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Nutrient synergy: definition, evidence, and future directions
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37899823
オンライン公開2023年10月12日
PMCID: PMC10600480
PMID:37899823
要旨
栄養素の相乗効果とは、2種類以上の栄養素が組み合わさることで、それぞれの栄養素を単独で摂取した場合よりも、身体に大きな生理的影響を与えるという概念である。
栄養学では従来、単一の栄養素を分離してその効果を研究することに重点を置いてきたが、栄養素は複雑な相互作用をすることが認識されており、それらを組み合わせて摂取することで相加的な効果が得られる可能性がある。さらに、食事摂取基準(DRI)は、栄養素の欠乏や過剰摂取を防ぐためのガイドラインを提供するが、栄養素を一緒に摂取することによる相乗効果の可能性を評価するようには設計されていない。
相乗効果という言葉も、科学分野によって適用方法が異なることが多い。これらの問題を考慮し、この叙述的レビューの目的は、様々な栄養素や栄養素サプリメントを組み合わせて摂取することによる潜在的な健康効果を調査することである。栄養素の相乗作用が主要な身体システムにどのように影響し、全身の健康に影響を及ぼすかを検証する。さらに、栄養シナジーに関する科学的文献の質と量を向上させるための潜在的な解決策を提案しながら、このテーマに関する研究の推進と実施に関連する課題を取り上げる。
キーワード:相乗効果、増強、植物栄養素、微量栄養素、ミネラル、ビタミン、ポリフェノール、サプリメント
はじめに
栄養素の相乗効果とは、2種類以上の栄養素が組み合わさって作用することで、それぞれの栄養素を単独で摂取するよりも身体に大きな生理的影響を及ぼすという概念である(1-5)-言い換えれば、全体は部分の総和よりも大きいということである。伝統的に、栄養科学は、栄養、食事、栄養素が健康に及ぼす影響を理解するために還元主義的アプローチを利用しており、ほとんどの研究は、単一の栄養素を分離し、特定の健康結果または生物学的系に対する影響を調べることによって結論を導き出そうとしている(6-9)。単一栄養素を適量摂取することで、特定の栄養素欠乏症の予防につながることがわかっているからである(10-13)。これは、くる病予防のためのビタミンDの摂取、壊血病予防のためのビタミンCの摂取、神経管欠損症予防のための葉酸の摂取などで古典的に証明されている(14)。このように、食事摂取基準(Dietary References Intakes:DRI)は、米国科学工学医学アカデミーの食品栄養委員会(Food and Nutrition Board of the National Academies of Sciences Engineering, and Medicine)によって制定されたもので、いくつかの種類の栄養基準値から構成されており、栄養不足と栄養過剰摂取の両方のリスクを軽減することを目的としている(15,16)。しかし、DRIの枠組みの欠点のひとつは、同時に摂取した場合に一部の栄養素が持つ相加効果を考慮していないことである。幸いなことに、2021年に食品栄養委員会がリボフラビンのガイドラインの更新について議論した際、委員会は、これらの栄養素が単独では摂取されず、代謝的相互作用があることを考慮し、すべてのDRI栄養素について栄養素「クラスター」のエビデンスを検討する必要性を認めた(16)。
薬理学では、薬物の吸収、分布、代謝、排泄(ADME)の促進など、様々な方法で相乗作用が議論される。ADMEにおける変化は、酵素、受容体、イオンチャネルなど、体内の異なる生物学的標的に影響を与える薬物間の相互作用によって生じる(17、18)。他の研究分野では、相乗作用はより広義に解釈されており、異なる生理学的経路を標的とする成分が、より大きな生理学的影響を与えるために協力し合うとされている。例えば、ある成分がエネルギー基質を提供して直接的に身体能力を向上させる一方、別の栄養素が別の経路を通じて疲労を軽減させる場合がある(19,20)。さらに、35のランダム化比較試験を対象とした最近のメタアナリシスでは、複数の生理学的エンドポイントに影響を与える複数成分のサプリメントを摂取した健康な成人では、タンパク質のみを摂取した成人と比較して、無脂肪体重と筋力が有意に増加することが明らかになった(21)。
