リバスチグミン(ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤)

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リバスチグミン(リバスタッチ)

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概要

一般標準用量 ・24時間経皮パッチ9.5mg/日(1日一回)・経口カプセル 12mg/日(1日2回)

血清半減期 パッチ3時間 カプセル1時間

添付文書
医療用医薬品 : リバスタッチ
Wikipedia

https://ja.wikipedia.org/wiki/リバスチグミン

リバスチグミン メタアナリシス

Rivastigmine for Alzheimer's disease.

AChE = アセチルコリンエステラーゼ

BuChE = ブチリルコリンエステラーゼ

リバスタッチと相性が良いかもしれない患者特性
  1. BuChE-K遺伝子変異の非保有者
  2. ドネペジルで反応が悪かった場合(記憶・行動障害)
  3. 長期使用によってドネペジルの効果が見られなくなった
  4. ドネペジルで副作用が見られる(特に摂取直後)
  5. パーキンソン病認知症
  6. 皮質血管性認知症
  7. 単語想起などの言語機能に問題が見られる(タイプ3?)
  8. 若年者
  9. 男性
  10. ApoE4陰性
  11. 高いインスリン抵抗性
  12. 嚥下障害

リバスチグミンの特徴

偽不可逆的、カルバメート型、二重阻害

Rivastigmine: the advantages of dual inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and its role in subcortical vascular dementia and Parkinson’s disease dementia
Several studies have demonstrated clinical benefits of sustained cholinesterase inhibition with rivastigmine in Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease...
低い副作用

リバスチグミン経皮パッチは、経口投与のコリンエステラーゼ阻害剤に比べてt-max、C-maxを低下させ、変動幅を低くすることで悪心や嘔吐などの副作用を改善する可能性がある。

Pharmacokinetic rationale for the rivastigmine patch.

リバスチグミンのAChE阻害は線条体、末梢の骨格神経筋接合部に存在するG4型ではなく、脳内のG1イソ型を主に阻害するため、錐体外路症状、筋痙攣を引き起こす可能性は低い。

Cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease:: getting on and staying on.
AChEとBChEの二重阻害剤

リバスチグミンは、酵素の活性部位に共有結合することでコリネステラーぜを擬似不可逆的な形で阻害する。(その他のコリンエステラーゼ阻害認知症薬は可逆的)

Effects of cholinesterase inhibitors on the activities and protein levels of cholinesterases in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease: a review of recent clinical studies.
二重阻害の長期的メリット
Effect of butyrylcholinesterase genotype on the response to rivastigmine or donepezil in younger patients with Alzheimer's disease.
1年以上の長期使用による日常生活道の優位性

ドネペジルとリバスチグミンを比較した2年間の無作為化二重盲検

一次分析では治療群に有意差は示されなかったが、日常生活動作および、グローバルな機能的活動のスコアでは統計的な優位性を示した。

Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer's disease over a 2-year period.
リバスチグミンの炎症抑制効果
Prior pathology in the basal forebrain cholinergic system predisposes to inflammation-induced working memory deficits: reconciling inflammatory and cholinergic hypotheses of delirium.

リバスチグミンは、自己免疫疾患による神経炎症によって引き起こされた空間記憶障害を著しく改善し、脱髄、ミクログリア活性、軸索損傷を軽減させた。また炎症性サイトカインINF-α、IFN-γ、IL-17の産生を減少させた。これらの効果はα7ニコチン性アセチルコリン受容体活性による可能性を示唆する。

Suppression of neuroinflammation and immunomodulation by the acetylcholinesterase inhibitor rivastigmine.
脳内グルコース代謝の改善

軽度アルツハイマー病患者の未治療グループでは12ヶ月後に皮質脳領域のグルコース代謝の有意な減少を示したが、リバスチグミン治療患者グループでは維持されていた。さらに高用量を投与された患者では認知テストとの間に正の相関が観察された。

Longitudinal PET evaluation of cerebral glucose metabolism in rivastigmine treated patients with mild Alzheimer's disease.

