Paradoxical adverse drug reactions: descriptive analysis of French reports

要旨

はじめに

逆説的有害薬物反応（薬物有害反応）とは、薬物の薬理学的効果と薬力学的特性との間で相反する反応であると定義されている。この種の薬物有害反応は、非定型的な臨床症状を呈することが比較的稀であるため、診断が困難である（薬剤の無効性や基礎疾患の悪化と混同される可能性がある）。この種の薬物有害反応は特に過少告知の対象となる可能性がある。本研究の目的は、フランスのPharmacoVigilanceデータベース（FPVDB）を使用して、逆説的薬物有害反応を記述することである。

方法

1984年1月1日から 2018年12月31日までにFPVDBに記録された、「疑わしい」と定義され、「paradoxical reaction」（PR）「奇異反応」（MedDRA分類による）という用語を含む薬剤のすべての報告を分析した。薬物は化学療法解剖学的分類（ATC）に基づいて分類された。

結果

PRの報告は57件あり、その半数が2015年から 2018年の間に記録されていた。患者の年齢中央値は46歳で、主に男性（54%）であった。最も頻繁に関与した薬剤は、免疫調節薬（n = 28,49%）と向精神薬（n = 28,49%）であった。主な逆説的薬物有害反応は精神科（不安障害、睡眠障害、行動障害）と皮膚関連であった。19例（33%）では、PRはベンゾジアゼピン系薬剤に関連しており、主に極端な年齢層の患者で発生していた（小児で5例、70歳以上の患者で53%）。向精神薬誘発性PR（n=28）では、18例（64%）に既知の寄与因子（アルコール摂取、基礎となる精神疾患）が認められた。免疫調節薬による逆説的反応は、主に皮膚薬物有害反応に関連していた（n = 25）。向精神薬では、薬物有害反応は平均1日遅れで急速に発生し、主に高用量投与後に発生した。また、ドネペジルでは認知機能の低下、バレニクリンでは衝動的な喫煙依存症への回帰など、「予期せぬ」パラドキシカル反応がいくつか確認された。

結論

本研究は、フランスのデータベースのようなファーマコビジランスデータベースによって、薬物に対する逆説的反応の主な特徴を調査することが可能であることを浮き彫りにした。この薬物有害反応は主に向精神薬や免疫調節薬のFPVDBで見られた。さらに、ファーマコビジランスデータベースにより、「予期せぬパラドキシカル反応」の兆候を特定することが可能となっている。この種の薬物有害反応をより効果的に特定するためには、これらの報告書を登録するための啓発と調和のための取り組みが必要である。他の症状のリストに「薬剤に対する逆説的反応」という言葉を追加することで、その特定と分析が容易になると考えられる。

序論

MedDRA（MedDRA’s Medical Dictionary for Regulatory Activities）の辞書（EI）に記載されている「パラドキシカル反応」とは、期待された結果とは逆の結果を構成するものである。第一に、薬剤が明示的に処方されている状態での逆説的な再反応（例：ジアゼパムで治療された患者の動揺第二に、薬剤が適応とされている状態で、薬剤が別の適応に使用されている状態での逆説的な沈殿（例：ジアゼパムで治療された患者の筋肉痛第三に、薬剤が適応とされている状態での逆説的な沈殿（例：ジアゼパムで治療された患者の筋肉痛）である。 第三に、通常の適応症とは無関係でありながら、薬物の薬力学的特性に関連して逆説的な効果（例えば、シルデナフィルによる高血圧）。

逆説的反応は比較的まれであり、非定型的な症状を呈するため、診断は困難である（薬の効き目がないことや基礎疾患の悪化と混同される可能性がある）。逆説的反応を薬の効き目や疾患の自然な進化と区別することはしばしば困難である。そのため、この種の副作用(薬物有害反応)はあまり報告されていないのかもしれない。さらに、私たちが知る限り、このテーマに関する文献データは比較的稀である[2]。

この比較的知られていない薬物有害反応についての知識を深めるために、我々はフランスのPharmacoVigilanceデータベース（FPVDB）を用いて、逆説的薬物有害反応の報告を特定し、記述することを目的としている。

方法

FPVDBの解析

FPVDBは、1984年以降に記録されたすべての薬物有害反応報告書を記録している[3]。すべての報告にはMedDRA PT（優先用語）の用語が含まれている[4]。我々は、1984年から 2018年12月31日までのFPVDBのレトロスペクティブ研究をパーフォームした。FPDBでは、薬物摂取に関するすべての利用可能なデータが時系列的および半論理的データに従ってエンコードされていた：各薬物は「容疑者」（評価関係のスコアを持つ）または「併用」（薬物有害反応との再関係なし）として登録されていた[5, 6]。

選定基準は、MedDRAのPT分類に基づく「薬剤に対する逆説的反応」の用語を含むすべての自発的な報告とした。各報告について、報告年、人口統計学的データ（患者の年齢と性別Edwardsらが定義した重篤度の基準（死亡につながる、入院を必要とする、または既存の入院を延長する、持続的または重大な障害/能力障害、または生命を脅かす）[5]と薬物有害反応の転帰、化学療法的解剖学的分類（ATC）[7]に基づいて分類された疑いのある薬剤、および薬物有害反応の発症の遅延を抽出した。本剤に対する逆説的反応」の各自発報告で報告されたすべての副作用を登録し、薬剤誘発性PRに関連するものを解析対象とした。

