アルツハイマー病発症因子 コリン作動性神経伝達

リコード法 36項目/Enhance cholinergic neurotransmission

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概要

コリン作動性

受容体が神経伝達物質としてアセチルコリンを使用する場合、シナプスが神経伝達物質として使用する場合それらはコリン作動性と呼ばれる。

コリン作動性は、自律神経系、末梢神経系、中枢神経系に別れ、記憶、消化、心拍、血圧、運動、覚醒、睡眠、ストレス応答など多くの生理学的機能の役割を果たす。

コリン作動性神経

コリン作動性神経(コリン作動性ニューロン)とは、神経伝達物質の一つであるアセチルコリンを放出するコリン作動性ニューロンの総称。

コリン作動性神経は、中枢神経系に広く分布しており、その中でもよく研究されているのが前脳基底部および脳幹にある投射ニューロンで、睡眠からの覚醒や視覚における働きが知られている。

アルツハイマー病のコリン作動性仮説(コリン仮説)

アルツハイマー病に伴う認知機能低下が、脳内の神経伝達物質アセチルコリンの不均衡にあるというコリン作動性仮説は30年前に提唱された。

現在の多くの認知症の薬物療法はコリン作動性仮説に集中しているが、それらはすべて限定的な有効性しかもたない。(ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなど。)

現在では、コリン作動性の破壊はアルツハイマー病の原因ではなく結果であると多くの研究者において考えられている。

academic.oup.com/ageing/article/35/4/336/22357

コリンエステラーゼ阻害剤の限られた効果

コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチンによる認知症の治療は、認知症の尺度および認知症の全体的評価において統計的に有意であるが、臨床的にはわずかな改善しかもたらさない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18316756/

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与された患者の9.6%のみが、3年以上経過しても安定した認知機能テストの結果を維持していた。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤投与治療の平均期間は14ヶ月。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18290848/

コリン作動性システムの役割

記憶

内因性のアセチルコリンは、記憶、物体認識、記憶の統合、健忘、記憶の回復に重要な役割を果たしていることが実証されている。

特にマイネルト基底核からのコリン作動性ニューロンは記憶と深く関与しており、これらの変性はアルツハイマー病患者の記憶障害に寄与している。

ストレス

ニコチン受容体の刺激は、神経学的ストレスと大きく関連するHPA軸(使用下部-下垂体-副腎)の下垂体からのACTH(副腎皮質刺激ホルモン)分泌を抑制する。

ニコチンは、視床下部傍核(PVN)の脳幹カテコールアミン作動性領域において選択的かつ用量依存的感受性を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9621392/

睡眠サイクル(REM睡眠の促進)

コリン作動系はGABA作動性やモノアミン作動性などと相互作用することで、睡眠サイクルを調節する。

コリン作動性ニューロンへの刺激は、(M2サブタイプ)用量依存的にREM睡眠を促進することが示されている。

アセチルコリンは「ウェイクオン/REMオン」と呼ばれるスイッチングによって覚醒と睡眠の両方の促進に影響を与える。

橋状網形成における内因性アセチルコリンの放出は、覚醒時または睡眠中よりもレム睡眠時の方が有意に大きい。

睡眠薬ゾルピデム、ジアゼパム、エスゾピクロンは、橋状網形成においてアセチルコリンの分泌を変化させることがラットモデルで実証されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20614851/

神経発達

コリン作動性ニューロンは、海馬神経新生を調節し、アセチルコリンはニューロンの可塑性において重要な役割を果たす。

www.researchgate.net/publication/49790373_Cholinergic_influences_on_cortical_development_and_adult_neurogenesis

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959609/

炎症の低下

コリン作動性抗炎症経路

炎症性サイトカインは、損傷や感染があると免疫系の細胞によって産生される。

感染部位においては炎症細胞が補充され炎症カスケードを開始する。

コリン作動性抗炎症経路は、腎臓、肝臓、肺、その他の臓器などにおいて局在化された炎症反応が局在化組織の範囲を越えて広がってしまった場合に、損傷が広がらないようブレーキをかけて保護する役割を有する。