ドネペジルからの切り替え

ドネペジルでの効果が見られない時の選択肢

非盲検6ヶ月の試験 ドネペジルによる恩恵が受けられなかった患者の56.2%でリバスチグミンに応答し、MMSEは48.9%の患者で、日常生活動作の活動能力は57.0%の患者で改善または安定した。

Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease who failed to benefit from treatment with donepezil.
リバスチグミンへの切替効果

アルツハイマー病患者のドネペジルおよびガランタミンからAChE-BuChEの二重阻害剤であるリバスチグミンへ切り替えにより平均MMSEスコアが改善した。ADLスコアは安定したままであった。

Effects of switching from an AChE inhibitor to a dual AChE-BuChE inhibitor in patients with Alzheimer's disease.

リバスチグミン 注意事項

パッチによる皮膚症状の回避

パッチを貼る前に皮膚をアルコールや石鹸などを使用しない。

貼る場所を毎日変えることで予防できる。

背中、腰、胸、肩、上腕は皮膚への刺激がもっとも少ない。

皮膚炎は冷湿布、保湿クリーム、または局所要コルチコステロイドで管理可能。

An update on the safety of current therapies for Alzheimer’s disease: focus on rivastigmine
Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of major neurocognitive disorders worldwide. Despite all research efforts, therapeutic options for AD are stil...
パッチの剥がし忘れに要注意

古いパッチを剥がし忘れて新しいパッチを貼ってしまうことによる過剰摂取リスクと死亡率は、他のコリンエステラーゼ阻害剤よりも非常に高いことが報告されている。

Adverse Effects of Cholinesterase Inhibitors in Dementia, According to the Pharmacovigilance Databases of the United-States and Canada.
A fatal outcome after unintentional overdosing of rivastigmine patches.

ブチリルコリンエステラーゼ

コリンエステラーゼは、コリンエステルのエステル結合を分解する酵素。

コリン作動性ニューロンが活性化後、休止状態に戻す役割をもつ。

コリンエステラーゼには

・アセチルコリンエステラーゼ(AChE)

・ブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)

の二種類が存在する。

AChE

AChEは、主に神経シナプス接合部および、ヒト大脳皮質の強く活活性を発現する領域に見られる。運動野、運動前野、新皮質関連領域では高いが、辺縁系皮質ではかなり低い。

アセチルコリンは筋肉の収縮を引き起こすため、筋肉を緊張状態からリラックスするためにも、AChEによるアセチルコリンの分解が必要となる。

Acetylcholinesterase-rich neurons of the human cerebral cortex: cytoarchitectonic and ontogenetic patterns of distribution.

AChEはアルツハイマー病脳においてアミロイド沈着を促進しえる。

Acetylcholinesterase accelerates assembly of amyloid-beta-peptides into Alzheimer's fibrils: possible role of the peripheral site of the enzyme.

AChEとBuChE

アセチルコリンの濃度によって異なる効率性

アセチルコリンが低濃度である時、AChEは効率的に作用しBuChEは非常に低い効率性をもつ。しかしアセチルコリンの高い濃度ではAChEは基質阻害作用を有し、BuChEが非常に効率的に加水分解を行うようになる。

Status of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase in Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes Mellitus
Both Alzheimer’s disease (AD) and Type 2 diabetes mellitus (T2DM) share the presence of systemic and neuro-inflammation, enhanced production and accumulation of...
AChEとBuChEの不均衡

アルツハイマー病、2型糖尿病患者においてAChE、BuChEは上昇するが、アルツハイマー病患者の脳内ではAChEは低下し、BuChEは上昇する。その結果、AChEとBuChEのバランスは崩れ、比率の変化により脳内のコリン作動性欠乏症を引き起こす。

Status of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase in Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes Mellitus
Both Alzheimer’s disease (AD) and Type 2 diabetes mellitus (T2DM) share the presence of systemic and neuro-inflammation, enhanced production and accumulation of...

アルツハイマー病の進行によって、AChEとBuChEの比率は変化する。

Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's disease therapy.
BuChEのアミロイドプラーク阻害

BuChEはアミロイドβへの作用により、神経毒性、アミロイドβ原繊維形成の開始を遅らせる可能性が示唆されている。

Butyrylcholinesterase attenuates amyloid fibril formation in vitro.

ブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)

単にコリンエステラーゼという時、ブリチルコリンエステラーゼ(BuChE)を意味することがある。アセチルコリンエステラーゼはそのままアセチルコリンエステラーゼと呼ぶ。

BuChEは、ヒトでは肝臓で作られる。BuChEの半減期は10~14日

BuChEは脊椎動物の祖先のAChEから徐々に進化してきたと考えられている。

加齢によるBuChE活性の増加

BuChE活性は加齢とともに増加するがAChE活性は加齢との相関は見られなかった。

グリア細胞に位置するBuChE

ヒトの脳では、BuChEは、主に白質、グリア細胞、および認知機能、行動に関わる脳領域において発現しており、これはアルツハイマー病と関連する。

Butyrylcholinesterase as a Diagnostic and Therapeutic Target for Alzheimer's Disease.

扁桃体ではAChEよりもBuChE陽性ニューロンの数が多いことが報告されている。

Distribution of butyrylcholinesterase in the human amygdala and hippocampal formation.
海馬、側頭皮質

アルツハイマー病が進行するにつれ、脳の特定領域でAChE活性は減少していくが、それとは対照的にBuChE活性は海馬、側頭皮質で増加する。

A new therapeutic target in Alzheimer's disease treatment: attention to butyrylcholinesterase.
Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type.
BuChEの低い選択性

BuChEは、AChEよりもコリンをより早く加水分解する。BuChEは選択性が低く、両基質を同等に加水分解する。

男性・ApoE4遺伝子陰性で高いBuChE活性

アルツハイマー病患者のBuChE活性は男性で女性よりも23%高い。

ApoE4遺伝子陰性のアルツハイマー病患者では40~60%高かった。

Differential CSF butyrylcholinesterase levels in Alzheimer's disease patients with the ApoE epsilon4 allele, in relation to cognitive function and cerebral glucose metabolism.
シナプス外でのアセチルコリン分解

アセチルコリン活性はシナプス間隙のみならず、ミクログリア、アストロサイト、希突起膠細胞、内皮細胞などの細胞外液、脳脊髄液でも検出される。

BuChEはシナプス外で作用する主要なアセチルコリン分解酵素であるかもしれない。

Selective inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's disease?
糖尿病における高いBuChE

2型糖尿病患者のインスリン感受性は、血清BuChE活性と有意に相関していた。

Relationship between serum butyrylcholinesterase activity, hypertriglyceridaemia and insulin sensitivity in diabetes mellitus.

リポタンパク質合成、高血圧、糖尿病と正の相関

Butyrylcholinesterase activity and risk factors for coronary artery disease.

BuChEの役割

嗅覚障害と関連するBuChE

アルツハイマー病における嗅覚機能障害は、ブチリルコリンエステラーゼが優先的に関与することそ示唆する。

Cholinesterases in normal and Alzheimer's disease primary olfactory gyrus.
BuChEはグレリンを調節する

BuChEの上昇はグレリンを加水分解し、闘う感情を緩和することで、マウスの攻撃性を減少させる。反対にBuChEの喪失はグレリンの増加によって、若い男性の闘争傾向に寄与することを示す。

Plasma butyrylcholinesterase regulates ghrelin to control aggression
Butyrylcholinesterase (BChE), a common plasma enzyme, has been known for decades but its real physiological roles are just beginning to emerge. Although BChE el...

天然のBuChE阻害剤

ベルベリン

ベルベリンはAChE、BuChEの二重阻害剤であり、アルツハイマー病へ多面的作用する潜在的な多能性治療薬である。

Berberine: a potential multipotent natural product to combat Alzheimer's disease.

アルカロイド(ベルベリン、他)のコリンエステラーゼ阻害

Anti-Alzheimer and antioxidant activities of Coptidis Rhizoma alkaloids.

ベルベリンはAPP切断調節によりアミロイドβレベルを低下させる。 in vitro

Berberine alters the processing of Alzheimer's amyloid precursor protein to decrease Abeta secretion.

