマ）は、多形性膠芽腫とも呼ばれ、略称GBMとも表記される。これは脳腫瘍の中で最も一般的かつ最も悪性度の高い疾患である。治療が困難で、3年を超える生存例は稀だが、研究は継続されており、いくつかの実験的治療法が存在する。ボランティア団体Glioblastoma.IT ODVが運営する本サイトでは、治療法・研究動向・治療施設・臨床試験へのアクセス方法に関する有益な情報に加え、この癌と向き合い闘ってきた患者や家族の体験談、関連する豆知識などを掲載している。
https://www.glioblastomamultiforme.it/en/
再利用薬によるグリオブラストーマ治療
グリオブラストーマ多形（Glioblastoma Multiforme, GBM）は最も悪性度の高い脳腫瘍である。標準治療に加えて、既存の薬剤を転用する再利用薬（repurposed drugs）が注目されている。本記事では、アキュテイン、セレブレックス、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ラパマイシン、シメチジン、クロミプラミン、ジクロロ酢酸について検討する。
アキュテイン（イソトレチノイン、13-シス-レチノイン酸）
テモダール（テモゾロミド）とニキビ治療薬であるアキュテイン（13-シス-レチノイン酸またはイソトレチノイン）を併用した場合、再発癌における6ヶ月無増悪生存率（PFS-6）は、テモダール単独の歴史的数値21%から32%に改善した。
しかし、新規診断患者を対象とした臨床試験では、テモダールとアキュテインの併用は期待した結果を示さなかった。55名の評価可能患者が放射線療法中に低用量アキュテインとテモダールを使用し、その後テモダールと高用量アキュテインを投与したところ、生存期間中央値は57週間、2年生存率は20%にとどまり、テモダール単独の大規模臨床試験より劣る結果であった。
カナダの後ろ向き臨床研究でも、アキュテインとテモダールの併用による生存期間中央値は15.1ヶ月、2年生存率は26.7%で、テモダール単独と同等の結果であった。
一方、アキュテイン単独投与では活性が認められた。MD Anderson脳腫瘍センターで実施された第II相臨床試験では、グリオブラストーマ患者の生存期間中央値は58週間、グレードIIIグリオーマでは34週間であった。43名の評価可能患者のうち、3名が部分奏効、7名が軽度奏効、13名が腫瘍安定化を達成した。
アキュテインの主な副作用は皮膚乾燥、唇の荒れ、頭痛であり、時として肝毒性も発生する。血中脂質値の上昇が頻繁に起こり、リピトール（アトルバスタチン）などのコレステロール低下薬が必要となることがある。また、妊娠中の服用は重篤な先天性欠損症を引き起こす可能性がある。
セレブレックス（およびその他のNSAIDs）
様々な癌の発癌過程には炎症が関与している。アスピリンやイブプロフェンなどの抗炎症薬を定期的に服用すると、大腸癌の発症率が最大50%減少する。この効果は血管新生阻害作用によるものと考えられている。
COX-2酵素（シクロオキシゲナーゼ-2）は炎症において重要な役割を果たすため、COX-2阻害薬は血管新生を減少させ、腫瘍増殖を抑制すると期待される。多くの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）はCOX-2阻害作用を持つが、大部分はCOX-1酵素も阻害するため胃粘膜障害を引き起こす。セレブレックス（セレコキシブ）のような新しいCOX-2選択的阻害薬は、COX-1阻害を避けて開発された。
ニューヨークの複数病院による臨床研究では、テモダールとセレブレックスを併用し、46名の患者（うち37名がGBM）でPFS-6が35%となった。しかし、特殊なテモダール投与法も併用されたため、結果がどちらの要因によるものか不明である。
セレブレックスは大腸癌治療薬CPT-11（イリノテカン）とも併用され、再発癌患者でPFS-6値25%を示した。
クロロキンとヒドロキシクロロキン
メキシコシティで実施された一連の研究では、患者が従来の化学療法薬BCNU（ビスクロロエチルニトロソウレア）を、クロロキン1日150mg（クロロキンリン酸250mgに相当）と併用または単独で投与された。クロロキンも併用した患者の生存期間中央値は25-33ヶ月であったのに対し、BCNU単独の患者は11ヶ月であった。使用されたクロロキン用量では検出可能な毒性は認められなかった。
BCNUの細胞毒性メカニズムはテモダールと類似しているため、クロロキンはテモダールの効果も増強する可能性があるが、これはまだ実証されていない。クロロキンが化学療法をより効果的にする機序の一つは、オートファジー（細胞の自食作用）の阻害である。
しかし、新規診断グリオブラストーマの標準放射化学療法にヒドロキシクロロキン（クロロキンとヒドロキシル基一つだけが異なる）を追加した第I/II相多施設試験では、歴史的平均と比較して生存改善は認められなかった。第I相安全性・毒性試験では、ヒドロキシクロロキン800mg/日と化学放射線療法を併用した3名全員でグレード3または4の好中球減少症または血小板減少症が発生し、600mg/日が最大耐用量と決定された。
最近の前臨床研究では、EGFR（上皮成長因子受容体）過剰発現グリオーマ細胞においてオートファジーへの依存性増加とクロロキン治療への感受性が示されており、高悪性度グリオーマに対する今後のクロロキン試験では、EGFR発現状態に基づくサブグループ解析が有益かもしれない。
ヒドロキシクロロキンとラパマイシン（シロリムス）
mTOR1複合体阻害薬であるラパマイシン（シロリムス）と、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンは、いずれもグリオブラストーマの初期段階臨床試験で検討されている。
2016年、台湾のグループが、標準的な放射線療法とテモゾロミド化学療法に加えてラパマイシンとヒドロキシクロロキンの併用治療を受けた新規診断グリオブラストーマ患者3名の症例シリーズを発表した。テモゾロミドの補助療法終了後も、ラパマイシンとヒドロキシクロロキンによる維持療法が投与された。
患者1（71歳）は化学療法終了後、追加で18ヶ月間ラパマイシン+ヒドロキシクロロキン併用治療を受けた。発表時点で3年以上再発なく生存していた。患者2（62歳）はテモゾロミド化学療法終了後1年間治療を継続し、初診から30ヶ月後の発表時点でも再発なく生存していた。患者3（69歳）では2週間後にグレード2の疲労により用量減量が必要となり、化学療法終了後わずか1ヶ月で治療終了となった。この患者は初回手術から18ヶ月後に再発し、全生存期間は28ヶ月であった。
3名中2名が発表時点で無増悪生存であったため、これらの患者の無増悪生存期間と生存期間の中央値はまだ達成されていなかったが、少なくとも30ヶ月であった。同機関で同時期に治療された20名の患者グループの生存期間中央値は、主に放射線とテモゾロミド単独治療で13.7ヶ月であった。
シメチジン（タガメット）
標準療法への無毒性追加薬として有力な候補は、古い胃酸治療薬シメチジン（商品名タガメット）である。脳腫瘍での臨床研究はまだ報告されていないが、大腸癌での使用について印象的な結果が報告されている。その根拠は、細胞接着を制御する重要な遺伝子に影響を与えることで細胞移動（したがって原発部位からの腫瘍拡散）を減少させることである。
グリオブラストーママウスにテモゾロミド単独またはテモゾロミド+シメチジンを投与した最近の実験研究では、後者のグループで生存期間が大幅に延長された。シメチジンの重要な注意点は、肝臓での代謝において多数の他の薬物と相互作用する可能性があり、それらの実際の濃度に影響を与える可能性があることである。
クロミプラミン（クロリミプラミン）
このFDA承認された古い薬剤は、最初にうつ病治療や強迫性神経症治療に使用された。グリオーマ治療としての根拠は、正常細胞を損傷することなくグリオーマ細胞のミトコンドリア機能を選択的に抑制し、前者のアポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こすことである。
2005年のASCO会議で、高悪性度グリオーマ患者27名での使用成績を評価した臨床研究が報告された。クロリミプラミンを従来治療に追加し、1日25mgから150mgまで増量した。生存期間中央値は27ヶ月で、27名中20名が部分腫瘍退縮を示した。これは有望な新治療と思われるが、より詳細な結果報告とさらなる検証が必要である。
興味深いことに、実験室研究ではクロリミプラミンがグリベック（イマチニブ）のグリオーマ細胞に対する毒性を強く増強することが示されている。
ジクロロ酢酸（DCA）
この単純な化学化合物は、細胞のエネルギー産生を制御するミトコンドリアの障害である小児乳酸アシドーシスの治療に使用されてきた。癌治療としての使用は、ワルブルク効果（癌細胞が十分な酸素存在下でも非常に非効率的な嫌気性代謝を使用しやすいという発見）に基づいている。
DCAはミトコンドリア膜に作用し、嫌気性代謝を阻害することで、癌細胞死を引き起こす可能性のある細胞微小環境の変化をもたらす。
DCAは単純な化学物質のため容易に入手でき、癌に対する有効性を示す初期実験報告により、多くの癌患者が処方箋なしで服用している。最近、これまでの実験室結果を確認すると思われる臨床研究の報告が発表された。