栄養素の相乗作用は、栄養学では一般的に、自然が全食品源に多数の栄養素を供給する方法について議論されている(1-5)。現在までに、10,000種類以上の植物栄養素が発見されており、その多くはまだ未確認である可能性が高い(22)。果物、野菜、豆類、ナッツ類には複雑な植物栄養素のマトリックスが含まれており、人体にプラスの生物学的効果をもたらすように調整されている(図1)。さらに、「虹を食べる」というコンセプトが近年人気を博している。これは、植物の色に関連する植物栄養素のユニークなブレンドにより、様々な「色グループ」の食品を摂取することの利点を実践者や研究者が認めているためである(23-25)。この戦略は、果物や野菜の摂取と全死因死亡率、特にがん、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患の減少との間に逆相関があることを示すデータによって補強されている(26-28)。
図1 食品中の栄養素の相乗効果の例(スピルリナ属)。この図は、食品に含まれる多様な栄養素を示し、ヒトの健康と福祉を支える上で重要な役割を担っていることを強調している。大栄養素に加えて、食品は微量栄養素、植物栄養素、生物活性化合物の複雑なブレンドを提供し、それぞれがさまざまな生理学的機能に寄与している。FA、脂肪酸
この議論では、栄養素の相乗効果を、体内の異なる栄養素間の動的相互作用と定義する。この総説の目的は、様々な栄養素や栄養素サプリメントを組み合わせて摂取することの健康上の利点を探ることである。この現象は、ヒトの健康という観点から大きな注目を集めており、主要な身体システムに対する栄養素の相乗効果を検証する。さらに、栄養素の相乗効果を促進し、研究を実施する際に内在する課題について議論する。最後に、このコンセプトを探求するための革新的な研究方法論の提案も含め、栄養シナジーに関する科学的文献の質と量を増やすための可能な解決策を提示したい。
栄養素の相乗効果と神経系の健康
特定の栄養素の組み合わせが相乗的に作用して、最適な脳機能を促進し、神経変性疾患のリスクを低減するため、栄養素の相乗作用は、認知機能を高め、神経保護メカニズムをサポートし、うつ病や不安を調整することにより、脳の健康を改善することができる。特に、ビタミンB群(例えば、ビタミンB12、葉酸、ビタミンB6)の併用が、ホモシステインレベルや神経系の健康の他の側面において有益であることが、ヒト試験で証明されている。10ヵ国に及ぶ1,400人の参加者からなる大規模コホートであるVITATOPS研究の解析では、ビタミンB12、葉酸、ビタミンB6の補給を受けた群では、対照群と比較してホモシステインが有意に低下(〜4μmol/L)していた(29、30)。研究者らはまた、ビタミンB群では脳白質減少の進行が遅くなっていることも見いだしたが、これはホモシステインの減少に起因しているのかもしれない(30)。そのメカニズムは完全には明らかではないが、ビタミンB群の補充によるホモシステインの減少は神経の脱髄に対して好ましい保護作用を発揮し(31)、ホモシステインとN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)アゴニストによる神経毒性作用を減弱させるのではないかとの仮説がある(32)。さらに、コエンザイムQ10(CoQ10)とマルチビタミンを併用した無作為二重盲検プラセボ対照試験では、この併用が脳への血流に関与するパラメーターを調整する可能性があることが明らかにされ、研究者らは神経血管機能に有益な効果をもたらすと仮定している(33)。
不安とストレスに関して、Boyleら(34)は、中程度のストレスを受けた成人100人を対象に、ストレスと不安に対する栄養素の相乗効果を調査した。参加者は、二重盲検パラレルデザインで、(1)ロディオラ+緑茶+マグネシウム(Mg)+ビタミンB群、(2)ロディオラ+Mg+ビタミンB群、(3)緑茶+Mg+ビタミンB群、(4)プラセボのいずれかを経口補給した後、無反応の人間パネルの前でスピーチと数学的認知テストを行うTrier社会的ストレステストにさらされた。相乗効果が観察され、ほとんどの介入で何らかの効果が認められたが、脳波(EEG)の安静時シータ活動(リラックスした覚醒状態を示す)が最も大きく増加したのは、すべての栄養素を1回の治療で摂取させたグループ(ロディオラ+緑茶+Mg+ビタミンB群)であった。さらに、全成分のブレンドは、主観的ストレス、不安、気分障害を減衰させ、主観的覚醒と自律神経覚醒を最も高めた(表1)。この研究室による追試では、同じ成分の組み合わせ(ロディオラ+緑茶+Mg+ビタミンB群)で、2つの注意タスクを実行中のスペクトラル・シータ脳活動が増加することが示され、より小さな単独の成分群と比較して、ストレス条件下での注意能力の向上が示唆された(54)。不安に関連した月経前症状の治療法として、MgとビタミンB6の相乗効果も検討された(55)。成人女性44人を、(1)Mg200mg、(2)ビタミンB6 50mg、(3)Mg200mg+ビタミンB6 50mg、(4)プラセボの4群に無作為に割り付けた。研究者らは、1回の月経周期を通してサプリメントを摂取した後、Mg+ビタミンB6サプリメントの併用が、どちらか一方の成分単独よりも月経前不安関連症状をより大きく軽減するという相乗効果を報告した。