アセチルコリンエステラーゼ変異体

アセチルコリンエステラーゼはひとつではなくいくつかの変異体が存在する。

  • AChE-R(リードスルー)
  • AChE-S(シナプス)
  • AChE-T(テール)
  • AChE-E(赤血球)

変異体によってアルツハイマー病の神経細胞死を招く、または神経保護作用をもちうる可能性が基礎研究で示されている。

健常者とアルツハイマー病患者のAChE変異体比較

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms809784f3.jpg

Increased expression of readthrough acetylcholinesterase variants in the brains of Alzheimer's disease patients
Alzheimer's disease (AD) is characterized by a decrease in the enzymatic activity of the enzyme acetylcholinesterase (AChE). AChE is expressed as multiple splic...
AChE-T

AChEはアミロイドβと直接相互作用する。これに関連してAChE-T変異体はアミロイド関連の神経毒性を増強する可能性が示唆されている。

Changes in readthrough acetylcholinesterase expression modulate amyloid-beta pathology.
神経保護AChE-R・神経毒性AChE-S

AChE-Rアイソフォームのタンパク質レベルの上昇は神経保護的である可能性があるのに対し、過剰な(急性ストレスなどにより)AChE-Sは神経変性を増大させる可能性があることが示されている。

Excess "read-through" acetylcholinesterase attenuates but the "synaptic" variant intensifies neurodeterioration correlates.
AChE-R

AChE-Rタンパク質はオリゴマー化、βシート構造を阻害し原繊維形成を妨げるようである。

Changes in readthrough acetylcholinesterase expression modulate amyloid-beta pathology
Abstract. Alzheimer's disease has long been known to involve cholinergic deficits, but the linkage between cholinergic gene expression and the Alzheimer's dise

AChE-Rは生殖細胞のアポトーシスを増加させる。

Role of acetylcholinesterase in lung cancer
Acetylcholinesterase (AChE) plays a key role in catalytic hydrolysis of cholinergic neurotransmitters. Intensive research has proven the involvement of this pro...
AChE-S

in vitro研究では、AChE-Sがアミロイドβ原繊維の形成を促進する役割を果たす可能性があることを示唆している。

Molecular interactions of acetylcholinesterase with senile plaques
L'acétylcholinestérase (AChE), présente dans les plaques seniles de la maladie d'Alzheimer, est résistante au bas pH, aux inhibiteurs et aux hautes co…

AChE-Sはアポトーシス

AChEの過酸化脂質分解

AChEは過酸化脂質を加水分解することにより酸化LDLの蓄積を防ぐ。

Acetylcholine esterase protects LDL against oxidation.
BuChE阻害の優位性

ブチリルコリンエステラーゼはアミロイド原繊維形成を減弱させる。

Butyrylcholinesterase attenuates amyloid fibril formation in vitro.

AChE-RおよびBuChEの両方が、アミロイドβのオリゴマー化とその毒性効果を減弱させることができる。AChE-Sは逆に促進し神経変性を加速させる可能性がある。

BuChE-K変異体(A539T)はこのモデルではアミロイド原繊維の減弱を損なう

 

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はrmmj-1-2_e0014_Figure03.jpgです。

It All Starts at the Ends: Multifaceted Involvement of C- and N-Terminally Modified Cholinesterases in Alzheimer’s Disease
In Alzheimer’s disease (AD), premature demise of acetylcholine-producing neurons and the consequent decline of cholinergic transmission associate with the promi...
AChE-R/S比率

アルツハイマー病患者のAChE-R/S比率を増加させることは、対症的な利益のみならず、根底にある病理学的進行を遅らせるのに役立つ可能性がある。

AChEおよびBuChE両方の阻害の臨床的意義は確立されていないが、アセチルコリンの増加に加えて、シナプスにおけるより持続的な炎症の減少に寄与する潜在的可能性がある。

Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects?

K-変異型対立遺伝子

非ApoE4アルツハイマー病患者へK変異型の有益性
The butyrylcholinesterase K variant confers structurally derived risks for Alzheimer pathology.

ブリルチルコリンエステラーゼK変異体は、非ApoE4対立遺伝子保有女性の散発性アルツハイマー病に対する保護因子である。

The butyrylcholinesterase K variant is a protective factor for sporadic Alzheimer's disease in women.
ApoE4キャリア男性のK変異型リスク

初期アルツハイマー病のApoE4キャリア男性がブチリルコリンエステラーゼK変異型を有する場合、顕著な内側側頭萎縮、シナプス不全、認知機能低下、および凝集β-アミロイドペプチドの蓄積を示す。

Butyrylcholinesterase genotype and gender influence Alzheimer's disease phenotype.
相反する保護効果

ブリルチルコリンエステラーゼK変異体(20%)では、ブリルチルコリンの加水分解能力が低く、長期的なアセチルコリン活性の維持によりアルツハイマー病への保護効果が推定できる。しかし、ブリルチルコリンエステラーゼK変異体はアミロイドβプラークの蓄積を(BChE-U)と比べて効果的に減弱させないことも示された。

The butyrylcholinesterase K variant confers structurally derived risks for Alzheimer pathology.