カナダのアルバータ州のグループが、再発癌3名と新規診断2名を含むGBM患者5名で、標準テモゾロミドベースプロトコルとDCAの併用結果を報告した。再発癌患者3名のうち1名は、DCA治療前に存在していた非常に大きな腫瘍による大量浮腫のため3ヶ月後に死亡した。他の患者は全員、療法開始18ヶ月後の追跡期間中も生存していた。
患者は初回経口投与量12.5mg/kg 1日2回から開始し、25mg/kg 1日2回まで増量した。唯一の明らかな重大な毒性は末梢神経障害であったが、これは可逆的であった。6.25mg/kg 1日2回の用量では神経障害は発生しなかった。著者らは血清濃度が治療濃度に達するまで2-3ヶ月かかると述べた。
注目すべきは、マウス異種移植モデルに移植されたGBM細胞を用いた最近の実験室での発見によると、DCAとアバスチン（ベバシズマブ）の間に顕著な相乗効果があり、なぜこの相乗効果が生まれるかの一貫した論理が示されたことである。
ジスルフィラム（アンタビュース）
この古い薬剤は数十年間、飲酒防止の目的で使用されてきた。ドイツでの多数の研究により、これがいくつかの抗癌特性も持つことが示されている。
GBM治療に関して、その機序の一つは、化学療法薬が効果を発揮する前に細胞体から排出する糖タンパク質ポンプを阻害することである。また、細胞がアポトーシス（プログラム細胞死）を受ける前に治療による損傷を修復することを可能にするMGMT酵素、およびGBM細胞が隣接組織に侵入する主要機序であるメタロプロテアーゼ活性も阻害する。おそらく最も重要なことに、現在治療失敗の主要原因と考えられている幹細胞の増殖も阻害する。
この毒性薬物は、一般的な栄養補助食品である硫酸銅（グルコン酸銅）の併用により効果が増強される。
ジスルフィラムは現在、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）で第I相薬力学試験が実施されている。この試験は2つのアームからなる：一方のアームでは、患者は月1回のテモゾロミドコースと共に、ジスルフィラム500mgまたは1000mg/日のいずれかの用量を投与される；第二のアームでは、グルコン酸銅6mgがジスルフィラムとテモゾロミドに併用投与される。
第一のアーム（ジスルフィラムと銅なしテモゾロミド）の結果は、2016年初頭にJournal of Neuro-oncologyに発表された。12名の患者が評価され、7名が500mg/日、5名が1000mg/日の用量であった。500mgグループの7名中2名が、せん妄と末梢運動神経障害のため55日と80日後にジスルフィラム治療を中止した。1000mg/日グループの5名中2名が15日後にグレード3のせん妄を発症し、補助テモゾロミドとの併用におけるジスルフィラムの最大耐用量は500mg/日と決定された。
ケプラ（レベチラセタム）
ケプラ（レベチラセタム）は1999年にFDAによって抗てんかん薬として承認され、以来脳腫瘍患者の発作予防に最も一般的に処方される薬剤となっている。
実験室研究では、ケプラがDNA修復酵素MGMTの活性を阻害し、グリオブラストーマ細胞をテモゾロミド化学療法に感作できることが示されている。さらに、新規診断グリオブラストーマ患者の後ろ向き研究では、化学療法中のケプラ使用が無増悪生存期間と全生存期間の有意な延長をもたらすことが示されている。
韓国の研究者による研究の一つでは、テモゾロミド化学療法中に少なくとも3ヶ月間ケプラを投与された58名のグリオブラストーマ患者と、ケプラの長期使用なしに標準治療を受けた45名の患者が比較された。化学療法中にケプラを投与された患者の無増悪生存期間中央値は9.4ヶ月で、ケプラを服用しなかったグループの6.7ヶ月と比較して高度に有意な差であった（多変量解析でHR = 0.42, p = 0.004）。
同様に、ケプラを投与された患者では全生存期間も延長された：OS中央値は25.7ヶ月で、ケプラを服用しなかった患者の16.7ヶ月と比較された（HR = 0.31, p = <0.001）。
メサドン
2014年にドイツのウルム大学のクラウディア・フリーゼンらによって発表された論文では、in vitroおよび皮下グリオーマのマウスモデルにおいて、メサドンのグリオーマ細胞に対する化学感作効果が示された。
メサドンは重篤な疼痛管理およびヘロインや他のモルヒネ様薬物中毒の代替療法として適応されるオピオイド薬物である。中毒と乱用の可能性のため、メサドンは米国では規制物質である。
ほとんどの国で、メサドンは最も一般的にラセミ混合物の形で使用され、これは分子の(R)と(S)エナンチオマーを等量含有することを意味する。これらの2つのメサドン型はレボメサドンとデキストロメサドンとしても知られ、互いの鏡像である。
2017年に、メサドンD,Lで治療された新規診断および再発グリオーマ患者27名の詳細を提供する後ろ向き安全性・忍容性研究が発表された。このうち、12名の新規診断グリオブラストーマ患者がStupp標準治療レジメンと共にメサドンを投与された。用量は1日2回5滴（1日総量5mg）から開始し、最終用量15-35mg/日（すなわち最大1日2回35滴）まで徐々に増量された。
用量漸増期間中、患者のほぼ半数が副作用を経験し、最も一般的なものは悪心であった。副作用はメサドン療法1ヶ月後にほとんどの症例で解消された。3例では4週間後に便秘が発生した。
標準治療と併用してメサドンで治療された12名の新規診断GBM患者が有効性解析で検討された。このグループの6ヶ月無増悪生存率は91%であった。これらの結果は歴史的データより改善を示すと思われるが、メサドンが実際により良い有効性を持つかどうかを判定するには、より長い追跡が必要である。
プロトンポンプ阻害薬
あらゆる種類の癌細胞は酸性環境で繁栄する。また、嫌気性代謝への依存により大量の乳酸を産生する。プロトンポンプは細胞内酸の細胞外微小環境への排出に重要な役割を果たしている。胃酸過多による胸やけのために開発されたプロトンポンプ阻害薬は、この排出を中断し、腫瘍増殖を抑制できる。
最近の多数の証拠により、PPIによる癌細胞の前処理により、細胞が細胞毒性薬物やDCAに対してはるかに感受性が高くなることが示されている。
効果はPPIが治療前に服用された場合にのみ発生することを強調することが重要で、プロトンポンプを完全に抑制するには1-3日かかるためである。
PPIの臨床的利益（in vivo）の証拠は、様々な種類の癌を患う犬と猫での研究から得られている。定期化学療法前にランソプラゾール（プレバシド）で治療された34匹の犬と猫が、化学療法単独を受けた17匹の犬と猫と比較された。PPIを投与された患者の23匹が完全または部分奏効を達成し、残りは疾患安定化と生活の質改善を示した。化学療法単独を受けた患者では、わずか3匹（17%）が部分（短期間）奏効を示し、残りは2ヶ月以内に疾患進行により死亡した。
タモキシフェン
この薬剤は乳癌治療での使用でよく知られている。その作用機序は、乳房細胞のエストロゲン受容体への結合においてエストロゲンと競合し、発癌の成長因子としてのエストロゲンの作用能力を減少させることである。
この作用機序は、タモキシフェンのグリオーマに対する治療薬としての能力とはほとんど関係ない。グリオーマに対する効果は、タモキシフェンがプロテインキナーゼC（グリオーマ細胞増殖に関与する細胞内酵素）活性の阻害薬であることによる。プロテインキナーゼCは現在、血管新生の刺激においても重要な役割を果たすことが知られている。
PKC活性の阻害を得て癌細胞の増殖を遅らせるか停止させるために、乳癌での使用とは対照的に、非常に高用量のタモキシフェンが使用される。乳癌の典型的用量は1日10-20mgであるが、グリオーマでは1日160-240mgが使用されている。
この高用量は潜在的に問題があり、副作用がある。最も重要なのは血栓リスクの増加である。女性では子宮癌リスクも増加し、男性では勃起不全と性欲減退が頻繁な問題となる。体重増加も重大な副作用である。しかし全体的に、これらの副作用は従来の化学療法のものと比較して軽度である。
再発グリオーマ患者でのタモキシフェン効果を評価した第II相臨床試験では、患者の25%で腫瘍退縮、追加の20%で腫瘍増殖安定化が得られた。治療反応率はGBM患者より III度星細胞腫で高かった。タモキシフェン治療開始からの生存期間中央値は、III度腫瘍で16ヶ月、グリオブラストーマで7.2ヶ月であった。
タモキシフェンは単独薬として、放射線との併用で、77名の新規診断グリオブラストーマで80mg/m²の用量で臨床研究された。生存期間中央値は11.3ヶ月で、放射線単独の結果より有意に良いものではなかった。
欧州臨床試験では、放射線療法後の初期治療としてタモキシフェンをカルボプラチンと併用した。タモキシフェン用量は40から120mg/日の範囲で、全てタモキシフェン単独使用時の160-240mg/日より低かった。全用量を通じて、12ヶ月および24ヶ月生存率はそれぞれ52%と32%であった。最高タモキシフェン用量を受けた患者では、12ヶ月生存率は78%であった。