炎症性腸疾患

迷走神経はアセチルコリンを介して活性化され、その抗炎症作用を発揮する。

アセチルコリンの活動が減少し迷走神経の活動が減少すると、抗炎症活性が減少し、炎症性腸疾患(IBD)が生じえる。

動物モデルの実験では、アセチルコリンの増加は腸粘膜炎症を減少させている。

IL-6、IL1β、TNF-α

アセチルコリンは炎症状態においてIL-6、IL1B、TNF-α、その他の前炎症性サイトカインを減少させることが示されている。

アセチルコリン受容体(α7ニコチン受容体)は、様々な免疫細胞(マクロファージ、単球および肥満細胞)上に見出され、それらの活性化を阻害することによって炎症を軽減する。

一方でアセチルコリンはその他のニコチン受容体を介して、抗炎症性サイトカイン(IL-10)の産生をも抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3859808/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4535331/

コリン作動炎症経路とは異なる抗炎症作用

ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼ阻害作用によるコリン作動性炎症経路とは独立して抗炎症作用を有する。

www.kochi-ms.ac.jp/~ff_heart/arikawa_2016.pdf

痛みの軽減

ドネペジルによるコリン作動系の活性化は片頭痛の優れた予防アプローチの可能性を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12482211

オピオイド作動性メカニズムとコリン作動性メカニズムとの間の相互作用は、中枢神経系の様々な経路で生じる。

相互作用は鎮痛および鎮痛耐性に影響するだけでなく、オピオイドおよびニコチンの相互依存性を媒介する可能性が高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6150928/

感染症からの保護

アセチルコリンは、バイオフィルム形成を阻害すると同時に血球機能を増強し、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)の感染から保護する役割を有する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26092919

血流の改善

アセチルコリンは一酸化窒素およびプロスタグランジン産生の活性を介して血管拡張に寄与する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15649880

ホルモンへの影響

セトロニンおよびアセチルコリンは、視床下部に作用することで下垂体からのプロラクチンおよび成長ホルモンの分泌に影響をおよぼす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6144226

IGF-1、グレリン、GHRH、ソマトスタチンのレベルに影響を与える。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29509880

ムスカリン性アセチルコリン受容体

en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor

ムスカリン受容体(mAChR)は、副交感神経系の神経節後繊維から放出されたアセチルコリンによって刺激される受容体。

ムスカリン受容体は、副交感神経、特定の交感神経、骨格筋、血管に見出される。発汗などの作用もムスカリン受容体を介して行われる。

Gタンパク質共益受容体 作用は遅く、長時間作用する。

中枢神経系系では、海馬、皮質および視床に高密度のムスカリン受容体が発現している。

ムスカリン受容体は学習と記憶の役割に関わっており、ムスカリン性アンタゴニストは健忘物質として関わる。

en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor

サブタイプ

M1、M2、M3、M4、M5の5つに分類される。

M1、M3、M5は、優先的にGタンパク質Gq / 11ファミリーと相互作用し、ホスホリパーゼCおよび動員細胞内カルシウムのシグナル伝達を活性化させる。

M2、M4はGo / Iファミリーに結合し、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞内cAMPレベルを低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24590577

