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アセチルコリン受容体 サブタイプ・サブユニット
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ムスカリン性アセチルコリン受容体
en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor
ムスカリン受容体(mAChR)は、副交感神経系の神経節後繊維から放出されたアセチルコリンによって刺激される受容体。
ムスカリン受容体は、副交感神経、特定の交感神経、骨格筋、血管に見出される。発汗などの作用もムスカリン受容体を介して行われる。
Gタンパク質共益受容体 作用は遅く、長時間作用する。
中枢神経系系では、海馬、皮質および視床に高密度のムスカリン受容体が発現している。
ムスカリン受容体は学習と記憶の役割に関わっており、ムスカリン性アンタゴニストは健忘物質として関わる。
en.wikipedia.org/wiki/Muscarinic_acetylcholine_receptor
サブタイプ
M1、M2、M3、M4、M5の５つに分類される。
M1 – 脳（皮質、海馬）、腺、交感神経に分布、胃の壁細胞
M2 – 心臓、後脳、平滑筋に分布
M3 – 平滑筋、腺、脳に分布
M4 – 脳（前脳、線条体）に分布
M5 – 脳（黒質）、眼に分布
[R]
M1、M3、M5は、優先的にGタンパク質Gq / 11ファミリーと相互作用し、ホスホリパーゼCおよび動員細胞内カルシウムのシグナル伝達を活性化させる。
M2、M4はGo / Iファミリーに結合し、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞内cAMPレベルを低下させる。[R]
アルツハイマー病患者ではM1-M4サブタイプが皮質および海馬領域で有意に減少している。
M1
ムスカリン性アセチルコリン受容体M1サブタイプ(M1 mAChR)は、中枢神経系に広く発現しており、海馬、大脳皮質、線条体、視床に優勢に発現する。
M1 mAChRが、シナプス可塑性、神経興奮性、初期発達中の神経分化そして学習および記憶などの複数の機能に生理学的に関連することが多くの研究で示されている。
細胞レベルでは、M1 mAChRは、特にシナプス外領域において、線条体黒質、線条体、およびグルタミン酸作動性錐体細胞において高度に発現される。
M1 mAChRのこの局在化は、グルタミン酸作動性神経伝達のコリン作動性調節部位と一致する
多面的な保護効果
M1 mAChRの活性化は、DNA損傷、酸化ストレス、カスパーゼ活性化、およびミトコンドリア障害、アポトーシス因子に対しても保護効果を示す。[R]
神経保護ペプチドsAPPαの生成
アゴニストによるM1mAChRの刺激は、sAPPαの生成を促進し、Aβ産生を低下させることが分かっている[R]
ERK1 / 2の活性
M1 mAChR刺激が、α-セクレターゼ活性およびAPPプロセシングを調節することができるERK1 / 2の活性化を導くことを示唆している[R]
タウのリン酸化を減少
M1 mAChRの刺激は、時間および用量依存的にタウリン酸化を減少させる[R]
GSK3βの抑制
アミロイドβはWnt経路を損なうことが知られている。M1mAChRの活性化はプロテインキナーゼC（PKC）およびWntシグナル伝達経路の活性化を介して、GSK-3βを不活性化する。
GSK3βの不活性化はβカテニンの発現を誘導し安定化させ、アミロイドβ誘導性による神経毒性を妨げる。
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996104001536
αセクレターゼ活性
M1アゴニストによるマウスのαセクレターゼ活性[R]
γセクレターゼ活性
M1 、M3受容体の刺激によってγセクレターゼ活性が増加し、βアミロイドペプチド形成が減少することも報告されている。[R]
M１アゴニスト
中国伝統薬 Muh-Shiang Bin-Lang-Wan
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14609730
サンシチニンジン（パナキシノール）
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15936523
M2
M2 mAChRは、海馬および新皮質を含む脳全体に発現し、これらの領域において非コリン作動性ニューロンに豊富に投射されている。
尾状体 – 被殻では、M2 mAChRはドーパミン作動性末端の阻害モジュレーターとして作用する。
神経学的症状
アルツハイマー病患者の神経学的な臨床的行動変化はM2受容体の著しい減少によるものであるという報告がある。M2受容体の活性はβセクレターゼ酵素活性の低下と関連しており、M2受容体の減少によってアミロイドβペプチドの増加がもたらされることが推測されている。[R]
M2mAChRを選択的に遮断することは、過度のドーパミン神経伝達に関連する神経障害である統合失調症の治療のためのアプローチとなるかもしれない。
アセチルコリン分泌の阻害
アセチルコリンによるM2の自己活性化はアセチルコリン分泌の阻害をもたらす！？[R]
アミロイドβ産生の増加？
M2受容体の活性化はアミロイドβ産生の増加を引き起こす可能性がある。[R]
M2アンタゴニスト
M2アンタゴニストによるM2受容体の阻害は、M1およびニコチン性受容体を活性化することができる。[R]
M3
M3サブタイプ受容体は、他のmAChRサブタイプよりも低いレベルであるが、中枢神経系に広く分布している。M3サブタイプは、視床下部において比較的高いレベルで発現されるが、海馬を含む多くの他の領域においても見出される。
食欲の調節
M3 サブタイプを欠くマウスは食欲が減退しており、M3 mAChRは食事摂取を調節する機能を示唆している。[R][R]