最近の報告では、タモキシフェンから利益を得る患者を予測することが可能かもしれないことが示された。このカナダの研究では、タモキシフェンに反応した患者と反応しなかった患者を比較し、タモキシフェン代謝物に系統的差があることが報告された。これにより治療においてタモキシフェン使用の早期決定が可能になる可能性がある。
タモキシフェンの有効性は甲状腺機能抑制により増加させることができる。甲状腺ホルモンは現在様々な種類の癌治療に対する耐性を引き起こす重要な役割を果たすことが知られているインスリン様成長因子（IGF）のレベルを維持する。再発腫瘍患者22名中11名が薬物治療後に甲状腺機能低下症となった。彼らの生存期間中央値は10.1ヶ月で、甲状腺機能が効果的に抑制されなかった患者の3.1ヶ月と比較された。
サリドマイド
この薬剤は1950年代と1960年代に、四肢の異常または完全欠損をもたらす大量の先天性欠損症を引き起こしたことで有名になった。これは新血管形成阻害効果によるものと現在考えられており、四肢芽は正常発育のために特に新血管増殖に依存するためである。
サリドマイドは最初にFDAによってハンセン病治療として承認されたが、現在は多発性骨髄腫にも承認されている。メラノーマ、カポジ肉腫、前立腺癌を含む、いくつかの一般的な適応外使用もある。残念ながら、薬剤師と処方医師の両方から相当な書類作業が必要なため、適応外使用のための入手は簡単ではない。
これらの制限は、薬剤の潜在的使用者の大部分（閉経後の男性および女性）が薬剤の催奇形性の可能性に影響されないという事実にもかかわらず課されている。
癌治療としてのサリドマイドの有用性は、これがFDAによって承認された最初の抗血管新生薬であることに由来するが、現在は他の作用機序も持つと考えられている。主な副作用は眠気（サリドマイドは元々鎮静目的で導入された）、便秘、長期使用による神経障害である。
単剤としてのサリドマイド使用の最良結果は、スイスで実施された小規模研究からもたらされた。19名のグリオブラストーマ患者が放射線療法直後にサリドマイド200mg/日を投与され、耐用できれば600mg/日まで増量された。使用された有効用量中央値は200mg/日であった。生存期間中央値は63週間（14.5ヶ月）、無増悪生存期間中央値は17週間（3.9ヶ月）であった。
同じ研究では、同じサリドマイドレジメンをテモゾロミドと併用して投与された25名の患者の結果も報告された。ここでは、生存期間中央値は103週間（23.7ヶ月）、無増悪生存期間中央値は36週間（8.3ヶ月）であった。
後続の研究では、テモダールとサリドマイドの併用による利益についてより保守的な推定値が得られた。新規診断患者でのテモダールとサリドマイドの併用は、生存期間中央値73週間（16.8ヶ月）を示し、テモダール単独での標準治療後の61週間と比較してわずかに良好であった。
バルガンシクロビル（バルサイト）
2002年以来、チャールズ・コブスらはグリオブラストーマ腫瘍の進行促進におけるヒトサイトメガロウイルスの役割を実証しており、その大部分はCMVタンパク質陽性である。これにより、バルガンシクロビル（バルサイト）などの抗CMV薬で脳腫瘍を治療することが治療的利益をもたらす可能性があるという推測が生まれた。
このアプローチを用いた小規模臨床研究がスウェーデンのカロリンスカ研究所で実施された。42名の患者がStupp標準プロトコル対Stuppプロトコル+バルサイトにランダムに割り付けられた。腫瘍容積にいくつかの差があったが、これらは統計的有意性や生存期間中央値（17.9対17.4ヶ月）に達しなかった。
しかし、研究デザインでは腫瘍が進行した時または6ヶ月後に患者がバルサイトを投与されることが許可されたため、結果の決定因子が混同された。結果として、著者らは少なくとも6ヶ月間バルサイトを使用した患者の後ろ向き解析を実施した。これらの患者では、生存期間中央値は24ヶ月、4年生存率は27%であった。
バルサイトの利益は、CMV感染の程度に部分的に依存するようである。低悪性度感染患者では生存期間中央値は33ヶ月であったが、高悪性度感染患者では14ヶ月であった。
バルプロ酸/バルプロ酸ナトリウム（デパコート）
一般的な抗てんかん薬であるバルプロ酸（商品名デパコート）は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬である。また、化学療法薬の血清濃度を減少させる肝酵素を誘導しないという利点もある（実際、バルプロ酸は化学療法の濃度を増加させる可能性があるため、標準用量を監視して毒性を評価する必要がある）。
他の抗てんかん薬の使用ではなくその使用が臨床転帰を改善できるという事実は、酵素誘導性抗けいれん薬とバルプロ酸を比較した後ろ向き臨床研究によって支持されている。前者（n = 43）の生存期間中央値は11ヶ月であったが、非酵素誘導性抗てんかん薬を投与された患者（n = 37）の生存期間中央値は14ヶ月であった。バルプロ酸は後者のグループで使用された主要な抗てんかん薬であった（85%）。
テモゾロミドの有効性を最終的に実証したStupp研究の後ろ向き解析でも、同様の結果が得られた。テモゾロミドと放射線療法の併用を受けた患者では、抗発作薬を使用しなかった患者の生存期間中央値は14ヶ月、バルプロ酸以外の薬剤を使用した患者は14.4ヶ月、バルプロ酸を使用した患者は17.4ヶ月であった。
最も印象的なバルプロ酸の知見は、2014年のSNO会議で国立癌研究所脳腫瘍センターによって報告された。新規診断患者37名の前向き研究で、バルプロ酸が併用化学放射線療法の6週間中に25mg/kg/日の用量で使用された。生存期間中央値は29.6ヶ月、PFS中央値は10.5ヶ月であった。
2016年に非常に大規模な後ろ向き解析が、4つの大規模ランダム化臨床試験のデータに基づいて実施され、グリオブラストーマの標準治療への追加としてのバルプロ酸の第3相試験の必要性を実証する意図で行われた。この統合データセットは、AVAglioとRTOG0825研究の対照群、および標準治療と併用してシレンギチドをテストしたCENTRICとCORE臨床研究の両群から取得された。
この検証グループは合計1582名の患者から構成された。この大規模検証グループの最初の解析では、バルプロ酸使用者（単独または他の抗てんかん薬との併用）と非使用者の間で、無増悪生存期間（PFS）または全生存期間（OS）に有意差は認められなかった。
3つの再利用薬+テモダールの試験
上記の薬剤リストは、標準治療に追加された場合に治療結果を改善する可能性を持つ古い薬剤のリストを網羅していない。重要な問題は、これらの薬剤の組み合わせ使用が実際に臨床実践で結果を改善するかどうかである。
最も失望的な結果は、新規診断患者に対するテモダール、サリドマイド、セレブレックスを含む併用治療で発生した。50名のGBM患者が標準放射線療法に続いて、標準月1回高用量テモダールスケジュールをセレブレックスとサリドマイドと併用して投与された。診断からの生存期間中央値は16.1ヶ月、2年生存率は21%で、現在の標準治療と比較して明らかな改善はなかった。
より肯定的な結果は、テモダール、サリドマイド、アキュテイン、セレブレックスの異なる組み合わせの第1相研究で得られた。研究の目的は異なる2-3方向組み合わせの要因デザインであったが、初回報告時に計画された比較を実施するのに十分な患者が研究の様々な分枝で募集されなかった。
CUSP9（9つの再利用薬による生存経路の協調的破綻）
2013年4月に発表された文書は、再発グリオブラストーマに対する「概念的に新しい」アプローチを紹介した。この論文では、メトロノミックテモゾロミドに加えて、アプレピタント（制吐薬）、アルテスネート（マラリア薬）、ジスルフィラム、セルトラリン（抗うつ薬）、カプトプリル（高血圧用ACE阻害薬）、アウラノフィン（関節炎用金化合物）、ネルフィナビル（HIV薬）、ケトコナゾール（抗真菌薬）を含む幅広い治療カクテルの一部として、様々な再利用薬が提案された。
CUSP9と呼ばれるこの組み合わせの更新版では、リトナビルがネルフィナビルに置き換えられ、イトラコナゾールがケトコナゾールに置き換えられ、グルコン酸銅が除去され、セレコキシブが追加された。これらの薬剤全てについて、グリオブラストーマ増殖の基盤となる様々な生化学的プロセスを阻害する効果を実証する広範なin vitro証拠が利用可能であるが、ヒト臨床研究からの標準的証拠はまだない。
しかし、このアプローチの支持者の主要な論点は、単一治療薬の単独での試験は失敗する運命にあるということである。なぜなら、同時に阻害されなければならない複数の増殖経路が存在するからである。
参考文献
https://www.glioblastomamultiforme.it/en/reused-drugs-to-fight-glioblastoma-part-one/
https://www.glioblastomamultiforme.it/en/reused-drugs-to-fight-glioblastoma-part-two/
https://www.glioblastomamultiforme.it/en/reused-drugs-to-fight-glioblastoma-part-three/
グリオブラストーマ多形治療におけるホルモン
従来の抗癌化学療法が直接的な細胞毒性メカニズムを通じて癌細胞を殺すのとは異なり、循環ホルモンの体内バランスを操作して腫瘍増殖により不適な環境を作るという異なるアプローチも有効である。