データの解析は以下のように行った。(1)因果関係評価の記号論的・時系列的基準[5,6]（他の臨床診断、発症の遅れ、休薬後の転帰、再導入の可能性）により、「薬が効かない」または「基礎疾患の自然増悪」を伴う薬物有害反応として、(2)真の逆説的反応（本剤摂取後の真の病状悪化）として分類された。薬効がないとは、WHOの国際医薬品モニタリングプログラムのウプサラモニタリングセンターで使用されているWHO有害反応用語集（WHO-ART）の用語である。効き目がない・効果がない、効果がない、治療失敗・治療反応が低下した、レジスタンス（代謝性と感染性の両方頻脈、耐性、麻酔が不十分、経口避妊薬投与中の妊娠などの用語が含まれている[8]。新しい規制活動のための医学辞書（MedDRA）では、好ましい用語として「治療効果の低下」も含まれている[9]。

結果

FPVDBの解析

1984年1月1日から 2018年12月末までの間にFPVDBに「薬剤に対する逆説的反応」という用語で記録された薬物有害反応自然報告82例のうち、57例が本研究に含まれ、18例が以下の理由で除外された。疾患進行（感染症や炎症性病理の進化）の9例、コーディングミスの5例（麻酔薬で視力低下などの非定型反応があったが、実際の逆説的反応はなかった薬の質の可能性や患者の観察がないためにデータが不足していたため、薬の効果がなかった4例（抗てんかん薬での痙攣、免疫抑制剤の効果がなかった）である。図1に本研究のフローチャートを示す。その半数は2015年から 2018年の期間に報告されたものである。逆説的薬物有害反応は主に男性で発生した（n = 31,54%）。患者の平均年齢は45.9±23.9歳、年齢中央値は46歳であった。報告1件あたりの薬物有害反応数の平均は1.2件であった。65%（n = 37）の症例では、逆説的反応は「重篤」に分類された。また、42例（74%）で逆説的反応の転帰が良好であった（4例はデータが得られなかった）（図2）。

パラドキシカル反応との関連性が「疑わしい」と評価された薬剤は、MedDRAのSOC（System Organ Classes）分類（表1）によると、免疫調節剤（28名、49%）が優勢であり、向精神薬（28名、49%）が皮膚薬物有害反応、精神薬物有害反応（不安障害、睡眠障害、行動障害カタン性薬物有害反応を引き起こしていた。精神薬物有害反応の中では、主に行動障害（n=11睡眠障害（n=7不安（n=9）が見られた。皮膚薬物有害反応（n = 23）は免疫調節剤のみで、主に乾癬および/または湿疹（n = 20）であった。最後に、筋骨格系の逆説的薬物有害反応（n = 5けいれんまたは関節痛はバクロフェンまたは免疫調節剤で認められた。図3は、向精神薬では1ヶ月以内の即時反応（n = 10免疫調節薬では1ヶ月以上の反応（n = 14）が報告されているが、薬物クラス別のパラドキシカル反応の発現遅延を示している。7つのパラドキシカル反応についてはデータが欠落していた。

議論

本研究では、薬物有害反応データベースに記録された「逆説的反応」の主な特徴を明らかにすることを目的とした。これらの “逆説的反応 “は主に精神科・皮膚症状であり、主にベンゾジアゼピン系薬剤（n=19）と免疫調節剤（n=28）によるものであった。症例の約65%が「重篤」に分類された。これらのデータから、向精神薬の摂取後の発症遅延は、免疫調節薬の場合は1ヶ月以上に渡って逆説的な効果が発現したのとは対照的に、短期間（即効性または1ヶ月未満）であったことが示唆された。ベンゾジアゼピン系薬剤については、いくつかの論文で、激越や覚醒、夢遊病、睡眠修飾を伴うパラドキシカル反応の特徴が論じられている[9]。この種の反応の発生は、小児や高齢者に素因があるが、依然として稀である（有病率は1%程度）[10] [11]。BZDを伴うFPVDB通知の大部分が極端な年齢の被験者を対象としていたことから、同様の結果が得られた。我々の結果から示唆された他の素因因子としては、アルコール摂取や精神疾患の既往（n = 19; 64%）がある。さらに、文献に見られる症状はFPVDBで同定された症状と類似しており、激越、攻撃的行動、多動性などが含まれている[12]。最後に、これらの素因がわかっているにもかかわらず、ベンゾジアゼピン系薬剤によるこれらの逆説的反応の正確なメカニズムはまだ確立されていない。いくつかの仮説が提案されている。ベンゾジアゼピン系薬物の抑制作用は、コルチコルコントロールの喪失を引き起こし、その結果、攻撃性、興奮状態、または精神病を引き起こす可能性がある [13]。また、フルマゼニルの使用により、逆説的症状の解消につながることも示されている[14]。さらに、ベンゾジアゼピンはセロトニンの伝達を阻害し、攻撃的行動を引き起こす可能性がある[13]。この薬物有害反応については、製品特性（SPC）ベンゾジアゼピン系薬剤の概要に記載されている。