アルツハイマー病患者ではM1-M4サブタイプが皮質および海馬領域で有意に減少している。

M1

ムスカリン性アセチルコリン受容体M1サブタイプ(M1 mAChR)は、中枢神経系に広く発現しており、海馬、大脳皮質、線条体、視床に優勢に発現する。

M1 mAChRが、シナプス可塑性、神経興奮性、初期発達中の神経分化そして学習および記憶などの複数の機能に生理学的に関連することが多くの研究で示されている。

細胞レベルでは、M1 mAChRは、特にシナプス外領域において、線条体黒質、線条体、およびグルタミン酸作動性錐体細胞において高度に発現される。

M1 mAChRのこの局在化は、グルタミン酸作動性神経伝達のコリン作動性調節部位と一致する

sAPPαの生成

アゴニストによるM1mAChRの刺激は、sAPPαの生成を促進し、Aβ産生を低下させることが分かっている

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320597000386

ERK1 / 2の活性

M1 mAChR刺激が、α-セクレターゼ活性およびAPPプロセシングを調節することができるERK1 / 2の活性化を導くことを示唆している

europepmc.org/articles/PMC5562652/

タウリン酸化を減少

M1 mAChRの刺激は、時間および用量依存的にタウリン酸化を減少させる

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8592166

GSK3βの抑制

アミロイドβはWnt経路を損なうことが知られている。

M1mAChRの活性化はプロテインキナーゼC(PKC)およびWntシグナル伝達経路の活性化を介して、GSK-3βを不活性化する。

GSK3βの不活性化はβカテニンの発現を誘導し安定化させ、アミロイドβ誘導性による神経毒性を妨げる。

「amyloid Wnt m1achr」の画像検索結果

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996104001536

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16504943

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15474371

kclpure.kcl.ac.uk/portal/en/publications/muscarinic-agonists-reduce-tau-phosphorylation-in-nonneuronal-cells-via-gsk3-beta-inhibition-and-in-neurons(7b3d722b-d0e3-4944-ad8e-5d99f772a907).html

多面的な保護効果

M1 mAChRの活性化は、DNA損傷、酸化ストレス、カスパーゼ活性化、およびミトコンドリア障害、アポトーシス因子に対しても保護効果を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12538580

αセクレターゼ活性

M1アゴニストによるマウスのαセクレターゼ活性

www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(06)00073-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627306000730%3Fshowall%3Dtrue

γセクレターゼ活性

M1 、M3受容体の刺激によってγセクレターゼ活性が増加し、βアミロイドペプチド形成が減少することも報告されている。

www.futuremedicine.com/doi/abs/10.2217/nmt.11.43?journalCode=nmt

M1アゴニスト

中国伝統薬 Muh-Shiang Bin-Lang-Wan

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14609730

サンシチニンジン(パナキシノール)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15936523

M2

M2 mAChRは、海馬および新皮質を含む脳全体に発現し、これらの領域において非コリン作動性ニューロンに豊富に投射されている。

尾状体 – 被殻では、M2 mAChRはドーパミン作動性末端の阻害モジュレーターとして作用する。

神経学的症状

アルツハイマー病患者の神経学的な臨床的行動変化はM2受容体の著しい減少によるものであるという報告がある。

M2受容体の活性はβセクレターゼ酵素活性の低下と関連しており、M2受容体の減少によってアミロイドβペプチドの増加がもたらされることが推測されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24590577

M2mAChRを選択的に遮断することは、過度のドーパミン神経伝達に関連する神経障害である統合失調症の治療のためのアプローチとなるかもしれない。

アセチルコリン分泌の阻害

アセチルコリンによるM2の自己活性化はアセチルコリン分泌の阻害をもたらす!?

link.springer.com/article/10.2165%2F00023210-199912030-00004

アミロイドβ産生の増加?

M2受容体の活性化はアミロイドβ産生の増加を引き起こす可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15211591/

M2アンタゴニスト

M2アンタゴニストによるM2受容体の阻害は、M1およびニコチン性受容体を活性化することができる。

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ddr.10084

M3

M3サブタイプ受容体は、他のmAChRサブタイプよりも低いレベルであるが、中枢神経系に広く分布している。

M3サブタイプは、視床下部において比較的高いレベルで発現されるが、海馬を含む多くの他の領域においても見出される。

M3 サブタイプを欠くマウスは食欲が減退しており、M3 mAChRは食事摂取を調節する機能を示唆している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8441326

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3568704/

M4

M4サブタイプ受容体(M4-mAChR)は、主に線条体および末梢の様々な前神経末端に発現する。

M4-mAChRは、統合失調症の治療のための有望な標的であることが示唆されている。

M4-mAChR受容体はまた、線条体に投射するドーパミン作動性ニューロンの喪失およびコリン作動性およびドーパミン作動性系間の不均衡と関連するパーキンソン病病理にも関与している。