アンジオテンシンII受容体阻害薬（ARBs）
アンジオテンシンIIは、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の作用によってアンジオテンシンIから産生されるペプチドホルモンである。アンジオテンシンIIの主な効果は血管収縮と血圧上昇である。したがって、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、特に心疾患において降圧薬として使用される。最近、これらの薬剤は一部の癌研究で転用されている。
2012年に発表された後ろ向き研究では、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体阻害薬（ARBs）を含むアンジオテンシンII阻害薬のステロイド節減効果が検討された。新規診断グリオブラストーマ患者87名のうち、放射線療法前に高血圧で治療されていた29名の患者が特定された。このうち18名がACE阻害薬（3名）またはアンジオテンシンII受容体阻害薬（15名）で治療されていた。
この研究ではアンジオテンシンII阻害薬による生存利益は認められなかったが、アンジオテンシンII阻害薬で治療された18名の患者は、他の全患者と比較してステロイド用量が半分であった（プレドニゾロン平均用量1日29mg対60mg）。この差は多変量解析でも有意であった（p = 0.003）。
同グループによる2016年1月発表の後続研究では、アンジオテンシンII受容体阻害薬とグリオブラストーマ患者の血管性浮腫に対する効果に特に焦点を当てた。この研究では、高血圧でアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARBs）を服用している11名の患者が、年齢、腫瘍サイズ、部位が類似した降圧薬を服用していない11名の患者と比較された。ARBsを服用している患者では、対応するARBsを服用していない患者と比較してFLAIR比に66%の有意な減少が認められた。
同じフランス研究グループによる2015年の研究では、アンジオテンシンII阻害薬（ACE阻害薬とARBsを含む）が優れた生存成績にも結びつく可能性が示された。GBM患者81名がこの研究に含まれた。このうち7名がACE阻害薬を、19名が高血圧でARBsを服用していた。アンジオテンシンII阻害薬を使用した26名の患者は、これらの薬剤を服用しなかった患者と比較して、無増悪生存期間と全生存期間が延長した（8.7ヶ月と16.7ヶ月対7.2ヶ月と12.9ヶ月）。アンジオテンシンII阻害薬の使用は、多変量解析でPFSとOSの両方において有意な良好予後因子であった。
ベータ遮断薬（特にプロプラノロール）と交感神経系の役割
最近、癌研究コミュニティの一部で、癌進行における交感神経系の役割とベータアドレナリン拮抗薬（ベータ遮断薬）の潜在的役割に注目が集まっている。ストレスと癌進行率増加を結びつける最初の研究により、ベータ遮断薬を服用している被験者での癌発症率低下を示す疫学研究が行われた。
交感神経系は自律神経系の一部で、最も一般的に「闘争または逃走」反応と関連している。交感神経系は主にアドレナリン（エピネフリン）とノルアドレナリン（ノルエピネフリン）のカテコールアミンに依存し、これらが全身の標的組織でアドレナリン受容体の2つのクラスを活性化する：アルファおよびベータアドレナリン受容体（さらにアルファ-1、アルファ-2、ベータ-1、ベータ-2、ベータ-3受容体に分類される）。
交感神経系と癌進行の関連に関する研究と証拠は、より具体的にベータアドレナリン受容体とシグナル伝達に限定されている。様々な癌モデルでの動物研究では、ストレスが腫瘍進行に寄与し、これらの効果はベータ遮断薬で阻害できることが示された。研究されている機序は多数で、ベータアドレナリンシグナル伝達の以下の下流効果を含む：インターロイキン6や8などの炎症性サイトカインの刺激；腫瘍へのマクロファージ動員増加とTGFB、VEGF、IL6、MMP9、PTGS2（COX-2酵素をコードする）などの遺伝子のマクロファージ発現増加；1型および2型インターフェロンの阻害、細胞性抗癌免疫の減弱、Tリンパ球とナチュラルキラー細胞機能の低下；上皮間葉転換を促進する転写因子の活性化；IL-6やVEGFなどの血管新生促進成長因子とサイトカインの産生増加。
台湾の疫学研究では、少なくとも6ヶ月間プロプラノロールを使用した被験者で癌発症率が有意に減少（30-50%）したと報告された。これには頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、前立腺癌の発症率が含まれた。プロプラノロール群と対照群の両方で脳癌患者数は統計的に有意な結果を得るには少なすぎたが、プロプラノロール群でも脳癌リスクは低かった。
これらの知見を確認するのは、最近の米国卵巣癌臨床試験で、患者をベータ遮断薬非使用者、古い非選択的ベータ遮断薬（プロプラノロールなど）使用者、ベータ-1アドレナリン受容体に選択的で特異的な新しいベータ遮断薬使用者に分けた。ベータ遮断薬を使用しない卵巣癌患者の生存期間中央値は42ヶ月、選択的ベータ-1薬剤使用者は38ヶ月、非選択的ベータ遮断薬（プロプラノロールなど）使用者は95ヶ月であった。
甲状腺ホルモンT4（チロキシン）の抑制
少なくとも1988年に遡る甲状腺機能低下状態（甲状腺機能抑制）と癌患者の転帰改善の関係の観察に基づいて、クリーブランドクリニックのアレック・ヘルクバーグらは2003年に発表された臨床研究を実施した。この研究では、22名の高悪性度グリオーマ患者がプロピルチオウラシルによる化学的甲状腺機能低下症誘導と高用量タモキシフェンで治療された。
患者の15名がグリオブラストーマ診断で、残りはグレード3グリオーマであった。患者の半数（22名中11名）が甲状腺機能低下状態を達成したが、甲状腺機能低下症の臨床症状は観察されなかった。生存解析により、甲状腺機能低下患者11名の生存期間中央値は10.1ヶ月であったのに対し、非甲状腺機能低下群はわずか3.1ヶ月であることが判定された。甲状腺機能低下患者の低年齢を考慮した結果調整後、甲状腺機能低下群での生存はさらに長く、境界線的統計学的有意性があった（p = 0.08）。
その後、2005年にインテグリンαvβ3（アルファVベータ3）上の甲状腺ホルモンに対する細胞表面受容体の発見により、癌促進効果の説明機序が提供された。この特定のインテグリンは癌細胞で過剰発現する傾向があり、甲状腺ホルモンによるこのインテグリンの刺激は血管新生の増加、癌細胞増殖、アポトーシス耐性をもたらす。
2003年研究の発表後、多くの癌医師と癌患者がヘルクバーグに連絡し、23名の進行癌患者グループが標準治療に加えて甲状腺抑制療法で非公式に治療された。既存の甲状腺機能低下症で合成T4を服用していた患者は、急激に合成T3（サイトメル）に切り替え、これらの患者の3名が標準治療との併用で迅速かつ持続的な腫瘍寛解を経験した。
残りの患者では、メチマゾールがT4レベルを基準範囲以下に下げるために使用され、患者は再び合成T3ホルモン（サイトメル）を投与された。これの理由は、T3が甲状腺ホルモンの活性型であるにもかかわらず、インテグリン上の甲状腺ホルモン受容体に対するT4の親和性がT3より大きく、T4が癌細胞増殖のより強い誘導因子であるためである。したがって、T4の抑制とT3（サイトメル）での補完により、疲労などの甲状腺機能低下症の臨床症状を避けながら、甲状腺ホルモンの主要な癌促進効果を減少させると考えられている。
この研究には4名のグリオブラストーマ患者が含まれ、KPS 70で部分切除を受けた67歳男性が36ヶ月（3年）生存し、KPS 60で生検のみを受けた64歳男性が48ヶ月（4年）生存した。これらの患者の予想生存期間は両方とも10ヶ月であった。グリオブラストーマの68歳女性患者は低いKPS 40で8ヶ月生存した。
メラトニン
これは松果体から分泌される天然ホルモンで、体の昼夜リズムを調節する。時差ぼけや不眠症の治療に一般的に使用される。健康食品店やほとんどの薬局で容易に入手できる。癌治療における役割は、免疫系を強化するという仮定に基づいており、現在の仮説ではTヘルパー細胞の活性を増加させるとされている。最近では血管新生を阻害することも示されている。メラトニンは一部の種類の癌細胞、特にメラノーマ細胞に対して直接的な細胞毒性効果も持つ可能性がある。既知の毒性副作用はない。
癌でのメラトニン使用に関する臨床研究は主にイタリアで実施され、放射線療法後の単独薬として、また様々な化学療法や免疫療法レジメンとの併用、最も頻繁にはインターロイキン-2との併用で使用されている。このような併用の根拠の一部は、特に血球数に関して化学療法の副作用を減少させることである。
臨床試験の一つで、GBM患者30名が放射線療法単独（16名）または放射線療法とメラトニン20mg/日の併用（14名）を受けるようにランダムに割り当てられた。メラトニンは放射線療法終了後も継続された。メラトニンを投与された被験者で生存は有意に向上した。1年生存率に関して、メラトニンを投与された14名中6名が生存していたのに対し、メラトニンを投与されなかった16名中わずか1名のみが生存していた。
