栄養素の相乗効果：定義、証拠、今後の方向性

栄養相乗効果の研究課題と今後の方向性

栄養素の相乗作用は栄養学の分野では認められた前提かもしれないが、ホールフードの調査以外でこの現象を具体的に調査した研究は比較的少ない。ここ数十年間は、コモディティ助成金によるところも大きいが、複数の栄養素を組み合わせて調査する研究の主な手段はホールフード介入であった(96)。これは栄養素の相乗効果に関する知識を深める上では有望であるが、これらの研究では、ホールフードのどの成分が健康上の利益をもたらしているのかを示すことはできない。ヒトの健康により良い解決策を提供するためには、ホールフードのどの成分（例えばビタミン、ミネラル、植物栄養素）が宿主に見られる相乗効果の主な原因であるかを特定する研究が必要である。さらに、食品は地域や土壌の質によって栄養素の含有量が異なり、数十年の間に栄養素の質が低下していることが研究で明らかになっている（97,98）。いくつかの食品介入（粉末、ジュース、またはホールフードによる）を解釈する際のもう一つの限界は、望ましい健康結果の原因となる植物栄養素が方法論において定量化されていないため、食品の望ましい成分のレベルが低いためにタイプIIエラーが発生したかどうかを判断することが困難であることである（99-101）。

また、栄養素の相乗効果を調べるのに理想的な、よくデザインされた臨床試験（例えば、プラセボ、治療A、治療B、対治療A+B）もあるが、このレビューに含まれる研究の中には、相乗効果（例えば、治療A+B対プラセボ）を明らかにするために適切にデザインされたものではなく、併用試験デザインであるものもあることに注意することが重要である（表1参照）。特に、マルチビタミンとミネラルの研究は、有効治療群に含まれる成分の数が多く、プラセボとの比較のみであるため、栄養素の相乗効果を明らかにするのは特に困難である。しかし、これらの試験が真の栄養相乗効果デザインを採用しなかったのは、これらの個々の栄養素が同じエンドポイントに対して有益であること、あるいは同様のメカニズムを持っていることを示す以前のエビデンスを基にするためであろう。これらの研究では、栄養素の組み合わせが個々の栄養素よりも大きな効果をもたらすという理論的枠組みが利用された。栄養素の相乗効果を評価するために特別にデザインされた臨床試験は、本総説で取り上げたいくつかの研究で採用された試験デザインに比べ、より高価で、より大きなサンプルサイズを必要とする。

全食品に含まれる栄養素は、サプリメントで十分量、あるいは大幅に増量された栄養素と比較して、私たちの健康に異なる影響を及ぼす可能性がある。人間の健康を最適化するための「食品第一」のアプローチに異論を唱える栄養学の専門家はほとんどいない。生理学的効果を発揮するのに十分な量の特定の栄養素を摂取することは、全食品から摂取することが現実的でない、あるいは不可能であることが多いことも否定できない(102)。逆に、自然界に存在する量と同じ量の栄養素を補給したいのであれば、研究者や企業は、異なる栄養素を組み合わせた革新的な送達システムを応用して、生物学的利用能と吸収をさらに高めることができる。例えば、2種類以上の相乗効果のある栄養素をリポソームやナノ粒子に封入すれば、体内への取り込みや分布が改善され、有益な効果が高まる可能性がある（103-105）。さらに、いくつかの研究では、単体の栄養素を大量に摂取するよりも、低用量で栄養素を組み合わせた方が優れた効果が得られることが実証されており、研究方法の改善により、相乗効果の枠組みの中でより効果的な投与戦略が可能になるかもしれない（106-108）。

栄養素の相乗効果に関する現在の理解における重要な限界のひとつは、正確な作用メカニズムの欠如である。前述の研究の多くは、栄養素の相乗効果によって恩恵を受ける主要な生理学的結果を調べたものであるが、それらがどのようにして達成されるかのメカニズムは必ずしも明らかではない。研究者は、様々な栄養素の相乗効果を研究するために、細胞培養モデルや新しい技術を利用し始めるかもしれない(109)。例えば、免疫細胞をビタミン、ミネラル、フィトケミカルの組み合わせに暴露することで、免疫細胞の活性、サイトカイン産生、細胞増殖に特異的な変化をもたらすことができる。さらに、他の研究者は、微生物学で伝統的に利用されている栄養素間の相互作用を研究するために、試験管内試験拡散アッセイ、チェッカーボードアレイ、タイムキルアッセイを利用することを提案している(110)。細胞モデルだけでなく、特定のヒト臓器や組織の構造と機能を再現したマイクロ流体細胞培養装置である臓器オンチップモデルを利用すれば、薬物、植物栄養素、あるいは栄養素の相乗的組み合わせに対する臓器レベルの反応を、制御された環境で研究することができるかもしれない（111-113）。これらのモデルは、栄養素がどのように作用して健康と長寿を支えるかについて、メカニズム的な洞察を与えることができる。