線条体において、M4-mAChRは線条体突出ニューロン上のドーパミン受容体と密接に共局在し、線条体M4受容体はドーパミンD1受容体機能を阻害する。

M4-mAChRを欠損したマウスはドーパミンD1受容体の効果増強を介して運動活性が増加する。

pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm990607u

M5

M5 サブタイプ受容体(M5-mAChR)は、ドーパミン作動性の神経支配に関与する黒質の緻密部、腹側の被蓋領域、側坐核および他の辺縁領域造に分布する。

これらの領域は、いくつかの乱用薬物の報酬効果に重要な役割を果たすことがよく知られている。

M5-mAChRノックアウトマウスは、モルヒネやコカインなどの中毒性薬物に対する感受性が低い。

M5-mAChRアンタゴニストは、薬物中毒の治療のための重要な候補であり得る。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1572033/

ニコチン性アセチルコリン受容体

ニコチン受容体(nAChR)は神経伝達物質アセチルコリンに応答する受容体タンパク質。

中枢および末梢神経節、骨格筋を含む多くの組織に見出される。

ニコチン受容体という名前は、ニコチンから名付けられた。ニコチンはムスカリン受容体を刺激せずムスカリン受容体に選択的に結合する。

イオンチャネル 応答は速く、余分な受容体は急速に分解される。

中枢神経系におけるニコチン受容体の役割についてはほとんど知られていない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3466476/

en.wikipedia.org/wiki/Nicotinic_acetylcholine_receptor

中枢神経系のサブユニット

α (α2〜10)、β (β2〜4)

中枢神経系の主要なサブタイプはα4β2からなるヘテロ5量体とα7からなるホモ5量体。

α7

en.wikipedia.org/wiki/Alpha-7_nicotinic_receptor

α7(α7-nAChR)は、中枢神経系において最も広く発現しており、認知機能および記憶を担う主要なニコチン受容体サブタイプ。

アルツハイマー病のニコチン受容体における主要な標的候補でもある。

α7-nAChRは特に海馬で高度に発現しており、神経伝達物質放出およびニューロンの活性を調節する。

α7アゴニスト

α7アゴニストのメタアナリシス

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5446073/

コリン

コリンはα7の選択的アゴニスト

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9517478

トロピセトロン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28259598

α7nAChRの弱いパーシャルアゴニスト

ニコチン

非選択的ニコチン受容体アゴニスト

アミロイドβ!
ガランタミン

α7のアロステリックモジュレーター メマンチンとの相乗効果

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27435422

α7アンタゴニスト

アナンダミド(カンナビノイド受容体リガンド)
アルコール(エタノール)
メマンチン
キヌレン酸(トリプトファン代謝物)

アセチルコリン作動性の増強(薬剤)

コリンエステラーゼ阻害剤

ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、フィゾスチグミン

フペルジンA

en.wikipedia.org/wiki/Huperzine_A

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3570168/

キサノメリン

キサノメリンはM1/M4受容体への選択性をもつムスカリン性アゴニスト

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9109749/

ニコチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24690513

www.researchgate.net/publication/261290499_The_effect_of_enhancing_cholinergic_neurotransmission_by_nicotine_on_EEG_indices_of_inhibition_in_the_human_brain

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091305714000896

喫煙

ニコチンへの慢性暴露(タバコの喫煙)による受容体はダウンレギュレーションを起こさない。

喫煙は、α7免疫反応性アストロサイトを有意に減少させる。

軸索末端および樹状突起におけるα4受容体を急激にアップレギュレートするが、核周部(perikarya)は急激にアップレギュレートされない。

老化やアルツハイマー病などの変性疾患においてはα7アストロサイトが増加し、α4サブタイプが減少する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15175078/