このGBM研究は比較的少数の患者を対象としたため、より大きな研究が実施されるまで効果は一時的と考えるべきである。しかし、進行肺癌でのメラトニン使用に関する類似プロジェクトで同等の効果が報告された。再び、GBM研究と同様に、メラトニンを服用した患者の生存率に大幅な改善があった。
これまでに、メラトニン単独または他の薬剤との併用を使用した少なくとも12の第2相臨床試験と、メラトニン対何らかの対照群への被験者のランダム割り当てを含む5つの第3相試験が実施されている。これらの研究のほとんどで、検討された集団は比較的小さく、疾患末期の患者を含んでいたため、これらの研究はおそらく腫瘍学者にほぼ無視された。
しかし、一部の研究ははるかに大規模で、メラトニンが化学療法の有効性を有意に増加させることに疑いの余地がないようである。最大のランダム化臨床試験の一つは、様々な種類の進行転移性癌患者250名を対象とした。患者は化学療法単独（異なる癌に対して異なる化学療法を使用）またはメラトニン20mg/日併用化学療法にランダムに割り当てられた。客観的腫瘍退縮は、メラトニンを投与された124名中42名（完全退縮6名を含む）で発生したが、対照患者では126名中わずか19名（完全退縮ゼロ）であった。
転移性非小細胞肺癌患者100名を対象とした別の研究では、化学療法単独と化学療法のメラトニン併用が比較された。化学療法単独では51名中9名が部分腫瘍退縮を達成したのに対し、メラトニンも服用した化学療法患者49名中17名が完全（2名）または部分（15名）退縮を達成した。化学療法患者の20%が1年間生存し、2年間生存者はゼロであったのに対し、メラトニン併用化学療法の対応する数値は40%と30%であった。メラトニンは化学療法の有効性を増加させただけでなく、その毒性も有意に減少させた。
ビタミンD
多くの実験室研究で、ビタミンDがいくつかの機序により癌細胞に対して高い細胞毒性を示すことが示されている（ビタミンと標識されているが、ビタミンDはより適切にはホルモンと考えられる可能性がある）。ほとんどの研究は癌細胞を成熟細胞に分化させる遺伝子を活性化する能力に焦点を当ててきたが、細胞周期調節、インスリン様成長因子の阻害、血管新生の阻害を含む他の効果も特定されている。
しかし、ビタミンDのカルシトリオール型は、抗癌効果を生じる用量が生命を脅かす可能性のある高カルシウム血症も引き起こすため、癌治療には容易に使用できない（ビタミンDの主要機能は骨と歯からのカルシウムの吸収と再吸収を調節することである）。
しかし、多くのビタミン/ホルモンと同様に、一般的名称は特定の化学構造ではなく、異なる特性を持つ可能性のある関連分子ファミリーを指す。ビタミンDについて、これらの変異体の多く（一般的にアナログと呼ばれる）が癌細胞の増殖を効果的に阻害するが、同程度の毒性高カルシウム血症は示さないことが示されている。
2002年のJournal of Neuro-oncologyの論文で、グリオブラストーマ患者10名とグレードIII退形成性星細胞腫患者1名が、アルファカルシドールと呼ばれるビタミンD型を1日0.04マイクログラム/kgの用量で投与された。この用量は有意な高カルシウム血症を生じなかった。生存期間中央値は21ヶ月で、11名中3名が長期生存（5年以上）した。治療に反応した患者の割合は高くなかったが、比較的無毒性の治療が多数の長期生存者を生み出すことができるという事実は注目に値する。
アルファカルシドールは米国では入手できないが、ヨーロッパとカナダでは入手可能である。米国居住者は、様々なオンライン小売業者から入手できる。多くの他のビタミンDアナログも利用可能で、これらも高カルシウム血症効果がほとんどないことも注目すべきである。
これらの一つであるパリカルシトールは、副甲状腺疾患の治療のために開発され、最近多くの異なる種類の癌に対する高い細胞毒性を示した多数の実験研究の対象となっている。他の形のビタミンDがグリオブラストーマ細胞に対して高い細胞毒性を示し、グリオーマ細胞がビタミンD受容体を持つことが知られていることを考えると、パリカルシトールもグリオブラストーマ多形に有効である可能性が高い。残念ながら、その日常的使用は静脈内注射を必要とする形でのみ利用可能であるという事実により複雑化している。
健康食品店で見つかる最も一般的なビタミンD3版はコレカルシフェロールで、これは体が使用するビタミンD型であるカルシトリオールの前駆体である。標準療法後に進行した前立腺癌患者での最近のコレカルシフェロール研究は、この一般的なビタミンD3型が臨床的に有益である可能性を示唆している。標準治療に失敗した15名の患者が1日2000IUを投与された。9名の患者でPSAレベルが減少または同じままであり、残りの患者でPSA上昇率の信頼できる減少があった。いずれの患者も治療の副作用を報告しなかった。
ビタミンDの血清レベルが癌発症率と逆相関することが最近示されているため、毒性用量が最近詳しく議論されている。1日最大5000-10000IUの用量は安全と思われる。最近、ビタミンDレベルが低い骨粗鬆症女性が短期間に1日最大50000IUを投与されることが一般的になっている。しかし、全ての形のビタミンDが時として危険な血清カルシウムレベルを生じる可能性があることに注意することが重要で、これは部分的に個人間でその効果に大きな変動があるためである。したがって、特に無毒性用量が確立されている間は、血中カルシウムレベルをモニターすることが重要である。
参考文献
https://www.glioblastomamultiforme.it/en/hormones-in-the-treatment-of-glioblastoma-multiforme/
市販薬とサプリメントによるグリオブラストーマ治療
上記で議論された治療法は一般的に医師の協力による処方が必要である。しかし、有望な抗癌特性を持つ市販で入手可能な多数の薬剤があり、これらが生存率を高める可能性があると考えるのは合理的である。臨床試験で裏付けられた一部のもの（プリロセックなどのプロトンポンプ阻害薬など）はすでに議論されている。
患者と腫瘍専門医の間でよくある対立は、生存可能性を改善する治療薬を必死に探す患者がそうした追加治療の使用を熱望する一方で、腫瘍専門医は一般的に標準治療との干渉を理由にそうした追加薬剤の使用に反対することである。負の相互作用は可能であるが、これまでに文書化された症例は非常に少ない。
グリオブラストーマ診断の暗い予後を考えると、負の干渉への懸念は見当違いであり、有用な追加治療を妨げると私は考えている。しかし、特定の薬剤の使用に対する支持証拠に注意を払うことが重要である。市場には証言のみに支えられて宣伝されている多くの製品があるからである。
PSKおよびその他の多糖類
PSKはクレスチン多糖類（単にクレスチンとして知られることもある）の略語で、カワラタケ（Coriolus versicolor）キノコの抽出物である。免疫系増強剤という仮定に基づいて、日本では多くの異なる種類の癌に対する癌治療プロトコルの標準構成要素となっている（同じ抽出物の中国版はPSPとして知られている）。
確認されている免疫系への効果には、ガンマインターフェロン産生、インターロイキン-2産生、T細胞活性の増加が含まれる。その他の効果には、隣接組織への腫瘍侵入の基礎となるマトリックス分解酵素の阻害や血管新生の阻害がある。
胃癌や大腸癌を中心とした様々な種類の癌について、化学療法レジメンと同じレジメンにPSKを追加したものを比較する多数の臨床試験が日本で実施されている。
非小細胞肺癌での代表的研究では、PSK（3g/日）を投与されたステージI患者の5年生存率は39%で、PSKを投与されなかった患者の22%と比較された。ステージIII患者では、PSKありの5年生存率は16%で、PSKなしではわずか5%であった。両方の差は統計的に有意であった。
いくつかの大腸癌臨床試験（1000名以上の患者）のメタ解析では、標準化学療法または標準化学療法とPSK 3.0g/日の併用にランダムに割り付けられた患者において、PSKの追加により生存率と無病生存期間の両方が増加し、相対リスクはそれぞれ0.71と0.72であった。3年無病生存率は、PSKを投与された患者で81%、化学療法単独の患者で69%であった。
グリオーマ治療でPSKを使用した研究は1つだけ見つかり、ACNU（BCNUの化学的類似体）とビンクリスチンとの併用であった。25名のGBM患者の1年、2年、3年後の生存率はそれぞれ56%、37%、12%であった。PSKを投与されなかった患者などの対照条件は研究されていないため、その正確な効果は不明である。しかし、2年および3年生存率は、化学療法単独の従来治療後にGBMで通常見られるものより大幅に高い。
他の長鎖多糖類（ベータグルカン）を含むキノコ抽出物も入手しやすく、これらがPSKの有効成分と思われる。これにはマイタケ、レイシ、シイタケキノコが含まれる。しかし、これらのいずれも人間の臨床試験での治療効果について同じレベルの科学的証拠はない。
ガンマリノレン酸（GLA）
現在、GLAオイルではなく、オメガ3脂肪酸を含む魚油を推奨している。齧歯類研究により、GLAは経口投与では中枢神経系や脳腫瘍を通過しないことが示唆されているためである。GLAは（補充なしでは）人間の脳脊髄液でも検出されないが、長鎖オメガ3脂肪酸EPAとDHAは検出される。魚油のオメガ3脂肪酸はより安価で、経口投与後に中枢神経系に入る可能性がはるかに高い。それらの作用機序は類似している。