M4
M4サブタイプ受容体（M4-mAChR）は、主に線条体および末梢の様々な前神経末端に発現する。
M4-mAChRは、統合失調症の治療のための有望な標的であることが示唆されている。
パーキンソン病
M4-mAChR受容体はまた、線条体に投射するドーパミン作動性ニューロンの喪失およびコリン作動性およびドーパミン作動性系間の不均衡と関連するパーキンソン病病理にも関与している。
線条体において、M4-mAChRは線条体突出ニューロン上のドーパミン受容体と密接に共局在し、線条体M4受容体はドーパミンD1受容体機能を阻害する。
M4-mAChRを欠損したマウスはドーパミンD1受容体の効果増強を介して運動活性が増加する。[R]
M5
M5 サブタイプ受容体（M5-mAChR）は、ドーパミン作動性の神経支配に関与する黒質の緻密部、腹側の被蓋領域、側坐核および他の辺縁領域造に分布する。
報酬効果の増強
これらの領域は、いくつかの乱用薬物の報酬効果に重要な役割を果たすことがよく知られている。
M5-mAChRノックアウトマウスは、モルヒネやコカインなどの中毒性薬物に対する感受性が低い。
M5-mAChRアンタゴニストは、薬物中毒の治療のための重要な候補であり得る。[R]
ニコチン性アセチルコリン受容体
ニコチン受容体(nAChR)は、神経伝達物質アセチルコリンに応答する五量体の受容体タンパク質。中枢および末梢神経節、骨格筋を含む多くの組織に見出される。
ニコチン受容体という名前は、ニコチンから名付けられた。ニコチンはムスカリン受容体を刺激せずムスカリン受容体に選択的に結合する。
イオンチャネル 応答は速く、余分な受容体は急速に分解される。
中枢神経系におけるニコチン受容体の役割についてはほとんど知られていない。[R]
en.wikipedia.org/wiki/Nicotinic_acetylcholine_receptor
中枢神経系のサブユニット
α (α2〜10)、β (β2〜4)
中枢神経系の主要なサブタイプはα4β2からなるヘテロ５量体とα７からなるホモ５量体。
α7
α7（α7-nAChR）は、中枢神経系において最も広く発現しており、認知機能および記憶を担う主要なニコチン受容体サブタイプ。アルツハイマー病のニコチン受容体における主要な標的候補でもある。[R]
海馬で高発現
α7-nAChRは特に海馬で高度に発現しており、神経伝達物質放出およびニューロンの活性を調節する。
超低用量暴露による認知機能改善
μg用量の慢性的なα7アゴニスト投与は、マウスの前頭前皮質および海馬においてα7受容体の有意な増加を示し、作業記憶の改善および新規物体認識の持続的な効果を示した。[R]
役割
網膜のニューロン生成
最近の研究により、この受容体が哺乳類の網膜ニューロン生成に重要な役割を果たしていることが示唆されている。[R]
抗炎症作用
α7ニコチン性受容体アゴニストによる治療は心停止に起因する神経炎症と神経損傷を大幅に減少させる。これらのデータは、コリン作動性の抗炎症作用を媒介する主要な受容体であること示唆する。[R][R]
炎症性反射である典型的な迷走神経回路は、サイトカイン産生マクロファージに発現するα7ニコチン性アセチルコリン受容体を介したアセチルコリンシグナル伝達を必要とするメカニズムにより、脾臓における腫瘍壊死因子-α産生を阻害する。[R]
α7サブユニットを介したコリン作動薬は、サイトカイン合成を阻害し、サイトカイン媒介疾患から保護する。[R]
認知障害に対するα7アゴニストのメタアナリシス
α7nAChRアゴニストは、げっ歯類への使用では前臨床行動試験で大きな効果サイズを示すが、ヒトアルツハイマー病での認知機能に対する相応の大きな効果を示さない。 [R]
α7アゴニスト
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コリン コリンはα7の選択的アゴニスト[R]
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トロピセトロン α7nAChRの弱いパーシャルアゴニスト [R]
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ニコチン 非選択的ニコチン受容体アゴニスト
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アミロイドβ！
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ガランタミン α7のアロステリックモジュレーター メマンチンとの相乗効果[R]
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α7アンタゴニスト
- アナンダミド（カンナビノイド受容体リガンド）
- アルコール（エタノール）
- メマンチン
- キヌレン酸（トリプトファン代謝物）
α4 β2 ニコチン性受容体
成長
α-4 β-2受容体サブタイプの刺激は、成長ホルモンの分泌にも関連する。この受容体と関連する遺伝子変異は、平均身長を10cm低くし、肥満になりやすくする。[R]
注意能力
ラットの研究ではこの受容体の刺激により注意能力の低下を改善することが示されている。ADHD患者の注意能力を向上させるための治療標的となるかもしれない。[R]
アゴニスト
- アセチルコリン
- ガランタミン
- ニコチン
パーシャルアゴニスト
- シチシン（アルカロイド）
- ニコチン中毒治療薬（バレニクリン）
- ブプロピオン
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α3 β2ニコチン性受容体
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α3 β4 ニコチン性受容体
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