ワクチン承認において、有害性と有益性の比率は重要な基準か？
Is the Harm-to-Benefit Ratio a Key Criterion in Vaccine Approval?

はじめに

個人の健康や病気の治療にとって、医療は有害事象よりも有益であるべきである。私たちメディカル・レイマンは 2020年まで、この「ヒポクラテスの誓い」が世界共通のルールとして受け入れられ、実行されると考えている。

通常、医薬品については、重篤な有害事象（SAE）の発生頻度が注目され、その発生頻度は「非常にまれ」（治療の0.01%未満）から「非常に多い」（10%以上）と幅がある(1)。しかし、医薬品やワクチンの本質は、それぞれ重症化する可能性のある病気を治したり、予防したりすることであり、どちらかが潜在的に有益であるはずである。どうやら、競合する有害事象と有益事象の頻度を直接、定量的に関連付けることは、広いスケールでは珍しいようだ。むしろ、（潜在的にまれな）SAEと（潜在的に高い）有効性が別々に伝えられている。急性疾患を治療するための医療用医薬品の投与では許容できるレベルのSAE頻度でも、健康な被験者に予防的に投与されるワクチンでは、全く許容できないかもしれない。ここで、もし疾患Xの重篤な疾患進行（SX）が同様に稀であれば、稀に発生するSAEは確かに予防効果を台無しにするかもしれない。ワクチンの大量投与を承認する（あるいは義務化する）場合、SAEの結果が投与量に比例して増加することが懸念される。したがって、SAEの絶対数だけでなく、これらの潜在的な害と考えられている利益のバランスが、ワクチンの承認に賛成するか反対するかを決定するための重要な基準となるはずである。

本コミュニケーションでは、当面、導入されたワクチンの害と益の基本的なバランス関係を定量化することに 関心を持っている。そのために、NSAE_{, vacと} NSAE_{, comを}それぞれワクチン群と比較群（多くの場合、プラセボ）の重篤な有害事象の数、_{NSX, vacとNSX, comを}それぞれ疾患Xの重篤な症例の数とする。そして、ΔNSAEとΔNSXは、それぞれ、与えられたワクチン（指標「_vac」）投与数の結果として、比較群（指標「_com」）での発生と比較して、追加されたSAEと少ないSX症例の数を象徴している。有害性と有益性の比率は

医療用医薬品を投与する際のSAEの頻度と同じ基準をhbrに適用すると、hbr< 0.1、すなわち、予防されたSXの10例に最大1例の追加（短期）SAEを目指すことが妥当と思われる。

私たちの関心は、世界的なSARS-CoV-2ワクチン接種キャンペーンによる有害事象が、当初宣伝されていたよりもはるかに頻繁に発生している証拠 [例:(2)] の蓄積と、SARS-CoV-2の新しい変異株の感染に対するワクチンの効果が実質的に消滅しているという注釈 [例:(3)] によって惹きつけられた。さらに、SARS-CoV-2ワクチン接種によると思われるSAEの結果としての死亡率（オランダの国家登録「Lareb」）とSARS-CoV-2ワクチン接種によって予防されたと思われるCOVID-19死亡（イスラエルのキャンペーン）を関連づけることによって、現場でhbrを定量化した研究（4、5）、および本来好奇心が強い我々は、mRNA/ベクターワクチンの主要臨床試験で利用できる（フェーズ3）論文（6-9）で公開された安全性と有効性のデータをよりよく見ていたのである。そして、ワクチン群と比較群のそれぞれで、重篤な有害事象（NSAE_{, vac},NSAE_{, com}）と重篤なCOVID-19重症例（NSC19_,vac,NSC19_,com）を記録した件数をピックアップし、対応する有害性と有益性の比率を計算することができた。hbr=N SAE,vac-NSAE,com N SC19,com-N SC,vac.しかし、これらの試験の多くは，ワクチン接種群と対照群のそれぞれで、いくつかの重症度や種類のイベント（有害事象とCOVID-19）が合計されており、試験におけるリスクと利益に関する個々のイベントの有意性が不明瞭であった。

SARS-CoV-2ワクチン接種によるSAEと「重症COVID症例」の重症度のグレードは、質が異なるのではないか、と考える人もいるかもしれない。しかし、これは臨床の専門家が表舞台で議論すべき問題である。今回検討した重要な臨床試験研究の中では、そのようなことは行われていない。そのためには、科学的・臨床的文献や現在施行されている医学的規則やガイドラインを十分に検討することが必要であろう。今回の分析では、これらの重要な臨床試験において、両方の健康問題の評価に「深刻」という同じ形容詞が使用されていることは、深刻さの等級が同等であることを意味するものであった。

「重篤な有害事象」と「重篤な有害事象」を比較し、「重篤な有害事象」のベネフィットに対する比率を算出したところ、比率が1より低かった研究は2件のみであり（表1）、「Ad26.COV2.S」ではhbr= 0.6、「Sputnik V」ではhbr= -0.4と、特定の分析でそれぞれ0.9となった。Sputnik V 」の負の値は、数学的には、比較群（ワクチン緩衝液のみの投与）のSAE数がワクチン群のそれを上回ったことになるが、この不可解な現象は、(9)から得られる情報では実質的に解釈することが不可能である。図 1は、各研究のhbr値とその分類を一目でわかるように示したものである。「BNT162b2」（ファイザー）と「mRNA-1273」（モデルナ）の短期的な性能は、これらの研究で公開された補足資料に基づいて、「有害」以外の評価はできず、完全にアンバランスであることが明らかである。「Ad26.COV2.S 」（ジョンソン&ジョンソンワクチン）は、ほぼ「有害」であり、確実にアンバランスなパフォーマンスである。その投与は、すでに知られている短期的有害性はその可能性は低いが、未知の長期的有害性の可能性にも賭けることになるので、「ギャンブル」の分類が適切である。驚くべきことに、ワクチン「スプートニクV」は「万能薬」として機能するようだ。