ペリリルアルコール/リモネン
これらの密接に関連した化学化合物は柑橘類オイルに由来し、いくつかの初期段階臨床試験でも抗癌剤として広く研究されている。残念ながら、これらの化合物の胃腸副作用により臨床開発が遅れている。
ブラジルで実施された再発グリオーマ患者での最近の臨床研究は、ペリリルアルコールを1日4回鼻腔内投与することでこの問題を回避した。初期報告では、治療を受けた再発腫瘍を持つ29名のGBM患者のうち、1名が部分奏効を達成し、13名が疾患安定化を示し、PFS-6値は48%であった。
少なくとも3つの前治療に失敗した89名のGBM患者での後続研究（したがって特に予後不良）では、原発性GBMの患者と続発性GBM（低悪性度腫瘍から進化した腫瘍）の患者が分離された。原発性GBMの生存期間中央値は5.9ヶ月、続発性GBMは11.2ヶ月であった。支持療法のみを受けた対照群の生存期間中央値は2.3ヶ月であった。また、中脳領域に腫瘍を持つ患者は、脳葉に腫瘍を持つ患者より治療から多くの恩恵を受けることも注目された。
リポ酸ナトリウムRプラスヒドロキシクエン酸による代謝療法
in vivo研究と癌患者混合群での過去の報告に続いて、フランスを拠点とする研究グループが、リポ酸ナトリウムR（アルファリポ酸の一形態）とヒドロキシクエン酸による代謝療法で治療された11名の脳腫瘍患者（8名原発性、4名転移性）の結果を発表した。
新規診断患者では、この治療は標準的な放射線および化学療法と併用され、一部の患者では低用量ナルトレキソンまたはケトン食がリポ酸とヒドロキシクエン酸と併用された。以前の出版物ではこの代謝療法をMETABLOCと呼んでいた。
リポ酸ナトリウムRは使用されたアルファリポ酸の形態である。特に指示がない限り、アルファリポ酸は通常、リポ酸のRおよびS形態のラセミ混合物（50/50）からなる。これらの形は互いの鏡像であるが、異なる性質を持つ。R形のみが自然界に存在する。
アルファリポ酸はピルビン酸脱水素酵素の補酵素であり、ジクロロ酢酸と同様に、ピルビン酸のミトコンドリアへの流入を増加させ、ピルビン酸がミトコンドリア外で乳酸に発酵されるワルブルク効果に対抗できる。ヒドロキシクエン酸は熱帯植物ガルシニアカンボジアに由来し、脂肪酸合成の準備段階に関与する酵素ATPクエン酸リアーゼの阻害薬である。
この研究では、原発性グリオーマの8名の患者のうち6名が、標準的な初期治療（放射線療法とテモゾロミド化学療法）と共に、腫瘍再発前にRリポ酸とヒドロキシクエン酸で治療された。
59歳のGBM患者は従来療法開始から11ヶ月、代謝療法開始から4ヶ月後に死亡し、新規診断患者6名中唯一の短期生存者であった。新規診断群の残り5名の患者は診断から23、24、25、36、87ヶ月追跡され、発表時点で全員生存しており、87ヶ月生存者を除いて全員疾患進行なしであった。
この長期生存者は38歳で、IDH状態に関する情報が提供されていないため、変異IDH1状態が長期生存の原因である可能性を除外できない。これらの患者の4名は50歳以上で、唯一の短期生存者以外は、切除不能グリオブラストーマの1名患者（テモゾロミド、リポ酸、ヒドロキシクエン酸、低用量ナルトレキソンで治療され、進行なしで3年）を含めて、診断から疾患進行なしで2-3年生存した。
グリオブラストーマの別の患者は、リポ酸、ヒドロキシクエン酸、ケトン食開始後に60%の腫瘍縮小を示した。
機能性食品とハーブ
腫瘍専門医は、通常抗酸化サプリメントが放射線と化学療法に干渉するという信念に基づいて、患者にサプリメントを使用しないよう定期的に警告する。この問題は極めて複雑であるが、関連証拠の私の評価はこの見解に強く反対する。その結果、私は臨床試験結果の分析を別の記事で発表した（「癌治療におけるサプリメントの役割」）。
この出版物では、豊富な実験データの入手可能性に基づいて最も効果的と思われるサプリメントのリストを見つけることができる。残念ながら、実験データを支持する臨床結果はほとんど入手できない。特にサプリメントは特許化できないため、臨床使用を開発する金銭的インセンティブがないからである。その結果、最適な用量と生物学的利用能に関する情報はほとんど入手できず、これはしばしば問題となる。
ベルベリン
これは中国で漢方薬として一般的に使用されるオウレン根茎のアルカロイド抽出物である。広く使用されているサプリメントであるゴールデンシールにも高濃度で含まれている。
様々な種類のグリオーマ細胞培養と齧歯類移植腫瘍の使用に関する実験室研究では、ベルベリンの細胞毒性効果がBCNUおよびベルベリンとBCNUの併用と比較された。ベルベリン単独は細胞培養で91%の殺傷率を示し、BCNUの43%と比較された。併用では97%の殺傷率を示した。in vivo移植腫瘍でも同等の結果が得られた。
このような所見は、ベルベリンが最も有望な治療薬の中にあることを示唆するが、これまでにその使用に関する研究はほとんど報告されていない。理由の一部は、ベルベリンが胃腸管から吸収されにくいことかもしれない。
ボスウェリア酸
これは聖書の香料である乳香に関連した芳香酸の集合体である。癌治療との関連性は、癌進行に関連する炎症の2つの主要源の一つであるリポキシゲナーゼ炎症経路の強力な阻害薬であることである。シクロオキシゲナーゼは、セレコキシブによって阻害できる他の経路である。炎症を可能な限り阻害するには、両方の経路を抑制する必要がある。
グリオーマ患者にとってより直接的に興味深いのは、ボスウェリア酸が腫瘍増殖によって引き起こされる浮腫の強力な阻害薬であることの考慮である。これは多くの脳腫瘍患者が腫脹を抑制するためにステロイドを必要とする主な理由である。
ドイツで実施されたランダム化二重盲検研究では、44名の脳腫瘍患者がボスウェリアセラータ（いくつかのボスウェリア形態の一つ）とプラセボを投与された。両群とも放射線も受けた。ベースラインと比較して、ボスウェリアを投与された患者は浮腫が75%減少したが、プラセボで治療された患者は26%減少であった。ボスウェリアの重大な副作用はなかった。
ステロイドの多数の副作用を考えると、ボスウェリアは生活の質を大幅に改善する可能性を提供する。しかし、この研究で使用されたボスウェリア用量は4200mg/日であった。
大麻
大麻（マリファナが由来する植物）研究への政府の障害が何年も続いた後、近年その作用機序に関する研究が急増している。この研究の一つの結果は、大麻がグリオーマを含む様々な種類の癌細胞の増殖を阻害するという発見である。
最近の論文では、カンナビノイドがマウスに移植されたグリオーマの血管新生を有意に阻害し、これはグリオーマ増殖の有意な阻害を伴うことが示された。
マウスで大麻がテモゾロミドと併用された後続研究では、強い相乗効果が報告された。
大麻の直接的抗癌効果は注目に値する。大麻は最も効果的な制吐薬の一つでもあり、この目的で一般的に使用される薬物（ゾフランとキトリル）の多くの副作用がないからである。さらに、大麻の液体形態（サティベックス）は、カナダおよび様々なヨーロッパ諸国の政府によって（神経障害性疼痛に対して）承認されており、喘息吸入器を使用してエアロゾルとして使用できる。
グリオブラストーマに対するサティベックスの最初の研究からの予備的有効性データが、2017年2月にGW Pharmaceuticalsによって発表された。この臨床研究では、再発GBMの12名の患者がサティベックスと高用量テモゾロミドを投与するようにランダムに選択され、9名の患者が高用量テモゾロミドプラスプラセボを投与された。
研究開始からの生存期間中央値は、プラセボ+TMZ群で369日（12.1ヶ月）、サティベックス+TMZ群で550日以上（18ヶ月）であった。1年生存率はプラセボ群で56%、サティベックス群で83%であり、研究に関与した患者数が少ないにもかかわらず統計的有意性に達した差であった（p = 0.042）。
この研究は、グリオーマ治療における大麻ベース製品の有効性を示す臨床研究からの最初の前向きデータを提供している。
グリオブラストーマ多形（Glioblastoma Multiforme, GBM）治療において、市販で入手可能な薬剤やサプリメントが注目されている。本記事では、クルクミン、エラグ酸、魚油、ニンニク、ゲニステイン、緑茶、リコピン、レスベラトロール、シリビニン、スルフォラファンについて、その抗癌作用と相乗効果の重要性を検討する。
クルクミン
クルクミンはインド料理の香辛料であるターメリック（ウコン）の成分である。実験室研究において、様々な機序により多種類の癌細胞増殖を阻害することが示されている。ゲニステインと同様に、チロシンキナーゼシグナルを阻害し、血管新生も抑制する。おそらく最も重要なことは、損傷細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を阻害するタンパク質群である核因子カッパB（Nuclear Factor kappa B）を阻害することである。
本リストの全サプリメントの中で、実験室研究において最も強力な抗癌作用を示している。しかし、経口摂取による生体利用率が限定的であることも指摘されるべきである。ただし、クルクミンを黒胡椒の主成分であるピペリンと併用した場合、生体利用率が向上すると推定される。
