The effect of cholinesterase inhibitors on sleep in the patients with Alzheimer’s disease: an observational prospective study

概要

序論

本研究の目的は、病歴のない患者、睡眠に影響を与える薬を使用していない患者、または新たに投薬を開始した患者において、投薬開始日から1ヶ月後までのコリンエステラーゼ阻害薬の本質的な効果を評価することであった。

方法

DSM-IV 基準 (年齢: 55-85) によると軽度から中等度の段階のアルツハイマー病と診断された患者は、2014 年 12 月と 2017 年 1 月の間にこの多中心的な研究で入院した。ミニメンタルテストスコアが14～24の患者35人が本研究に含まれていた。Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQICornell Scale for Depression in Dementia（CSDDBeck Anxiety Scale（BASStandardized Mini Mental Test（SMMT）を全患者に投与し、治療の最初の数日と少なくとも1ヶ月後に使用した。

結果

20名（57%）にドネペジル、15名（43%）にリバスチグミンが投与された。性別、配偶者の有無、学歴、認知症の家族歴は両群ともに統計学的に有意な差はなかった。SMMT、CSDD、BASスコアについては、1回目の評価と2回目の評価の2群間に統計学的に有意な差は認められなかった（p値はそれぞれ0.748,0.232,0.611）。また、両群とも治療1ヶ月後のPSQIスコアには正の効果が認められたが、この正の効果は統計的に有意ではなかった（p値：.558）。

考察

本研究では、ドネペジルとリバスチグミンを比較したところ、睡眠の質に対して同様の効果が認められたが、統計学的には有意な差は認められなかった。

KEYWORDS: アルツハイマー、睡眠、ドネペジル、リバスチグミン、認知症、ピッツバーグ

序論

物忘れに伴う社会的問題と同様に、睡眠障害はアルツハイマー病患者やその親族にとっても深刻な問題を引き起こす可能性がある。睡眠障害は認知症患者の40%に認められる[1,2]。いくつかの研究では、睡眠障害は認知症が進行している段階でより頻繁に観察され、睡眠障害は疾患の強度と直線的な相関を示していることが示されている[3]。アルツハイマー病患者は、レム睡眠行動障害、睡眠困難、間欠睡眠、早朝覚醒、睡眠時無呼吸や不眠の結果として現れる日中の過度の眠気などの不眠症の症状を経験することがある。これらの睡眠障害は、生活の質や機能・認知能力への影響だけでなく、精神症状の発症の危険因子としても重要である[4]。これらの要因はいずれも介護者の負担を増大させる。アセチルコリンは、正常な睡眠開眠の調節や記憶力の強化に積極的な役割を持っている[5]。アルツハイマー病患者に使用されるコリンエステラーゼ阻害薬は、中枢コリン伝導の自然な概日リズムを提供することで臨床改善に寄与する[6]。アセチルコリンの大部分はレム睡眠中に放出される。これまでの研究では、コリンエステラーゼ阻害薬はレム睡眠期間を延長することでアセチルコリン量を増加させ、その結果、睡眠障害を引き起こすことが報告されている[7-9]。現在、アルツハイマー病治療に用いられているコリンエステラーゼ阻害薬は、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンである。文献には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンの睡眠行動への影響を検討した研究がある。これらの研究では、ドネペジルは睡眠の質を乱し、リバスチグミンは負の効果があり、ガランタミンは睡眠の質に影響を与えないことが報告されている[8,11-13]。しかし、これらの研究では、睡眠に影響を与える薬を使用している患者の母集団が見られる。

本研究では、うつ病や不安症状に加えて、コリンエステラーゼ阻害薬の睡眠行動への影響を調べ、睡眠の質への薬効が認められた。本研究では、睡眠に影響を及ぼすことが知られている薬や疾患を除外してコリンエステラーゼ阻害薬の効果を調べ、さらに、睡眠の質を乱すうつ病や不安症状を問診して、睡眠の質に対する薬の唯一の効果を観察することを目的とした。

