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リバスチグミン(ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤)

リバスチグミン(リバスタッチ)

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概要

一般標準用量 ・24時間経皮パッチ9.5mg/日(1日一回)・経口カプセル 12mg/日(1日2回)

血清半減期 パッチ3時間 カプセル1時間

添付文書

www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00059690

Wikipedia

ja.wikipedia.org/wiki/リバスチグミン

リバスチグミン メタアナリシス

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25858345

AChE = アセチルコリンエステラーゼ

BuChE = ブチリルコリンエステラーゼ

リバスタッチと相性が良いかもしれない患者特性
  1. BuChE-K遺伝子変異の非保有者
  2. ドネペジルで反応が悪かった場合(記憶・行動障害)
  3. 長期使用によってドネペジルの効果が見られなくなった
  4. ドネペジルで副作用が見られる(特に摂取直後)
  5. パーキンソン病認知症
  6. 皮質血管性認知症
  7. 単語想起などの言語機能に問題が見られる(タイプ3?)
  8. 若年者
  9. 男性
  10. ApoE4陰性
  11. 高いインスリン抵抗性
  12. 嚥下障害

リバスチグミンの特徴

偽不可逆的、カルバメート型、二重阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402908/

低い副作用

リバスチグミン経皮パッチは、経口投与のコリンエステラーゼ阻害剤に比べてt-max、C-maxを低下させ、変動幅を低くすることで悪心や嘔吐などの副作用を改善する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17646618/

リバスチグミンのAChE阻害は線条体、末梢の骨格神経筋接合部に存在するG4型ではなく、脳内のG1イソ型を主に阻害するため、錐体外路症状、筋痙攣を引き起こす可能性は低い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24944370/

AChEとBChEの二重阻害剤

リバスチグミンは、酵素の活性部位に共有結合することでコリネステラーぜを擬似不可逆的な形で阻害する。(その他のコリンエステラーゼ阻害認知症薬は可逆的)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20205672/

二重阻害の長期的メリット

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17047484

1年以上の長期使用による日常生活道の優位性

ドネペジルとリバスチグミンを比較した2年間の無作為化二重盲検

一次分析では治療群に有意差は示されなかったが、日常生活動作および、グローバルな機能的活動のスコアでは統計的な優位性を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16083542

リバスチグミンの炎症抑制効果

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22553034/

リバスチグミンは、自己免疫疾患による神経炎症によって引き起こされた空間記憶障害を著しく改善し、脱髄、ミクログリア活性、軸索損傷を軽減させた。また炎症性サイトカインINF-α、IFN-γ、IL-17の産生を減少させた。これらの効果はα7ニコチン性アセチルコリン受容体活性による可能性を示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18692909/

脳内グルコース代謝の改善

軽度アルツハイマー病患者の未治療グループでは12ヶ月後に皮質脳領域のグルコース代謝の有意な減少を示したが、リバスチグミン治療患者グループでは維持されていた。さらに高用量を投与された患者では認知テストとの間に正の相関が観察された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16049637/

ドネペジルからの切り替え

ドネペジルでの効果が見られない時の選択肢

非盲検6ヶ月の試験 ドネペジルによる恩恵が受けられなかった患者の56.2%でリバスチグミンに応答し、MMSEは48.9%の患者で、日常生活動作の活動能力は57.0%の患者で改善または安定した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12094822/

リバスチグミンへの切替効果

アルツハイマー病患者のドネペジルおよびガランタミンからAChE-BuChEの二重阻害剤であるリバスチグミンへ切り替えにより平均MMSEスコアが改善した。ADLスコアは安定したままであった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16307702/

リバスチグミン 注意事項

パッチによる皮膚症状の回避

パッチを貼る前に皮膚をアルコールや石鹸などを使用しない。

貼る場所を毎日変えることで予防できる。

背中、腰、胸、肩、上腕は皮膚への刺激がもっとも少ない。

皮膚炎は冷湿布、保湿クリーム、または局所要コルチコステロイドで管理可能。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5810854/

パッチの剥がし忘れに要注意

古いパッチを剥がし忘れて新しいパッチを貼ってしまうことによる過剰摂取リスクと死亡率は、他のコリンエステラーゼ阻害剤よりも非常に高いことが報告されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26642212/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22663954/

ブチリルコリンエステラーゼ

コリンエステラーゼは、コリンエステルのエステル結合を分解する酵素。

コリン作動性ニューロンが活性化後、休止状態に戻す役割をもつ。

コリンエステラーゼには

・アセチルコリンエステラーゼ(AChE)

・ブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)

の二種類が存在する。

AChE

AChEは、主に神経シナプス接合部および、ヒト大脳皮質の強く活活性を発現する領域に見られる。運動野、運動前野、新皮質関連領域では高いが、辺縁系皮質ではかなり低い。