限定的な生体利用率にもかかわらず、臨床効果の証拠がいくつか存在する。乳癌の放射線治療誘発性皮膚炎の研究では、二重盲検プラセボ対照試験により、プラセボとクルクミン（1日3回2g）を放射線治療中に服用して比較した。クルクミン服用患者では皮膚炎の発生が有意に少なかった。
クルクミンは第二のサプリメントであるケルセチン（後述）と併用して、数百の腺腫が形成され最終的に大腸癌を発症する遺伝性大腸疾患の治療に使用されている。この疾患の5名の患者が、クルクミン480mgとケルセチン20mgを1日3回服用した。ポリープの数と大きさが開始時と6ヶ月後に評価された。全患者でポリープのサイズと数に統計学的に有意な減少が認められた。
エラグ酸
エラグ酸は果物とナッツ類に含まれるフェノール化合物のファミリーで、ラズベリー、ブルーベリー、イチゴ、ザクロジュース、クルミなどに含まれる。実験室実験では、様々な化学誘発腫瘍の増殖を強力に阻害することが示されており、その効果の基盤は細胞分裂のG期での停止であり、アポトーシスとして知られるプログラム細胞死を誘導する。
脳癌に対する臨床効果を評価した研究はないが、前立腺癌でのUCLAでの最近の臨床研究がその可能性を実証している。手術または放射線による初期治療後にPSA（前立腺特異抗原）レベルが上昇している前立腺癌患者が、高レベルのエラジタンニン（エラグ酸の前駆体）を含むザクロジュース（約240ml/日）を飲用した。
選択された従属変数はPSAレベル増加率で、この患者カテゴリーでは通常一定の割合で増加する。ザクロジュースによりPSA倍加時間が、ベースラインの15ヶ月からジュース摂取後54ヶ月に延長した。研究の46名の患者のうち、85%が倍加時間の顕著な延長を示し、16%はPSAの減少を示した。
魚油（オメガ-3脂肪酸の供給源）
冷水魚油に含まれる主要なオメガ-3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）は、様々な実験室実験において癌細胞に対する強力な細胞毒性効果を示している。作用機序の一部はガンマリノレン酸（GLA）と類似しており、これらの脂肪酸の代謝により高レベルのフリーラジカルが生成される。
さらに、最近の実験室研究では、EPA処理腫瘍において細胞分裂のG1期でのサイクリン阻害による有意な細胞分裂停止が示され、これによりアポトーシスとして知られるプログラム細胞死率の増加をもたらした。
魚油サプリメントとプラセボを比較した臨床研究も報告されており、複数の進行癌タイプの患者が対象となった。悪液質を伴う栄養不良患者30名が、魚油18g/日またはプラセボ糖丸のいずれかをランダムに割り当てられた。適切に栄養摂取している他の30名の被験者も同様のランダム割り当てを受けた。
両グループにおいて、魚油が生存を有意に延長した。栄養不良患者では、プラセボ群の生存期間中央値が110日であったのに対し、魚油群では210日であった。適切に栄養摂取した患者では、対応する数値はそれぞれ350日と500日であった。
重篤な前治療歴のある転移性乳癌患者25名を対象とした第II相試験では、魚油の2つの主要脂肪酸の一つであるDHA 1.8g/日を、標準のアントラサイクリン系化学療法と併用した。患者は以前に化学療法とホルモン治療の両方に失敗しており、肝転移を含む多数の転移を有していた。
第II相試験であったため化学療法単独の対照群はなかったが、患者は血漿DHA レベルに応じて分けられた。2つのグループは全ての主要予後変数に関してほぼ同等であった。高DHA患者の生存期間中央値は34ヶ月で、低DHAレベル患者の18ヶ月と比較された。
ニンニク
ニンニクは緑茶と同様に、何百年もの間薬用目的で使用されてきた。グリオブラストーマ細胞株での細胞培養による最近の研究では、アポトーシスを誘導する能力を介した強力な細胞毒性効果が実証されている。また、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の強力な阻害薬でもある。
ゲニステイン
ゲニステインは大豆製品由来のイソフラボン（アカクローバー抽出物にも含まれる）で、グリオーマ細胞を含む多くの異なる癌タイプの増殖を阻害することが実験室で示されている。実験室での証拠に加えて、大豆ベース製品の高い食事摂取が癌死亡率を約50%減少させるという相当な疫学的証拠がある。
ゲニステインを含む大豆抽出物は、ほとんどの健康食品店で入手可能である。ゲニステイン濃度はしばしば明確に規定されていない。より重要なことは、記載されているゲニステイン量が非常に少なく、臨床的利益を提供する可能性が低いことである。
最近の実験研究では、ゲニステインが抗癌効果を産生する機序が検討されている。コンセンサスは、これがチロシンキナーゼ活性を阻害する能力に由来するということである。これは細胞分裂を強く刺激する細胞内シグナルの一般クラスである。ゲニステインはまた、プロテインキナーゼC（タモキシフェンの機序に関して以前に議論した）の阻害も産生するようである。
脳癌患者にとって特に興味深いのは、グリオブラストーマ細胞をゲニステインとBCNU（ビスクロロエチルニトロソウレア）の組み合わせで処理した実験室研究である。結果は増殖率の高度に相乗的な抑制であった。他の化学療法薬（例：カルボプラチン、タモキシフェン）や他のサプリメントの有効性も増加させることが示されている。
緑茶
緑茶は薬効に基づいて中国と日本で5000年間摂取されてきた。最近のレビューでは、マウスとラット両方を用いた複数の動物モデルにおける抗癌効果（グリオブラストーマ細胞株の阻害増加を含む）が要約されており、ヒト腫瘍が移植された場合と様々な化学発癌物質により腫瘍が誘発された場合の両方で効果が認められている。
マウスでの化学誘発腫瘍の代表的研究では、緑茶が唯一の水分源として6%濃度（水1リットルあたり茶6g）で提供され、肺癌の発症率が30%減少した。同研究では複数の作用機序が同定され、最も重要なものは血管新生の阻害であった。
緑茶の主要有効成分はカテキンとして知られる分子ファミリーに属するエピガロカテキンガレート（EGCG）である。この分子はin vitroでグリオーマ細胞に細胞毒性を示すだけでなく、シスプラチンとタモキシフェンの両方の効果を大幅に増加させた。
特に興味深いのは、グリオブラストーマ細胞をマウスの脳に移植した最近のin vivo研究である。マウスはテモゾロミド単独、EGCG単独、またはその組み合わせで治療された。EGCG単独では生存時間は延長しなかったが、テモゾロミドとの組み合わせではテモゾロミド単独と比較してその有効性が有意に増加した。
緑茶抽出物2000mgを1日2回、慢性リンパ性白血病と診断された患者に使用した第二の臨床研究では、絶対リンパ球数の有意な減少と疾患の程度を反映するリンパ節サイズの相当な減少が観察された。
緑茶使用の禁忌は、ベルケイド（ボルテゾミブ）との併用である。緑茶は薬物のホウ素成分と結合し、それを不活化する。しかし、この干渉効果は化学構造によりベルケイドにのみ起こるようである。
リコピン
リコピンはトマトに最も豊富に含まれるカロテノイドであるが、スイカを含む様々な赤色野菜にも含まれる。よく知られたカロテノイドであるベータカロテンとは異なり、ビタミンAに変換されないため肝毒性がない。
手術予定の前立腺癌患者を対象とした小規模臨床試験では、手術前数週間リコピンを摂取した患者は、リコピンを摂取しなかった対照患者と比較して、腫瘍のサイズと悪性度の両方で減少を経験した。
進行前立腺癌患者54名の研究では、患者が去勢または去勢プラス1日2mgのリコピンをランダムに割り当てられた。治療開始2年後、両グループでPSAレベルの減少があり、去勢のみのグループで40%、リコピンも投与されたグループで78%であった。骨スキャンでも、リコピンを投与されたグループでより大きな臨床的利益が示された。
細胞培養とラットに移植されたグリオーマ腫瘍の両方を含む実験研究では、リコピン（およびベータカロテン）が両方の実験準備において腫瘍増殖を大幅に阻害し、実際に臨床的に一般的に使用されるレチノイドセットよりも大きな阻害効果を示すことが発見された。
グリオーマでのリコピンの臨床使用に関する唯一の報告は、インドで実施されたランダム化臨床試験からで、高悪性度グリオーマ（32名がGBM）の50名の患者が放射線とタキソールによる治療プロトコルを受けた。患者はランダムに分けられ、第一グループはリコピン（8mg/日）を、第二グループはプラセボを投与された。
リコピンで治療された患者の80%が完全または部分腫瘍退縮を示したのに対し、プラセボを投与された患者では44%であった。無増悪生存期間もリコピンを投与された患者で高かった（40.8週対26.7週）。しかし、p < 0.05の確率基準を使用して統計学的に有意な差はなかった。
レスベラトロール
レスベラトロールは自然に発生するポリフェノールで、ブドウとクワに最も豊富に含まれる。赤ワインも供給源の一つである。多数の実験研究により、グリオーマ、白血病、前立腺、乳房、大腸を含む様々な癌タイプの増殖を阻害することが示されている。in vivoげっ歯類研究でテモゾロミドと相乗的であることも示されている。