アルツハイマー病の重症度に対する栄養素の相乗効果を調べた別の研究では、プラセボ、オメガ3脂肪酸単独[ドコサヘキサエン酸(DHA)675mgとエイコサテトラエン酸(EPA)975mg]、オメガ3脂肪酸+α-リポ酸(ɑLA;600mg)のいずれかを1年間毎日摂取させた(35)。その結果、オメガ3脂肪酸+α-リポ酸群のみ、Mini-Mental State Examinationスコアと日常生活動作評価の低下が有意に少なかった。この結果から、著者らは、ɑLAとオメガ3脂肪酸の併用は、12カ月間にわたるアルツハイマー病の認知機能および機能低下を遅らせるのに効果的であると結論づけた。
表1 臨床試験における栄養素の相乗効果の例
ボディ・システム | 相乗効果のある成分 | 成果 |
---|---|---|
神経質 | ロディオラ+マグネシウム+緑茶+ビタミンB群S | ストレスの軽減、主観的・自律的覚醒の亢進、脳波のシータ活動の増加(34) |
ビタミンB12、葉酸、ビタミンB6C | ホモシステインの減少;脳質減少の進行を遅らせる(29,30) | |
オメガ3+アルファリポ酸S | Mini-Mental State Examinationスコアと日常生活動作評価の低下が少ない(35) | |
心臓血管 | 葉酸+ビタミンB12S | ホモシステインの減少(36) |
コエンザイムQ10 + ビタミンES | 低比重リポ蛋白コレステロール(LDL-C)の減少、高比重リポ蛋白コレステロール(HDL-C)の増加、アテローム係数の減少(37) | |
オメガ3+ナイアシンS | LDLアポE/アポB比とLDLアポA1/アポB比の増加(38) | |
呼吸器 | ビタミンC + ビタミンEC | オゾン汚染の急性影響からの保護(39) |
ビタミンC + ビタミンE + ベータカロチンC | 危険な環境条件下でのFVC、FEV、強制呼気流量の改善(40) | |
消化器 | シンバイオティクス(プロバイオティクス+プレバイオティクス)S | QOLがより改善し、CRP値が有意に低下した(41) |
シンバイオティクス(プロバイオティクス+プレバイオティクス)C | 標準的な薬物療法と併用することで、ヘリコバクター・ピロリの除菌により効果的(42) | |
内分泌 | 亜鉛+セレンS | T3、フリーT4、TSH値の改善(43) |
ビタミンD + カルシウム + ロイシン強化ホエイプロテイン飲料C | 副甲状腺ホルモンの抑制、血清25(OH)Dの増加、それに伴う骨密度のわずかな改善(44) | |
筋骨格系 | カルシウム+ビタミンD+ビタミンKS | 骨密度、骨の健康に関連するバイオマーカーの循環レベル、骨折リスクの改善(45,46) |
ビタミンD + カルシウムS | 副甲状腺ホルモンの減少とカルシウム/クレアチニン比の増加(47) | |
免疫 | クロレラ+ビタミンES | NAFLD患者におけるTNF-αレベルの低下(48) |
ビタミンC + 亜鉛C | 風邪の症状緩和(49) | |
ビタミンC + ビタミンES | 免疫反応の亢進(50) | |
内臓 | ヘスペリデン+ローズマリーC | 紫外線照射後の最小紅斑線量を増加させた(51) |
ビタミンC + ビタミンEC | 紫外線照射後の最小紅斑線量を増加させた(52) | |
リコピン+β-カロテンC | 紫外線照射後の紅斑予防(53) |
Sは相乗研究デザイン、Cは併用研究デザイン、EEGは脳波、CRPはC反応性蛋白質、T3はトリヨードサイロニン、T4はサイロキシン、TSHは甲状腺刺激ホルモン、TNF-αは腫瘍壊死因子α、NAFLDは非アルコール性脂肪肝疾患、UVは紫外線。
栄養素の相乗効果と心臓血管の健康
様々な栄養素が心臓の健康、血流、血管系のコンプライアンスをサポートする上で重要な役割を果たしている。疫学データは一貫して、循環中のホモシステインレベルの上昇が心血管疾患のリスク上昇と関連していることを示している(56,57)。十分な量の葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12を摂取すると、相乗的にホモシステイン濃度を低下させ、心臓病のリスクを低下させることが研究で示されている(58,59)。特に、150人の若い女性を対象とした研究では、ビタミンB12と葉酸サプリメントを併用することで、ホモシステインレベルの低下が最適化され、心血管疾患の予防におけるこれらの介入の利点が増幅される可能性があることが示されている(36)。さらに、生殖年齢の女性に最も多くみられる内分泌疾患である多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)患者において、CoQ10および/またはビタミンEが心代謝系の転帰に及ぼす影響を検討する研究も行われている(37)。