αGPC

αGPCは、細胞膜流動性を促進し、神経伝達物質前駆体の利用可能性を高めることによって、Ach神経伝達を増強する。

www.onnit.com/alpha-gpc/

CDPコリン

ニコチン受容体作動薬

ピロカルピン

非選択的ムスカリン受容体刺激薬、アルカロイドの一種

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29953856

メマンチン

メマンチンは、興奮毒性を低下させコリン作動性ニューロンを保護することにより、アルツハイマー病患者において有益な効果をもたらすことができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14530799/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16940762/

NGF

NGFはコリン作動性ニューロンを救済し、アルツハイマー病患者の認知機能低下を抑制することができる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9701676/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15852017/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8117429/

アセチルコリン作動性の増強(化合物・ハーブ)

ワイルドブルーベリー

ワイルドブルーベリー抽出物によるマウスのアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166432808006232

ゴツコラ(C.asiatica抽出物)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17639556

エボルブルス属植物(アサガオカラクサなど)

ja.wikipedia.org/wiki/エボルブルス属

Evolvulus alsinoides植物は、インドでは神経学的、心理学的障害の精神安定剤ととして使用されている(Anonymous,1992)

E. alsinoidesのエタノール抽出物は、ラットにおいて適応性および記憶増強特性を示した。(Siripurapu et al, 2005)

E. alsinoides抽出物は、AChEに対して強い阻害効果を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17639556

カフェイン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2003276

シナモン・ルッコラ

11種の植物のアセチルコリンエステラーゼ活性阻害作用研究

セロリ、エルサレムアーティチョーク、ホウレンソウ、チャード、スベリヒユ、ルリジサ、ルッコラ、赤キャベツ、ライムフラワー、ローズヒップ、シナモン、

この結果、シナモンが最もすぐれた抗酸化能とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用(63%)を示した。

ブチリルコリンエステラーゼ活性阻害作用は、ルッコラ(91%)がもっと高い阻害作用を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21284538

グレープシード(プロアントシアニジン)抽出物

中用量のプロアントシアニジン摂取が、過酸化脂質および酸化タンパク質を減弱させることによって、抗酸化防御機構をアップレギュレートする。

アセチルコリンエステラーゼの活性を中程度低下させ、アセチルコリンレベルの増加を示し、ラットの認知強化に強力な役割を果たす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16572044

イカリイン

ja.wikipedia.org/wiki/イカリイン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23227542

カミメボウキ

ja.wikipedia.org/wiki/カミメボウキ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21812651

亜鉛・銅・カドミウム・水銀

ニッケルを除く金属、亜鉛・銅、カドミウム・水銀すべてが、インビトロ研究においてアセチルコリンエステラーゼを有意に阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16243721

アセチルコリン作動性の増強(ライフスタイル)

ストレスと緩和

ストレスは海馬および前頭皮質におけるアセチルコリン放出を増加させるが、側坐核、扁桃体のアセチルコリンへは影響しない。

ストレスの緩和がより広範囲の部位へのアセチルコリンの応答を伴う。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8884772/

コリンが豊富な食品

卵、魚、ナッツ、チョコレート、ブロッコリー

アセチルコリン作動性の阻害

抗コリン薬

ja.wikipedia.org/wiki/抗コリン薬

第一世代の抗ヒスタミン薬

ジフェンヒドラミン(レスタミン、ドリエル)や プロメタジン(ヒベルナ、ピレチア)など。

低力価の抗精神病薬

フェノチアジン系 の クロルプロマジン や レボメプロマジン など。

三環系抗うつ薬

イミプラミン や アミトリプチリン など。

ベンゾジアゼピン

ジアゼパム(セルシン)エチゾラム(デパス)など。

胃腸鎮痙薬

塩酸ジサイクロミン(レスポリミン)、臭化プロパンテリン など。

コリン作動薬

アトロピン ムスカリン受容体を阻害する。

スコポラミン 中枢神経のムスカリン受容体を阻害する。

アマンタジン ムスカリン受容体を阻害する。

高糖質食・脂質食

高糖質、高脂肪食による海馬アセチルコリン活性化減少

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15672547/

ベジタリアン

食事からのコリン供給が少ない。

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