アセチルコリンは筋肉の収縮を引き起こすため、筋肉を緊張状態からリラックスするためにも、AChEによるアセチルコリンの分解が必要となる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2050843

AChEはアルツハイマー病脳においてアミロイド沈着を促進しえる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8608006/

AChEとBuChE

アセチルコリンの濃度によって異なる効率性

アセチルコリンが低濃度である時、AChEは効率的に作用しBuChEは非常に低い効率性をもつ。しかしアセチルコリンの高い濃度ではAChEは基質阻害作用を有し、BuChEが非常に効率的に加水分解を行うようになる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5878042/

AChEとBuChEの不均衡

アルツハイマー病、2型糖尿病患者においてAChE、BuChEは上昇するが、アルツハイマー病患者の脳内ではAChEは低下し、BuChEは上昇する。その結果、AChEとBuChEのバランスは崩れ、比率の変化により脳内のコリン作動性欠乏症を引き起こす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5878042/

アルツハイマー病の進行によって、AChEとBuChEの比率は変化する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12636181/

BuChEのアミロイドプラーク阻害

BuChEはアミロイドβへの作用により、神経毒性、アミロイドβ原繊維形成の開始を遅らせる可能性が示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16731619/

ブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)

単にコリンエステラーゼという時、ブリチルコリンエステラーゼ(BuChE)を意味することがある。アセチルコリンエステラーゼはそのままアセチルコリンエステラーゼと呼ぶ。

BuChEは、ヒトでは肝臓で作られる。BuChEの半減期は10~14日

BuChEは脊椎動物の祖先のAChEから徐々に進化してきたと考えられている。

加齢によるBuChE活性の増加

BuChE活性は加齢とともに増加するがAChE活性は加齢との相関は見られなかった。

グリア細胞に位置するBuChE

ヒトの脳では、BuChEは、主に白質、グリア細胞、および認知機能、行動に関わる脳領域において発現しており、これはアルツハイマー病と関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27040140

扁桃体ではAChEよりもBuChE陽性ニューロンの数が多いことが報告されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9548556/

海馬、側頭皮質

アルツハイマー病が進行するにつれ、脳の特定領域でAChE活性は減少していくが、それとは対照的にBuChE活性は海馬、側頭皮質で増加する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11900310

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/703927

BuChEの低い選択性

BuChEは、AChEよりもコリンをより早く加水分解する。BuChEは選択性が低く、両基質を同等に加水分解する。

男性・ApoE4遺伝子陰性で高いBuChE活性

アルツハイマー病患者のBuChE活性は男性で女性よりも23%高い。

ApoE4遺伝子陰性のアルツハイマー病患者では40~60%高かった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16973370/

シナプス外でのアセチルコリン分解

アセチルコリン活性はシナプス間隙のみならず、ミクログリア、アストロサイト、希突起膠細胞、内皮細胞などの細胞外液、脳脊髄液でも検出される。

BuChEはシナプス外で作用する主要なアセチルコリン分解酵素であるかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11888344/

糖尿病における高いBuChE

2型糖尿病患者のインスリン感受性は、血清BuChE活性と有意に相関していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8149699/

リポタンパク質合成、高血圧、糖尿病と正の相関

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12387587/

BuChEの役割

嗅覚障害と関連するBuChE

アルツハイマー病における嗅覚機能障害は、ブチリルコリンエステラーゼが優先的に関与することそ示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28644906

BuChEはグレリンを調節する

BuChEの上昇はグレリンを加水分解し、闘う感情を緩和することで、マウスの攻撃性を減少させる。反対にBuChEの喪失はグレリンの増加によって、若い男性の闘争傾向に寄与することを示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4343161/

天然のBuChE阻害剤

ベルベリン

ベルベリンはAChE、BuChEの二重阻害剤であり、アルツハイマー病へ多面的作用する潜在的な多能性治療薬である。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21829148/

アルカロイド(ベルベリン、他)のコリンエステラーゼ阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19652386

ベルベリンはAPP切断調節によりアミロイドβレベルを低下させる。 in vitro

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17125739/

アセチルコリンエステラーゼ変異体

アセチルコリンエステラーゼはひとつではなくいくつかの変異体が存在する。

  • AChE-R(リードスルー)
  • AChE-S(シナプス)
  • AChE-T(テール)
  • AChE-E(赤血球)

変異体によってアルツハイマー病の神経細胞死を招く、または神経保護作用をもちうる可能性が基礎研究で示されている。

健常者とアルツハイマー病患者のAChE変異体比較

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms809784f3.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5013723/

AChE-T

AChEはアミロイドβと直接相互作用する。これに関連してAChE-T変異体はアミロイド関連の神経毒性を増強する可能性が示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18056160/