PCOS女性86人が、CoQ10、ビタミンE(d-α-トコフェロール)、CoQ10+ビタミンE、プラセボのいずれかを8週間摂取する群に割り付けられた。興味深いことに、CoQ10とビタミンEの併用療法のみが、低比重リポ蛋白コレステロール(LDL-C)を有意に減少させ、高比重リポ蛋白コレステロール(HDL-C)を増加させ、アテローム係数を減少させ、内臓脂肪指数値を減少させた。Savinovaら(38)は、メタボリックシンドロームの成人56人を対象に、2g/日の徐放性ナイアシン、4g/日のオメガ3脂肪酸、両者の併用、またはそれぞれの二重プラセボを16週間摂取させ、血漿脂質とリポ蛋白に対する影響を評価する並行臨床試験を行った。ナイアシンとオメガ3脂肪酸の併用は相乗効果を示し、LDLアポE/アポB比とLDLアポA1/アポB比を有意に増加させた。
栄養素の相乗効果と呼吸器の健康
公害がさまざまな慢性呼吸器疾患に悪影響を及ぼすことはよく知られている(60-62)。世界保健機関(WHO)によると、大気汚染は世界的に最も重大な環境健康リスクとして際立っている(63)。最近、健康な集団や、喘息やその他の慢性呼吸器疾患のような症状を持つ人々において、汚染の有害な影響を軽減するための食生活の変化や抗酸化物質の補給の可能性が注目されている(64)。さらに、呼吸器の健康のために単一のビタミンを補給することについては、さまざまなデータがあるため、栄養素の相乗作用は有利な戦略かもしれない(65,66)。実際、抗酸化物質の補給が環境汚染物質からの保護に有効であるとする研究のほとんどは、ビタミンAとビタミンCの両方を対象としている(64)。おそらく、試験管内試験ではビタミンCが強力なフリーラジカルスカベンジャーとして機能し、一方ビタミンAは脂質過酸化を阻害する能力によって膜の損傷を防ぐという、マルチターゲットアプローチによるものであろう(67,68)。Grievinkら(39)は、非喫煙のデンマーク人サイクリスト38人を対象に、ビタミンC500mgとビタミンE100mgを15週間毎日補充したところ、強制呼気量(FEV)と強制肺活量(FVC)に対するオゾン環境汚染の急性影響から保護されたと報告している。さらに、抗酸化介入(ビタミンC650mg+ビタミンE75mg+β-カロチン15mg)は、クロスオーバー方式で、有害な環境空気にさらされたメキシコの路上労働者において、プラセボと比較してFVC、FEV、強制呼気流量を有意に改善した。追跡調査では、抗酸化物質の相乗効果により、予防効果が残存していることも観察された(40)。呼吸機能に対する抗酸化物質の補給の有益な効果を観察した研究の大部分は、複数の栄養素の混合物を含んでいることから、栄養素の相乗効果というコンセプトが、おそらくは総抗酸化能の増加によって、これらの結果をもたらしている可能性が高い。しかしながら、栄養素の相乗的可能性を理解する上で繰り返し生じる限界は、栄養素の組み合わせを利用した多くの臨床試験において、個々の栄養素のアームが一般的に欠如していることである。
栄養素の相乗効果と消化器の健康
腸内マイクロバイオームと腸の健康に特化した栄養素の相乗効果の代表例として、シンバイオティクスがある。シンバイオティクスとはその名の通り、プレバイオティクスとプロバイオティクスの相乗効果である。シンバイオティクスの目的は、プレバイオティクスとプロバイオティクスの両方を人間の腸に送り込み、健康効果を発揮させることである。使用されるプレバイオティクスは、プロバイオティクス自体の効能を直接サポートするか、あるいは常在細菌叢をサポートすることができる。例えば、フルクタン類はプロバイオティクス乳酸菌を非常にサポートし、その増殖を刺激することができる(69)。また、ポリデキストロースのようなグルコース由来のオリゴ糖は、腸内のルミノコッカス属を増加させ、酪酸産生を促進することができる(70)。これらは、この総説の範囲を超える網羅的なリストの中のほんの一部である。しかし、戦略的アプローチによって、ユニークなプレバイオティクスとプロバイオティクス種を選択し、腸内細菌叢、ひいては宿主の健康に特異的で有益な相乗効果を発揮させることができる。藤森ら(41)はヒト臨床試験において、潰瘍性大腸炎の治療におけるプロバイオティクス(ビフィドバクテリウム・ロンガム2×109CFU)、プレバイオティクス(サイリウム8g)、シンバイオティクス療法(プロバイオティクス+プレバイオティクス)の有効性を、炎症性腸疾患問診票と血液分析を用いて比較した。その結果、シンバイオティクス療法は、プロバイオティクスやプレバイオティクス療法と比較して、QOLの改善とCRP値の有意な低下をもたらし、潰瘍性大腸炎の治療における相乗効果の可能性を示唆した。さらに、ある研究では、乳酸菌(4×109CFU)とプレバイオティクスであるイヌリン(800 mg)からなるシンバイオティクスは、標準的な薬物療法と併用した場合、薬物療法単独よりもヘリコバクター・ピロリの除菌効果が高いことが明らかになった(71)。