方法

この前向き観察的薬物療法研究は、2014年12月から 2017年1月までの間に2級・3級病院で実施された。研究計画書は現地の倫理委員会により承認された。この研究はトルコ保健省の薬物・薬学試験（番号 2014-PMS-66）として登録された。ヒトの参加者が関与する研究で行われたすべての手順は、機関および／または国の研究委員会の倫理基準、および1964年ヘルシンキ宣言とそれ以降の修正、またはそれに匹敵する倫理基準に従っていた。数日前に投薬を開始した患者と、何らかの理由で再入院した患者を研究に招待した。すべての患者および/またはその親族からインフォームド・コンセントを得た。

本試験では、DSM-IVの基準で軽度から中等度のアルツハイマー病と診断され、治療を受けた患者（年齢：55～85歳）と、ミニメンタルスコアが14～24で、少なくとも識字率が高い患者を対象とした。

抗精神病薬、抗うつ薬、鎮静薬、オピオイド、ベンゾジアゼピン誘導体を使用している患者で、他に付随する神経変性疾患、脳血管疾患の既往歴、軽度認知障害（MCI）診断、および睡眠の質に影響を与える可能性のある他の重大な神経学的、精神医学的疾患または病状を有する患者は、本研究から除外された。年齢、性別、配偶者の有無、教育レベル、認知症の家族歴、併存疾患、薬、コリンエステラーゼ阻害薬の使用状況を症例報告書に記録した。治療を開始しているアルツハイマー病患者に対して、治療初日と少なくとも1ヶ月後にBeck Anxiety Scale（BASCornell Scale for Depression in Dementia（CSDDStandardized Mini Mental Test（SMMTPittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）調査を実施した。2回の評価の間に除外基準に該当する薬剤を使用していた患者、除外の原因となる疾患を有していた患者、1ヶ月後に2回目の評価を認めなかった患者を除外した。

統計解析

研究に含まれた範疇変数の記述統計量は度数で与えられ、パーセンテージで変化する統計量は平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値で与えられた。連続変数の正規分布への適合性は、Shapiro-Wilk 検定で評価した。正規分布を示さない変数の2つのグループの比較には Mann-Whitney U 検定を用い，正規分布を示す変数の2つのグループの比較には独立t 検定を用いた。正規分布を示さない変数の群内比較にはWilcoxon検定を、正規分布を示す変数の群内比較にはt検定を用いた。本研究のすべての統計解析のうち,0.05以下の比較は統計的に意味があると考えられた。

結果

本研究では、58人の患者が評価された。女性患者5名と男性患者1名は、抗うつ薬と併用してコリンエステラーゼ阻害薬を使用していたため、本試験には含まれなかった。残りの6人の患者は、1ヵ月後に最初のコントロールを得られなかった。11人の患者は、8人が抗精神病薬の使用を開始し、他の3人は2回の評価の間に抗うつ薬の服用を開始したために除外された（図1）。

図1. 患者のフローチャート

 

女性患者17名（49%男性患者18名（51%）が本試験を終了した。20人（57%）の患者がドネペジルを使用し、15人（43%）の患者がリバスチグミンを使用していた。ガランタミンを使用している患者はいなかった。患者は朝にドネペジル錠を服用していた。研究に参加した後、最初の1ヶ月間にメマンチンや睡眠の質に影響を与えることが知られている薬を使用した患者はいなかった。平均年齢はドネペジル群73.50±6.66歳、リバスチグミン群73.93±7.62歳であった。2回目の評価では，4.6mgを1名，リバスチグミン9.5mgを14名に投与し，ドネペジルを投与した患者のうち，1日10mgを投与した患者は17名，5mgを投与した患者は3名であった。性別、配偶者の有無、学歴、認知症の家族歴は両群ともに統計学的に有意ではなかった（表1）。