アルツハイマー病感受性遺伝子のメタアナリシスでは、ブリルチルコリンエステラーゼK変異体は、危険因子でも防御因子でもないことが示された。

Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database.

ブリルチルコリンエステラーゼ(K-変異型対立遺伝子)保有アルツハイマー病患者への有効性

Rate of progression of cognitive decline in Alzheimer's disease: effect of butyrylcholinesterase K gene variation.
2年後の (A)日常生活動作 (B)重症の認知機能 低下率

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はPCC.12r01412f03.jpg

A Review of Butyrylcholinesterase as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease
Objective: To examine the role of butyrylcholinesterase (BuChE) in cholinergic signaling and neurologic conditions, such as Alzheimer’s disease (AD). The ration...
SNPs

rs1803274

https://www.snpedia.com/index.php/Rs1803274

rs1803274、rs4263329、rs4680662

Butyrylcholinesterase Genetic Variants: Association with Cocaine Dependence and Related Phenotypes
The search for genetic vulnerability factors in cocaine dependence has focused on the role that neuroplasticity plays in addiction. However, like many other dru...
老齢期アルツハイマー病リスクと関連するK変異型

若年性アルツハイマー病ではなく、老齢期のアルツハイマー病リスクがブリルチルコリンエステラーゼK変異体と有意に関連している。

Butyrylcholinesterase K variant and Alzheimer's disease risk: a meta-analysis.

その他の神経変性疾患

Rivastigmine: the advantages of dual inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and its role in subcortical vascular dementia and Parkinson’s disease dementia
Several studies have demonstrated clinical benefits of sustained cholinesterase inhibition with rivastigmine in Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease...

血管性認知症

血管性認知症はコリン作動性欠乏とも関連しており、コリンエステラーゼ阻害剤が治療に有益である可能性があると考えられている。

皮質下血管性認知症患者へのリバスチグミン6mg/日半年間の投与は認知的利益は示さなかったが、長期治療による行動症状での改善が示された。妄想は有意な改善を示さなかった。

Rivastigmine: the advantages of dual inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and its role in subcortical vascular dementia and Parkinson’s disease dementia
Several studies have demonstrated clinical benefits of sustained cholinesterase inhibition with rivastigmine in Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease...

パーキンソン病

パーキンソン病およびパーキンソン病認知症の患者では、健常者と比較して前頭皮質のAChE活性低下が示されている。

パーキンソン病患者と比べてパーキンソン病認知症患者ではAChEおよびBuChEのより高いレベルが観察されている。

Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in frontal cortex and cerebrospinal fluid of demented and non-demented patients with Parkinson's disease.

脊髄液中のBuChEはパーキンソン病患者と健常者の間では同じレベルであった。

Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activity in the cerebrospinal fluid of patients with neurodegenerative diseases involving cholinergic systems.

リバスチグミンは、パーキンソン病患者の、特に実行機能、注意力、ADL、神経精神症状、特に厳格、妄想の認識に有意な利益を示した。

統一パーキンソン病評価尺度による運動機能は有意に改善。

うつ病、食欲、不快感、幻覚、介護者の苦痛(NPI)が有意に改善された。

Rivastigmine: the advantages of dual inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and its role in subcortical vascular dementia and Parkinson’s disease dementia
Several studies have demonstrated clinical benefits of sustained cholinesterase inhibition with rivastigmine in Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease...

レビー小体型認知症

レビー小体型認知症患者の血清、脳脊髄液中のBuChE活性は健康な高齢者とは差が見られなかった。(男性と正の相関、年齢、認知機能と負の相関があった。)

No differences of butyrylcholinesterase protein activity and allele frequency in Lewy body diseases.
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