シンバイオティクスの一般的な例だけでなく、ホールフードの特定の成分、植物栄養素、微生物(プロバイオティクスと常在細菌叢の両方)の間にも有益な相乗効果がある可能性がある。いくつかの植物栄養素(例えば、フェノール酸やフラボノイド)は、常在細菌叢に対してプレバイオティクスに似た効果を発揮しうるという証拠が増えつつある(42,72-74)。このようなエビデンスが増えているにもかかわらず、どの特定の植物栄養素または植物栄養素のクラスがプレバイオティック効果をもたらすのか、また、これらの栄養素が特定のプロバイオティック種または菌株と特異的な相互作用を持つのかどうかを理解するには、さらに多くのデータが必要である。したがって、植物栄養素をプレバイオティックとしてシンバイオティック製剤に使用する効果を完全に理解するためには、さらなる研究が必要である。
栄養素の相乗効果と筋骨格系の健康
骨の健康に関する研究は、骨量や転倒リスクとの関係から、主にビタミンDとカルシウム(Ca)の食事からの摂取や補充に焦点が当てられてきたが、その他にも骨の健康に関与する微量栄養素がいくつかある[例えば、ビタミンK、Mg、カリウム(K)](75)。ビタミンDおよび/またはカルシウムの補給が骨の健康に影響を与えないことを示した研究もあり、データはまちまちであるが(76,77)、カルシウムとビタミンDおよびビタミンKの摂取が骨の健康マーカー(すなわち、骨密度、骨の健康に関連するバイオマーカーの循環レベル、骨折のリスク)に相乗的な関係があることを示唆する、よくコントロールされた臨床試験やメタアナリシスがいくつかある(44-47,78)。骨折に対するビタミンDとCaの複合効果を評価した2つの系統的レビューでは、中高年集団および骨粗鬆症患者における骨折リスクの有意な減少が示された(46,78)。さらに、閉経後女性(60歳以上)を対象に、ビタミンD+Ca+ビタミンKとビタミンD+Caの効果を6カ月間評価した臨床試験では、ビタミンKを摂取しない群に比べ、ビタミンKを摂取した群で腰椎骨密度が有意に改善することが示された(45)。これは、ビタミンDがビタミンK依存性の骨タンパク質を増加させ、骨芽細胞に特異的な遺伝子の発現をアップレギュレートすることによって試験管内試験での骨形成を誘発するというデータから部分的に説明できるかもしれない(79,80)。最後に、Gariballaら(47)は、ベースラインの25(OH)D値が比較的低い成人(19.0〜25.4ng/mL)において、ビタミンD+Caは、ビタミンD、Ca、プラセボと比較して、6カ月後に副甲状腺ホルモンを減少させ、Ca/クレアチニン比を増加させることを示した。Gariballaら(47)の結果は、ビタミンDやCaを単独で摂取するよりも、カルシウムとビタミンDを一緒に摂取した方が、副甲状腺ホルモンの高値や骨のターンオーバーの増加との関係から、骨の健康を改善する可能性があることを示唆している(81)。メタアナリシスや臨床試験のデータを総合すると、骨の健康にとって個々に重要な栄養素の相乗効果がある可能性が示唆される。
全食品タンパク質源(例えば、牛乳、卵)の食品マトリックスには、筋タンパク質合成(MPS)に対する効果に影響を与えうる明確な栄養組成がある(82,83)。例えば、ビタミンB12、亜鉛、コリン、セレンなどの微量栄養素を多く含むタンパク質源(全卵など)は、微量栄養素の少ないタンパク質源(卵白など)と比較して、筋肉の成長と修復をよりよくサポートするようであり、相乗的な関係を示している。Elliotら(84)は、レジスタンス運動後に全乳を摂取した場合とスキムミルクを摂取した場合を比較し、MPSがより強固に増加することを初めて証明した。他の研究では、全卵を急性に摂取した場合、卵白のみを摂取した場合と比較して、レジスタンス運動後のmTORC1のアップレギュレーションとMPS反応がより顕著になることが示されている(83,85)。最近のヒト試験でも、成人が12週間のレジスタンストレーニング後に全卵を摂取した場合、卵白のみを摂取した場合と比較して、筋肥大がより大きくなることが観察されている(86)。これらのデータを総合すると、筋タンパク質合成に必要なアミノ酸の利用を高めるフードマトリックスの相乗効果が裏付けられている。
栄養素の相乗効果と内分泌の健康