神経保護AChE-R・神経毒性AChE-S

AChE-Rアイソフォームのタンパク質レベルの上昇は神経保護的である可能性があるのに対し、過剰な(急性ストレスなどにより)AChE-Sは神経変性を増大させる可能性があることが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10890884

AChE-R

AChE-Rタンパク質はオリゴマー化、βシート構造を阻害し原繊維形成を妨げるようである。

academic.oup.com/brain/article/131/1/109/346833

AChE-Rは生殖細胞のアポトーシスを増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511315/

AChE-S

in vitro研究では、AChE-Sがアミロイドβ原繊維の形成を促進する役割を果たす可能性があることを示唆している。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928425799800023

AChE-Sはアポトーシス

AChEの過酸化脂質分解

AChEは過酸化脂質を加水分解することにより酸化LDLの蓄積を防ぐ。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15336559/

BuChE阻害の優位性

ブチリルコリンエステラーゼはアミロイド原繊維形成を減弱させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16731619

AChE-RおよびBuChEの両方が、アミロイドβのオリゴマー化とその毒性効果を減弱させることができる。AChE-Sは逆に促進し神経変性を加速させる可能性がある。

BuChE-K変異体(A539T)はこのモデルではアミロイド原繊維の減弱を損なう

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はrmmj-1-2_e0014_Figure03.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3678781/

AChE-R/S比率

アルツハイマー病患者のAChE-R/S比率を増加させることは、対症的な利益のみならず、根底にある病理学的進行を遅らせるのに役立つ可能性がある。

AChEおよびBuChE両方の阻害の臨床的意義は確立されていないが、アセチルコリンの増加に加えて、シナプスにおけるより持続的な炎症の減少に寄与する潜在的可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19678754

K-変異型対立遺伝子

非ApoE4アルツハイマー病患者へK変異型の有益性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19383604/

ブリルチルコリンエステラーゼK変異体は、非ApoE4対立遺伝子保有女性の散発性アルツハイマー病に対する保護因子である。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11125748/

ApoE4キャリア男性のK変異型リスク

初期アルツハイマー病のApoE4キャリア男性がブチリルコリンエステラーゼK変異型を有する場合、顕著な内側側頭萎縮、シナプス不全、認知機能低下、および凝集β-アミロイドペプチドの蓄積を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22402324

相反する保護効果

ブリルチルコリンエステラーゼK変異体(20%)では、ブリルチルコリンの加水分解能力が低く、長期的なアセチルコリン活性の維持によりアルツハイマー病への保護効果が推定できる。しかし、ブリルチルコリンエステラーゼK変異体はアミロイドβプラークの蓄積を(BChE-U)と比べて効果的に減弱させないことも示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19383604/

アルツハイマー病感受性遺伝子のメタアナリシスでは、ブリルチルコリンエステラーゼK変異体は、危険因子でも防御因子でもないことが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17192785/

ブリルチルコリンエステラーゼ(K-変異型対立遺伝子)保有アルツハイマー病患者への有効性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15834019

2年後の (A)日常生活動作 (B)重症の認知機能 低下率

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はPCC.12r01412f03.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3733526/

SNPs

rs1803274

rs1803274、rs4263329、rs4680662

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3842332/

老齢期アルツハイマー病リスクと関連するK変異型

若年性アルツハイマー病ではなく、老齢期のアルツハイマー病リスクがブリルチルコリンエステラーゼK変異体と有意に関連している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25978873/

その他の神経変性疾患

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402908/

血管性認知症

血管性認知症はコリン作動性欠乏とも関連しており、コリンエステラーゼ阻害剤が治療に有益である可能性があると考えられている。

皮質下血管性認知症患者へのリバスチグミン6mg/日半年間の投与は認知的利益は示さなかったが、長期治療による行動症状での改善が示された。妄想は有意な改善を示さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402908/

パーキンソン病

パーキンソン病およびパーキンソン病認知症の患者では、健常者と比較して前頭皮質のAChE活性低下が示されている。

パーキンソン病患者と比べてパーキンソン病認知症患者ではAChEおよびBuChEのより高いレベルが観察されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3942870/

脊髄液中のBuChEはパーキンソン病患者と健常者の間では同じレベルであった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2953866/

リバスチグミンは、パーキンソン病患者の、特に実行機能、注意力、ADL、神経精神症状、特に厳格、妄想の認識に有意な利益を示した。

統一パーキンソン病評価尺度による運動機能は有意に改善。

うつ病、食欲、不快感、幻覚、介護者の苦痛(NPI)が有意に改善された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402908/

レビー小体型認知症

レビー小体型認知症患者の血清、脳脊髄液中のBuChE活性は健康な高齢者とは差が見られなかった。(男性と正の相関、年齢、認知機能と負の相関があった。)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19481150/