その作用機序には、P53遺伝子の活性化、プロテインキナーゼCの阻害、新血管増殖の阻害が含まれる。移植グリオーマでの使用に関する最近の研究では、ラットが腫瘍細胞の皮下注射または脳内注射を受け、対照動物では急速に増殖し致命的となった。
腫瘍細胞の皮下注射を受けたグループへのレスベラトロール40mg/kg投与により、ラットの70%が長期生存者となるより大きな増殖阻害をもたらした。より高用量（100mg/kg）が頭蓋内腫瘍の増殖阻害に使用されたが、この場合はわずかに効果的であった。
2つのケースでの結果の違いは、レスベラトロールが血液脳関門により妨げられる可能性を示唆している。しかし、著者らは血液脳関門とは独立している可能性のある有意な抗血管新生効果があったと述べている。
シリビニン（ミルクシスルの成分）
シリマリンはミルクシスル植物からの抽出物で、キノコ中毒やタイレノール過量摂取による肝毒性の解毒剤として欧州で広く使用されてきた。その有効成分はシリビニンと呼ばれる分子である。
最近、多くの実験室研究により抗癌効果があることが示され、これが最近研究されている。ゲニステインやケルセチンと同様に、チロシンキナーゼ阻害薬であるが、化学療法耐性の発達に寄与するインスリン様成長因子（IGF）の阻害や血管新生の阻害を含む、多くの他の効果があるようである。
また、5-リポキシゲナーゼの炎症経路を阻害し、アポトーシスの主要拮抗薬である核因子カッパBを抑制する。化学療法の毒性効果に対する保護能力があり、同時に効果を増強するようである。
スルフォラファン
ブロッコリー、カリフラワー、芽キャベツ、ケールを含むアブラナ科野菜は、長い間抗癌特性があると信じられてきた。それらの効果の主要源は、スルフォラファンとして知られる物質である。
最近、3-4日齢のブロッコリースプラウトが成熟野菜の10-100倍高いスルフォラファン濃度を含有することが発見された。スプラウトの経口摂取が抗癌効果を持つかどうかを確認するため、乾燥ブロッコリースプラウトが化学誘発腫瘍を持つラットの食事に含まれ、結果として腫瘍の有意な退縮が観察された。
ブロッコリースプラウトはサラダにおいしい追加物でもある。他の研究では、スルフォラファンがヒストン脱アセチル化の強力な阻害薬であることが示されており、これはいくつかの新薬の標的である。
相乗効果の重要性
サプリメントが組み合わせて使用された場合に相乗的である可能性があるという証拠がある。グリオーマ細胞サプリメント間の相乗効果の実験的実証では、レスベラトロールとスルフォラファンの組み合わせが調査された。単独での低用量は両方とも中程度の細胞増殖阻害を産生したが、同じ低用量の組み合わせは様々な異なる機序により、より大きな増殖阻害を産生した。
様々なサプリメント間の相乗効果の最も系統的な分析は、治療に高度に耐性であることが知られている2つの異なる膵癌細胞株を標的とした。第一セットの実験では、クルクミンと大豆イソフラボン（高レベルのゲニステインを含有）について用量効果関数が独立して確立された。予想通り、癌細胞は治療に高度に耐性であった。
その後、単独では無効な薬剤を使用して、薬剤の組み合わせが試験された。組み合わせは細胞増殖の強い阻害を産生した。第二セットの実験では同じ戦略が使用されたが、4つの異なる薬剤：クルクミン、大豆イソフラボン、レスベラトロール、EGCG（緑茶の有効成分）が用いられた。再び、組み合わせは2方向組み合わせで使用されたものよりもさらに低い用量で細胞増殖の阻害を産生した。
議論したサプリメント/成分の懐疑論者は、それらの抗癌効果の証拠を提供する実験室研究が、ヒト患者では決して達成できない用量を使用しており、したがってサプリメントは臨床的に有用である可能性が低いと主張している。臨床現場での用量効果関係の研究なしには、この主張を評価する簡単な方法はない。
しかし、いくつかのケースでは、研究者らは実験室での効果が食物補給で容易に達成可能なものと比較可能な用量で得られたと述べており、いくつかのケースではそれらを支持する直接的臨床証拠がある。いずれにしても、議論したサプリメントの大部分について、経済的性質の負の側面のみで、リスクはほとんどまたは全くない。
有望な新治療法
上記の議論は、新規診断グリオブラストーマ患者の治療標準であるStupp（スタップ）プロトコルの有効性を改善する方法に焦点を当ててきた。プロトコルへの様々な変更や追加が有望に見えるが、一般的な受け入れを得たものはない。
新規診断患者の代替戦略は、臨床試験に登録することである。臨床試験で最初に研究される新治療薬は未知の量であるが、いくつかは患者の決定を助ける可能性のある予備結果データを持っている。多くの臨床試験は、標準治療と組み合わせて新治療をテストしている。
20年前にグリオブラストーマと診断された時、有望に見える臨床試験はほとんどなかった。しかし現在、多くがStuppプロトコルより改善を提供するように見える。
参考文献
https://www.glioblastomamultiforme.it/en/over-the-counter-drugs-and-supplements-to-fight-glioblastoma-part-one/
グリオブラストーマ多形に対する光線力学的療法
グリオブラストーマ多形（Glioblastoma Multiforme, GBM）は最も悪性度の高い脳腫瘍であり、従来の治療法では限界がある。光線力学的療法（Photodynamic Therapy, PDT）は、光感受性物質とレーザー光を組み合わせた革新的な治療法として注目されている。本治療法は手術時に実施され、特定の条件下で腫瘍細胞を選択的に破壊することが可能である。
光線力学的療法の基本原理
脳腫瘍細胞がヘマトポルフィリン（hematoporphyrin）やその他の光感受性物質を吸収した状態で、高強度レーザー光に暴露されると、腫瘍細胞を殺傷することができる。この論理に基づいた治療法がオーストラリアで開発され、オーストラリアおよびヨーロッパの一部施設で使用されているが、米国ではまだ承認されていない。
臨床試験結果と治療成績
この治療法の初期結果は例外的なものではなかったが、新規診断高悪性度グリオーマ患者での最新の臨床試験報告では、より大きな成功が示されている。AA-III腫瘍（退形成性星細胞腫グレードIII）患者の生存期間中央値は77ヶ月であったのに対し、グリオブラストーマ患者では14ヶ月であった。
より印象的だったのは長期生存率で、グレードIII患者の73%が3年以上生存し、グリオブラストーマ患者でも25%が同様の生存を達成した。再発腫瘍患者での結果も注目に値するもので、AA-III患者の生存期間中央値は67ヶ月、GBM患者では14.9ヶ月であった。再発GBM患者の41%が24ヶ月を超えて生存し、37%が36ヶ月を超えて生存した。
しかし、この手技に関する6つの異なる臨床研究のレビューでは、結果に大きなばらつきがあることが示されており、新規診断GBMの統合生存期間中央値は14.3ヶ月、再発GBM腫瘍では10ヶ月であった。治療による毒性は最小限と報告されている。
日本での新しい光感受性物質による研究
タラポルフィンナトリウム（sodium talaporfin）という新しい光感受性物質を使用した日本の研究では、より良好な結果が得られた。これは標準的なStupp療法（手術後の放射線療法とテモゾロミド化学療法の併用）に続いて実施された。新規診断GBM患者13名において、無増悪生存期間（PFS）中央値は12ヶ月、全生存期間中央値は25ヶ月であり、Stupp療法単独と比較して大幅な改善を示した。
2015年のSNO（Society for Neuro-Oncology：神経腫瘍学会）年次会議で日本チームによって発表された研究では、2009年から2012年にかけて実施された悪性グリオーマに対する光線力学的療法の第II相試験についてさらなる詳細が提供された。この研究には27名の患者が含まれ、うち13名がグリオブラストーマであった。
生存期間中央値31.5ヶ月、無増悪生存期間中央値19.6ヶ月が報告されたが、公平性を保つため、グレード3グリオーマ患者の結果とGBM患者の結果は別々に提供されるべきである。最も重要なことに、再発グリオブラストーマ患者16名に対する腫瘍切除と光線力学的療法では、1年生存率77.1%、生存期間中央値13.8ヶ月という結果が得られ、再発グリオブラストーマに関する他の研究と比較して良好な成績を示した。
治療の適応と限界
この治療法は切除可能な表在性腫瘍を有する患者のみが対象となる。光線力学的療法の効果を発揮するには、レーザー光が腫瘍組織に直接到達する必要があるため、深部に位置する腫瘍や完全切除が困難な腫瘍では適応が限られる。
今後の展望
光線力学的療法は、従来の治療法に加えて実施される補助的治療として有望である。特に新しい光感受性物質の開発により、治療効果の向上が期待されている。しかし、適応患者の選択基準の明確化、最適な光感受性物質の選択、レーザー照射条件の標準化など、さらなる研究が必要である。
また、この治療法は手術時に実施されるため、外科医の技術や施設の設備に依存する部分も大きく、今後の普及には技術的な標準化と医療従事者の教育が重要となる。
参考文献
https://www.glioblastomamultiforme.it/en/photodynamic-therapy-to-fight-glioblastoma-multiforme/