ホルモン機能、特に甲状腺ホルモンには、セレンと亜鉛を含む複数の栄養素が必要である。セレンはセレノプロテインとして知られる甲状腺ホルモン代謝酵素に関与しているため、甲状腺機能にとって必須の補酵素である。セレンはまた、甲状腺を酸化ストレスから守る働きもある(87,88)。2つの大規模な疫学研究で、軽度のヨード欠乏女性におけるセレンレベルと甲状腺機能指標との間に逆相関があることがわかった(89,90)。さらに、亜鉛は甲状腺刺激ホルモン(TSH)を含む様々な甲状腺ホルモンの代謝と機能に重要な役割を果たしている(43)。セレニウムと亜鉛を一緒に摂ると、生物学的に活性な形の甲状腺ホルモンに相乗効果があるようである。ある二重盲検ランダム化比較臨床試験では、肥満と甲状腺機能低下症の女性を4群(亜鉛30mg+セレン200mcg、亜鉛30mg、セレン200ug、プラセボ)に割り付けた。セレンと亜鉛の併用は、セレン単独またはプラセボと比較して、遊離トリヨードサイロニン(T3)を有意に改善した。さらに、亜鉛+セレン群のみが遊離サイロキシン(T4)とTSH値を有意に改善し、他の3群には効果がみられなかった(43)。Hillら(44)は、サルコペニアの成人380人を対象に、ビタミンD、カルシウム、ロイシンを強化した乳清タンパク飲料の効果を13週間にわたって評価し、副甲状腺ホルモンの抑制、血清25(OH)Dの増加、それに伴う骨密度の等カロリー対照と比較したわずかな改善を報告した。内分泌機能は複雑であるため、相乗効果のある栄養素の組み合わせが男性および女性の内分泌パラメータに及ぼす影響については、より多くのデータが必要である。
栄養素の相乗効果と免疫機能
ある種の栄養素を組み合わせると、免疫反応や免疫全般の健康に対して、より強力な効果を発揮することがある。つの二重盲検無作為化プラセボ対照試験のレビューによると、風邪の症状緩和のためにビタミンCと亜鉛を併用すると、相乗効果がある可能性が示唆されている(49)。健康な成人を対象に、ビタミンC(1g)とビタミンE(400mg)の併用を評価した単盲検ヒト試験では、2種類のビタミンの併用により、インターロイキン-1βと腫瘍壊死因子α(TNF-α)レベルが改善し、リポ多糖誘発性のプロスタグランジンE2産生が減少したことから、免疫反応の亢進が示唆された(50)。別の研究では、肥満と非アルコール性脂肪性肝疾患を有する成人において、ビタミンE(400mg)とともに尋常性クロレラ(1.2g)を補充した場合の相加効果を評価した(48)。この研究では、クロレラ尋常性植物+ビタミンE群では、プラセボ+ビタミンE群と比較して、体重、空腹時血清グルコース、TNF-α値が有意に改善したことが示され、クロレラ尋常性植物が非アルコール性脂肪性肝疾患患者の体重管理、炎症、グルコースコントロール、肝機能を改善する補助療法となりうることが示唆された。
栄養素の相乗効果と関節の健康
ポリフェノールと抗酸化物質は、いずれも生物活性化合物であり、併用す。ることで相乗効果を発揮し、太陽からの有害な紫外線(UV)に対するマイルドな保護、保湿、 皮膚バリア機能強化の可能性が研究されてい。る(91-93)。紫外線が皮膚に吸収されると、フリーラジカルの産生を増加させ、DNA、タンパク質、脂質などの細胞内成分に直接ダメージを与え、特定の皮膚疾患のリスクを高める可能性がある(94)。ビタミンEは脂溶性の抗酸化物質で、主に細胞膜に存在し、脂質過酸化から細胞を保護する。ビタミンEがフリーラジカルを中和すると、それ自体が酸化される。しかし、試験管内では、ビタミンCは酸化したビタミンE分子に電子を供与することでビタミンEを再生し、本質的にビタミンEをリサイクルして抗酸化機能を継続させることができる(95)。二重盲検プラセボ対照試験において、参加者は、最小紅斑量(MED)または日焼けが起こる閾値を決定するために、ビタミンCとビタミンEを組み合わせたものを、日焼けをするまでの8日間摂取した(52)。データから、ビタミンCとビタミンEの補給はMEDを有意に増加させ、皮下血流を減少させ、紫外線に対する保護効果を示した。効率的な一重項酸素クエンチャーであるリコピン(16mg)とβ-カロテン(500mcg)は、10週間のサプリメント摂取後、プラセボと比較して紫外線照射後の紅斑を予防することが示されている(53)。さらに、柑橘類のバイオフラボノイドの一種であるヘスペリジンとローズマリーの相乗効果のある混合物を12週間経口摂取すると、8週間後と12週間後の紫外線照射後のMEDが、プラセボと比較して有意に増加した(51)。この研究では、ヘスペリジンとローズマリーの併用により、酸化ストレスから保護しながら、UVB照射後に生存するヒトのケラチノサイトの数がより多くなることを示した試験管内試験実験も報告されている(51)。
栄養相乗効果の研究課題と今後の方向性
栄養素の相乗作用は栄養学の分野では認められた前提かもしれないが、ホールフードの調査以外でこの現象を具体的に調査した研究は比較的少ない。ここ数十年間は、コモディティ助成金によるところも大きいが、複数の栄養素を組み合わせて調査する研究の主な手段はホールフード介入であった(96)。これは栄養素の相乗効果に関する知識を深める上では有望であるが、これらの研究では、ホールフードのどの成分が健康上の利益をもたらしているのかを示すことはできない。ヒトの健康により良い解決策を提供するためには、ホールフードのどの成分(例えばビタミン、ミネラル、植物栄養素)が宿主に見られる相乗効果の主な原因であるかを特定する研究が必要である。さらに、食品は地域や土壌の質によって栄養素の含有量が異なり、数十年の間に栄養素の質が低下していることが研究で明らかになっている(97,98)。いくつかの食品介入(粉末、ジュース、またはホールフードによる)を解釈する際のもう一つの限界は、望ましい健康結果の原因となる植物栄養素が方法論において定量化されていないため、食品の望ましい成分のレベルが低いためにタイプIIエラーが発生したかどうかを判断することが困難であることである(99-101)。