表1. 薬剤の種類に基づく患者の社会統計学的特徴と家族歴

原文参照

1回目の評価と2回目の評価では、SMMT、CSDD、BASのスコアに統計学的に有意な差は認められなかった（p値はそれぞれ0.748,0.232,0.611）。CSDDスコアはリバスチグミン群の方が1回目の評価では高かったが、ドネペジル群と比較してスコアの変化に差はなかった。両群ともに、投与1ヵ月後のPSQIに正の効果が認められたが、この正の効果は統計学的に有意ではなかった（p：.558）（表2）。PSQIスコア5以上は睡眠の質が悪いとされている。コリンエステラーゼ阻害剤使用後、PSQIスコア（平均値±SD）の有意な低下が認められた（表2）が、この低下は1名を除き、翌期の睡眠の質が良好なレベルには至らなかった（表3）。

表2. 少なくとも1ヶ月間隔での第1回および第2回SMMT、CSDD、BASスコアおよびPSQI値

原文参照

表 3. 2回の連続評価時の正常スコアと異常スコアの患者数

患者に適用されたBASスコアは示唆している。0-9普通の不安、10-18軽度の不安、19-29中等度の不安、30-63重度の不安。8以上のCSDDスコアはうつ病を示唆している。患者のうつ病、不安、睡眠の質の変化の臨床的意義とp値は、表3に与えられている。

考察

睡眠障害はアルツハイマー病を伴うことが多く，患者のQOLを低下させる。本研究では、アルツハイマー病患者に頻繁に使用されているコリンエステラーゼ阻害薬が睡眠の質に及ぼす影響を正確に検出することを目的とした。アルツハイマー病患者は、行動症状や精神症状のために、睡眠の質に悪影響を及ぼす薬剤で治療されることが多い。そこで、除外基準と検査のタイミングを用いて、治療開始時と少なくとも1ヵ月後の睡眠の質に対するコリンエステラーゼ阻害薬の影響を分離することを目的とした。

これまでの研究とは異なり、試験前や試験期間中に睡眠に影響を与える要因が多い患者は除外した。また、本研究に含まれた患者の中で、ガランタミンを使用していた患者はいなかった。ドネペジルとリバスチグミンを使用した患者では、両群とも睡眠の質のスコアにおいて同様の肯定的効果が認められたが、その差は統計的に有意ではなかった。しかし、この肯定的な知見は、日常の臨床現場において重要である。これまでの研究では、ドネペジルは睡眠に悪影響を及ぼすとされていたが、今回の研究ではリバスチグミンと比較して、ドネペジルの睡眠への影響は同等であることが示された。また、リバスチグミン投与群では、初回評価時にうつ病と睡眠の質の低下を認めた患者数がドネペジル投与群よりも多かったこと、サンプルサイズの関係から、両群間に統計学的に有意な差は認められなかったが、本研究では、リバスチグミン投与群とドネペジル投与群との間に有意な差は認められなかった。しかし、本試験の結果は統計的には有意ではないものの、ドネペジルはリバスチグミンと同様に臨床的に睡眠にプラスの効果があることが示された。初回評価時、1ヶ月後には2群ともPSQIスコアの低下が認められ、この低下は睡眠の質にポジティブな変化を示している。リバスチグミンとドネペジルの睡眠に対する効果を比較した研究は、私たちの知る限りでは初めてのことであり、不安や抑うつのスコアも含めて検討された。

Songらは、コリンエステラーゼ阻害剤による睡眠の質への悪影響を防ぐために、ドネペジルの摂取は夕方よりも朝の方が好ましいことを示している[10]。本試験では、ドネペジルを朝に摂取していたため、ドネペジルの睡眠への悪影響は認められず、リバスチグミンとの有意差は認められなかった可能性がある。