免疫調節薬については、これらの薬剤による治療中の逆説的炎症性イベントの発生率に関する正確なデータはないが、利用可能なデータによると、皮膚病変はまれではなく、発生率は約10%である可能性が高いことが示唆されている[15]。関節症状は頻度が低いが、自己免疫機序が考えられるパラドキシカル炎症にも関連している可能性がある。いくつかの仮説が示唆されている。TNF-αは組織の恒常性維持において制御的な役割を果たしており、正常組織におけるTNF-αの完全な遮断は炎症を助長したり、炎症を誘発したりする可能性がある。仮説として、TNFの阻害は、ダウンレギュレーションによる制御不能なインターフェロンの産生を引き起こし、乾癬性病変を引き起こす可能性があると考えられている[15, 16]。既知の寄与因子としては、ストレス、極端な気温、アルコール消費、および他の薬物（非ステロイド性抗炎症薬およびβ遮断薬を含む）の併用がある。発症のタイムスケールは急速に（最初の1ヵ月間または再導入後に）進行するが、遅発性の発症も報告されている[17]。逆説的反応のFPVDBの報告では、免疫調節薬で報告された症例の約半数（n=12）が抗TNF-α治療の最初の1ヵ月間（開始または再導入）に発症していた。しかし、5例ではその期間が1年を超えていた。これらの逆説的薬物有害反応は、他の免疫調節剤（抗CD-20および抗IL-6）でも記述されている[18]。α抗TNF抗体やモノクローナル抗体のSPCには、パラドキシカル反応は含まれていない。これらの薬剤で報告されている逆説的反応のうち、我々は主に皮膚に関連した薬物有害反応（n = 25）を発見したが、リツキシマブで神経障害を悪化させた1例も発見した。

抗精神病薬による逆説的反応については、文献にはほとんど情報がない。いくつかの症例報告では、神経遮断薬の高用量または増量後に激越や攻撃性が報告されている[19,20]。FPVDBでは、神経遮断薬治療開始後（数日程度）に急速にパラドキシカル反応が発現した2例の報告があった。これらの薬剤によるパラドキシカル反応の機序はまだ明らかになっていない。一つの仮説として、D2受容体の増加が挙げられる[21]。

もう一つの興味深い点は、FPVDBにおいて、これまで文献に記載されていなかったいくつかの逆説的反応を確認できたことである。その中でも特に注目すべきものは、ドネペジルを投与されたアルツハイマー病患者の認知症の悪化である。別の報告では、禁煙のためにバレニクリンを開始した際に、衝動的な喫煙依存症が発生したことが報告されている。これは「予期せぬ」効果、すなわちSPCには記載されていない効果である。

この研究の限界の1つは、FPVDBに登録される際のコーディングの調和が取れていないために、逆説的反応の数が過小評価されていることである。我々は “paradoxical reaction “という用語を含むものに限定して選択した。その結果，「逆説的反応」を示唆する症状のリストのみで記録された症例で，この特定の用語を含まない症例を特定することはできなかった。例えば、抗不整脈薬や降圧薬による心臓や血管の「逆説的反応」の報告は見当たらなかった。同様に、チェーモセラピーに二次的に現れる腫瘍や癌、補助薬による代謝障害、抗喘息薬の逆説的な呼吸器効果の再報告は見つからないでした[1]。我々の研究のもう一つの限界は、FPVDBの報告書のいくつかに見られる不完全なデータである。実際、薬剤のクラスに応じた逆説的反応に対応する症状の不均一性が、逆説的反応と薬剤の無効性を区別することの難しさを説明することができる。

それにもかかわらず，本研究の強みは，すべてのFPVDBの報告が臨床的にも薬理学的にも再評価されている点にある。FPVDBの特徴を活かして、各報告書について満足のいく定性分析を行うことが可能となった。私たちの知る限りでは、これはファーマコビジランスのデータベースで行われた初めての研究である。いくつかのパラドキシカル反応のメカニズムについての知識が不足していることや、疾患の自然進化と区別することが困難であることから、パラドキシカル薬物有害反応の報告が大幅に不足している可能性がある。

結論

本研究の結果は、フランスのようなファーマコビジランス・ダータベースを用いることで、薬物誘発性逆説的反応の主な特徴を調査できることを強調している。この薬物有害反応は、文献で報告されているベンゾジアゼピン系薬剤と腫瘍壊死因子α阻害剤のFPVDBに主に見られた。しかし、ファーマコビジランスデータベースでは、「予期せぬ」「逆説的反応」（例えば、バレニクリンによる中毒性衝動やドネペジルによる認知症の悪化など）のシグナルを特定することができた。この種の薬物有害反応をより良く識別するためには、これらの報告書を登録するための認識と調和のための作業が必要である。他の症状のリストに「逆説的反応」という用語を追加することで、薬物有害反応の同定と分析が容易になるだろう。