また、栄養素の相乗効果を調べるのに理想的な、よくデザインされた臨床試験(例えば、プラセボ、治療A、治療B、対治療A+B)もあるが、このレビューに含まれる研究の中には、相乗効果(例えば、治療A+B対プラセボ)を明らかにするために適切にデザインされたものではなく、併用試験デザインであるものもあることに注意することが重要である(表1参照)。特に、マルチビタミンとミネラルの研究は、有効治療群に含まれる成分の数が多く、プラセボとの比較のみであるため、栄養素の相乗効果を明らかにするのは特に困難である。しかし、これらの試験が真の栄養相乗効果デザインを採用しなかったのは、これらの個々の栄養素が同じエンドポイントに対して有益であること、あるいは同様のメカニズムを持っていることを示す以前のエビデンスを基にするためであろう。これらの研究では、栄養素の組み合わせが個々の栄養素よりも大きな効果をもたらすという理論的枠組みが利用された。栄養素の相乗効果を評価するために特別にデザインされた臨床試験は、本総説で取り上げたいくつかの研究で採用された試験デザインに比べ、より高価で、より大きなサンプルサイズを必要とする。
全食品に含まれる栄養素は、サプリメントで十分量、あるいは大幅に増量された栄養素と比較して、私たちの健康に異なる影響を及ぼす可能性がある。人間の健康を最適化するための「食品第一」のアプローチに異論を唱える栄養学の専門家はほとんどいない。生理学的効果を発揮するのに十分な量の特定の栄養素を摂取することは、全食品から摂取することが現実的でない、あるいは不可能であることが多いことも否定できない(102)。逆に、自然界に存在する量と同じ量の栄養素を補給したいのであれば、研究者や企業は、異なる栄養素を組み合わせた革新的な送達システムを応用して、生物学的利用能と吸収をさらに高めることができる。例えば、2種類以上の相乗効果のある栄養素をリポソームやナノ粒子に封入すれば、体内への取り込みや分布が改善され、有益な効果が高まる可能性がある(103-105)。さらに、いくつかの研究では、単体の栄養素を大量に摂取するよりも、低用量で栄養素を組み合わせた方が優れた効果が得られることが実証されており、研究方法の改善により、相乗効果の枠組みの中でより効果的な投与戦略が可能になるかもしれない(106-108)。
栄養素の相乗効果に関する現在の理解における重要な限界のひとつは、正確な作用メカニズムの欠如である。前述の研究の多くは、栄養素の相乗効果によって恩恵を受ける主要な生理学的結果を調べたものであるが、それらがどのようにして達成されるかのメカニズムは必ずしも明らかではない。研究者は、様々な栄養素の相乗効果を研究するために、細胞培養モデルや新しい技術を利用し始めるかもしれない(109)。例えば、免疫細胞をビタミン、ミネラル、フィトケミカルの組み合わせに暴露することで、免疫細胞の活性、サイトカイン産生、細胞増殖に特異的な変化をもたらすことができる。さらに、他の研究者は、微生物学で伝統的に利用されている栄養素間の相互作用を研究するために、試験管内試験拡散アッセイ、チェッカーボードアレイ、タイムキルアッセイを利用することを提案している(110)。細胞モデルだけでなく、特定のヒト臓器や組織の構造と機能を再現したマイクロ流体細胞培養装置である臓器オンチップモデルを利用すれば、薬物、植物栄養素、あるいは栄養素の相乗的組み合わせに対する臓器レベルの反応を、制御された環境で研究することができるかもしれない(111-113)。これらのモデルは、栄養素がどのように作用して健康と長寿を支えるかについて、メカニズム的な洞察を与えることができる。
技術の進歩と新たな-オミクスの時代は、栄養素の作用機序の解明に役立ち、臨床場面における相乗作用のニュアンスをより明確にするかもしれない。トランスクリプトミクス、プロテオミクス、およびメタボロミクスは、特異的な栄養素の組み合わせが特定の栄養素のADMEに影響を及ぼすかどうかを明らかにするかもしれない。マイクロバイオミクスの分野の進歩は、マイクロバイオームとその代謝産物が、全身循環に到達する前に、栄養素が消化管でどのように処理されるかを形成していることにも光を当てる可能性がある。ニュートリゲノミクスの応用、すなわちゲノムのユニークな多型が代謝に与える影響を理解することは、特定の栄養素をより多く、あるいはより少なく摂取する必要がある個人を特定するのに役立つ。最終的には、これらすべての-オミクスを利用することで、個々の栄養素だけと比較した場合の、ホールフードや独自の栄養素の組み合わせが身体に与える影響の重要な違いを実証することができる。