Naharciらの研究では、PSQIを用いたコリンエステラーゼ阻害薬の睡眠への影響が検討された。無作為化二重盲検試験では、ドネペジルとガランタミンは睡眠に悪影響を及ぼさず、さらにガランタミンは睡眠の質の面でドネペジルよりもわずかに有益であることが明らかにされた[7]。我々の研究では、ガランタミン群は調査されていないが、コリンエステラーゼ阻害剤が睡眠にポジティブな影響を与える可能性があると考えられる。別の研究では、閉塞性睡眠時無呼吸症候群のアルツハイマー病患者のみにドネペジルの効果が認められている[15]が、別の研究では無呼吸/低呼吸、脱飽和度、最低飽和度の指標が上昇している[16]。別の研究では、リバスチグミン経皮吸収型パッチが睡眠呼吸障害の症状を改善したことが示された[17]。

睡眠障害は、精神症状の進行だけでなく、患者のQOL、機能的および認知能力にとっても重要な共因子である[1,2,4]。

先行研究では、メマンチン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンを用いた認知症患者の睡眠障害をCSDDで評価した。その結果、睡眠障害のある患者には抑うつ症状が認められたが、これら4つの薬剤はいずれの面でも統計学的に優れていたわけではなかった[2]。我々の研究では、両投薬群の患者にCSDD検査とBAS検査を実施したが、1回目と2回目の検査成績に統計学的に有意な差は認められなかった。一方、リバスチグミン群では、有意ではないものの、CSDDとBASのスコアが高かった。睡眠障害がアルツハイマー病と併発性うつ病と関連しているのか、それとも睡眠障害が原因で二次性うつ病症状が生じたのかは明らかではない。我々の観察によると、ドネペジルとリバスチグミンは、いずれにしても睡眠に悪影響を及ぼさない。

睡眠行動とアルツハイマー病との関連性を評価したレビュー論文では、睡眠行動の方法が検討された。主観的な睡眠調査（PSQI、睡眠酔い調査、アテネ不眠尺度）は、軽度から中等度のステージの睡眠障害を持つアルツハイマー病患者に対しては、その価値が限られていることが述べられていた[18]。そのため、アルツハイマー病患者の睡眠障害を調べるには、ポリソムノグラフィーと睡眠調査の両方では不十分であることを考えると、新たな方法が必要である。手首アクチグラフィは、24時間の期間にわたって、不活動対活動、または覚醒対睡眠を測定するために使用される方法であり、信頼性の高い代替手段となり得る。Ancoli-Israelらは、睡眠時と覚醒時の認知症患者の手首の活動性を評価しており、全睡眠時と覚醒時に脳波記録とアクチグラフィの相関が観察され、この方法は高感度で特異的であることが判明している[19]。

本研究では、フォローアップ期間が短いこと、睡眠状態がPSQIスケールのみで評価されていることなど、いくつかの制限がある。患者の睡眠の質は、ポリソムノグラフィーによってより明確に判定できる。しかし、アルツハイマー病患者はこの種の検査を受ける資格がないかもしれない。本研究の他の限界は、不安と抑うつ状態をスケールのみで評価したこと、軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象としたことである。上記の制限にもかかわらず、我々の研究が先行研究と比較して優れている点は、我々の患者さんには睡眠の質に影響を与えることが知られている薬物の使用や病状がなかったことである。睡眠障害は病気の経過と相関があることは広く認められている。進行期のアルツハイマー病患者では、睡眠障害がより顕著に現れる可能性がある。

結論として、アルツハイマー病患者の良質な睡眠は、患者と介護者の双方にとって重要である。アルツハイマー病治療における薬物療法の選択は、患者の生活の質や認知状態の面でさらなる利益をもたらす可能性がある。これまでに行われた多くの研究では、ドネペジルは睡眠の質に悪影響を及ぼすとされていた。しかし、本試験では、ドネペジルとリバスチグミンを比較したところ、睡眠の質には同様の効果が認められたが、統計学的には有意な差は認められないでした。ドネペジルは早朝に服用することをお勧めする。そうすれば、コリン作動性のアルツハイマー病治療でも概日リズムが保たれ、睡眠障害を予防できる可能性がある。睡眠障害に対するアルツハイマー病治療薬の効果を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。