技術の進歩と新たな-オミクスの時代は、栄養素の作用機序の解明に役立ち、臨床場面における相乗作用のニュアンスをより明確にするかもしれない。トランスクリプトミクス、プロテオミクス、およびメタボロミクスは、特異的な栄養素の組み合わせが特定の栄養素のADMEに影響を及ぼすかどうかを明らかにするかもしれない。マイクロバイオミクスの分野の進歩は、マイクロバイオームとその代謝産物が、全身循環に到達する前に、栄養素が消化管でどのように処理されるかを形成していることにも光を当てる可能性がある。ニュートリゲノミクスの応用、すなわちゲノムのユニークな多型が代謝に与える影響を理解することは、特定の栄養素をより多く、あるいはより少なく摂取する必要がある個人を特定するのに役立つ。最終的には、これらすべての-オミクスを利用することで、個々の栄養素だけと比較した場合の、ホールフードや独自の栄養素の組み合わせが身体に与える影響の重要な違いを実証することができる。

人工知能（AI）を利用することで、研究者がこれらの新たなツールを利用して、栄養素と生物学的システムとの間の複雑な相互作用をより深く理解することが、それほど困難でなくなる可能性がある（114）。この技術を活用することで、新規の栄養素の相乗効果をコスト効率の高い方法で発見し、それを健康の増進、疾病の予防、栄養介入の最適化に役立てることができる可能性がある（115、116）。AIアルゴリズムは、さまざまなソースからのデータ、特に網羅的に大規模なデータセット（マイクロバイオームゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、臨床試験結果など）を持つソースからのデータを効率的に統合し、包括的な分析を行うことができる。これらのデータセットを解析することで、さまざまな栄養素と、それらが生物学的プロセスに及ぼす影響の間のパターンや相関関係を特定することができる(117)。例えば、数学的モデリングを用いて栄養素間の相互作用を定量的に表現する「組み合わせ指標」をすでに開発している研究者もおり、これらのプロセスを分析するソフトウェアは、AIの利用によって促進・強化される可能性がある（118、119）。このような可能性があるにもかかわらず、AIによる栄養素の相乗効果の発見とそのヒトの健康への影響は、伝統的な実験研究と臨床研究によって検証されることが不可欠である(120)。

本総説の目的および範囲外ではあるが、栄養相乗効果と並んで、栄養拮抗作用という概念も存在することに注意することが重要である(110,118)。栄養素の相乗作用における拮抗作用とは、ある栄養素の存在が、別の栄養素の吸収、利用、排泄、または機能を阻害する状況を指す(118,119)。最近では、他の栄養素に拮抗作用を及ぼす加害栄養素を「抗栄養素」と呼ぶようになった(119)。これらの加害栄養素の一般的な例としては、フィチン酸、レクチン、シュウ酸塩、タンニンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一例としてフィチン酸は、イオン化したミネラルと不溶性の塩を形成することにより、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、マンガンの吸収を阻害する(121,122)。同様の作用機序は、カルシウムやマグネシウムと不溶性塩を形成するシュウ酸塩や、鉄と不溶性塩を形成するタンニンにも当てはまる(123,124)。あるいは、レクチンは近位小腸上皮細胞の刷子縁に損傷を与え、細胞の伝染性を変化させることによって吸収障害を引き起こすことが知られている(125)。栄養-栄養相互作用だけでなく、処方薬が加害者として作用し、栄養吸収を阻害することを理解することも重要である。いくつかの抗生物質（ペニシリン系、フルオロキノロン系、テトラサイクリン系など）は、ビタミンの合成を阻害したり、吸収を低下させたり、不溶性の複合体を形成して様々なミネラルやビタミンの生物学的利用能を低下させたりすることがある(126)。抗生物質以外にも、制酸剤、プロトンポンプ阻害剤、メトホルミン、抗精神病薬、抗てんかん薬、ACE阻害剤、アスピリンなど、栄養素の生物学的利用能を変化させる機序は多岐にわたる(126)。特定の栄養素を一緒に摂取したり、不適切な量や比率で一緒に摂取したりすると、拮抗作用によって全体的な健康効果が低下する可能性がある。このことは、栄養素の相互関係の複雑さを浮き彫りにし、栄養素の相互作用の研究において、改善された研究技術と方法論の採用を慎重に検討する必要性を強調している。