人工知能(AI)を利用することで、研究者がこれらの新たなツールを利用して、栄養素と生物学的システムとの間の複雑な相互作用をより深く理解することが、それほど困難でなくなる可能性がある(114)。この技術を活用することで、新規の栄養素の相乗効果をコスト効率の高い方法で発見し、それを健康の増進、疾病の予防、栄養介入の最適化に役立てることができる可能性がある(115、116)。AIアルゴリズムは、さまざまなソースからのデータ、特に網羅的に大規模なデータセット(マイクロバイオームゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、臨床試験結果など)を持つソースからのデータを効率的に統合し、包括的な分析を行うことができる。これらのデータセットを解析することで、さまざまな栄養素と、それらが生物学的プロセスに及ぼす影響の間のパターンや相関関係を特定することができる(117)。例えば、数学的モデリングを用いて栄養素間の相互作用を定量的に表現する「組み合わせ指標」をすでに開発している研究者もおり、これらのプロセスを分析するソフトウェアは、AIの利用によって促進・強化される可能性がある(118、119)。このような可能性があるにもかかわらず、AIによる栄養素の相乗効果の発見とそのヒトの健康への影響は、伝統的な実験研究と臨床研究によって検証されることが不可欠である(120)。
本総説の目的および範囲外ではあるが、栄養相乗効果と並んで、栄養拮抗作用という概念も存在することに注意することが重要である(110,118)。栄養素の相乗作用における拮抗作用とは、ある栄養素の存在が、別の栄養素の吸収、利用、排泄、または機能を阻害する状況を指す(118,119)。最近では、他の栄養素に拮抗作用を及ぼす加害栄養素を「抗栄養素」と呼ぶようになった(119)。これらの加害栄養素の一般的な例としては、フィチン酸、レクチン、シュウ酸塩、タンニンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一例としてフィチン酸は、イオン化したミネラルと不溶性の塩を形成することにより、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、マンガンの吸収を阻害する(121,122)。同様の作用機序は、カルシウムやマグネシウムと不溶性塩を形成するシュウ酸塩や、鉄と不溶性塩を形成するタンニンにも当てはまる(123,124)。あるいは、レクチンは近位小腸上皮細胞の刷子縁に損傷を与え、細胞の伝染性を変化させることによって吸収障害を引き起こすことが知られている(125)。栄養-栄養相互作用だけでなく、処方薬が加害者として作用し、栄養吸収を阻害することを理解することも重要である。いくつかの抗生物質(ペニシリン系、フルオロキノロン系、テトラサイクリン系など)は、ビタミンの合成を阻害したり、吸収を低下させたり、不溶性の複合体を形成して様々なミネラルやビタミンの生物学的利用能を低下させたりすることがある(126)。抗生物質以外にも、制酸剤、プロトンポンプ阻害剤、メトホルミン、抗精神病薬、抗てんかん薬、ACE阻害剤、アスピリンなど、栄養素の生物学的利用能を変化させる機序は多岐にわたる(126)。特定の栄養素を一緒に摂取したり、不適切な量や比率で一緒に摂取したりすると、拮抗作用によって全体的な健康効果が低下する可能性がある。このことは、栄養素の相互関係の複雑さを浮き彫りにし、栄養素の相互作用の研究において、改善された研究技術と方法論の採用を慎重に検討する必要性を強調している。
結論
結論として、特定の栄養素を一緒に摂取すると、単独で摂取した場合よりも高い効果を発揮し、健康と長寿に多大な影響を及ぼすことが、多くのエビデンスから示唆されている。栄養素の相乗効果の複雑なメカニズムを理解することは、ヒトの健康をサポートし、疾病予防を向上させる可能性のある食事戦略を開発することにつながる。この分野の研究が発展し続けるにつれて、栄養素の相乗効果が健康に及ぼす影響の全容が明らかになれば、全体的な幸福を促進するためのより的を絞った効果的な介入への道が開けるかもしれない。
資金調達
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために金銭的支援を受けたことを表明する。オープンアクセス出版費はアスレティック・グリーンズ・インターナショナルより支払われた。資金提供者は、研究デザイン、データの収集、分析、解釈、本論文の執筆、出版への投稿の決定には関与していない。
利益相反
JT、PS、AGは栄養補助食品に関する委託研究を行っている。AGは栄養補助食品に関するコンサルティングを行っている。JT、TK、PS、TM、REはアスレチック・グリーンズ社の従業員です。