認知症・アルツハイマー病 未承認薬・適応外薬(オフラベル)

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記事目次

 抗炎症・COX阻害

アルツハイマー病患者への抗炎症薬の効果

Are NSAIDs Useful to Treat Alzheimer's Disease or Mild Cognitive Impairment?
Several epidemiological studies suggest that long-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may protect subjects carrying one or more ε4 allele...

イブプロフェン

米国の科学者による大規模な研究では、イブプロフェンの長期使用は、アルツハイマー病を発症する人のリスクを減らすかもしれないことを明らかにした。
Ibuprofen found to reduce the risk of Alzheimer's
A large study by scientists in the U.S. has revealed that the long-term use of ibuprofen may reduce the risk of a person developing Alzheimer's disease.

「長寿の薬」となるか?イブプロフェンで生物の寿命が延びることが判明

イブプロフェンは低用量長期投与でアルツハイマー型認知症の予防に効果があるとされ、パーキンソン病の発症率低下に結び付ける研究結果も。

「長寿の薬」となるか?イブプロフェンで生物の寿命が延びることが判明 | minacolor (ミナカラ)
イブプロフェンは解熱鎮痛薬に使われる成分です。このイブプロフェンに寿命を延ばす効果があるという研究結果が発表されました。

アルツハイマー病の治療に対するイブプロフェンの有益性な証拠はない

Ibuprofen for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD004031. Review; Systematic Review

イブプロフェンは一酸化窒素、グルタミン酸毒性からニューロンを保護し、炎症促進性サイトカインの産生を減少させる。イブプロフェンは、血液脳関門を通過し、アルツハイマー病患者の脳内において神経炎プラーク病理および炎症を抑制する。

イブプロフェンは強力なフリーラジカルスカベンジャーであり、脂質過酸化およびフリーラジカルを減少させることができる。

Ibuprofen and Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Folia Med (Plovdiv). 2004;46(2):5-10. Review

ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 軽度、中等度のアルツハイマー病患者へ400mg×2回/日投与イブプロフェンを投与されたApoE4キャリアの患者のグループのみ認知低下を抑制した。

A randomized controlled study on effects of ibuprofen on cognitive progression of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Aging Clin Exp Res. 2009 Apr;21(2):102-10. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

インドメタシン

プラセボ二重盲検対照研究 インドメタシン100~150mg/日の投与は、軽度から中等度の障害のあるアルツハイマー病患者の認知機能低下を防ぎ改善を示した。

Clinical trial of indomethacin in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurology. 1993 Aug;43(8):1609-11. Clinical Trial; Controlled Clinical Trial

インドメタシンは、軽度から中等度の重篤なアルツハイマー病の治療には推奨できない。

100~150mg/日の用量では、重篤な副作用リスクが存在する。

Indomethacin for the treatment of Alzheimer's disease patients. - PubMed - NCBI
Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD003673. Review; Systematic Review

ニモジピン/Nimodipine

ニモジピンは、分類されていないが認知症症状を呈する患者、またはアルツハイマー病、脳血管疾患、混合アルツハイマー病において、いくつかの利点があり得る。副作用が少なく、耐容性に優れている。

Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. - PubMed - NCBI
Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD000147. Review; Systematic Review

ニモジピン投与によるアルツハイマー病症状の緩和は、中枢作用性の抗炎症効果による。

Nimodipine inhibits IL-1β release stimulated by amyloid β from microglia. - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 2012 Dec;167(8):1702-11. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02112.x. Research Support, Non-U.S. Gov't

FTDの主要な遺伝的原因を構成する病原性プログラニューリン変異のキャリアにおいて減少する。

プログラヌニューリンの欠損はTDP-43の蓄積と関連している。

ニモジピンは、脳内のプログラニューリンタンパク質を増加させる可能性がある。

Nimodipine | ALZFORUM
Studies Tie Abnormal Protein Buildup to Dementia
Scientists think that abnormal protein deposits inside brain cells cause frontotemporal degeneration.

ミノサイクリン

ミノサイクリンの神経保護効果

セレコキシブ

平均58歳の軽度の記憶障害を自己報告するボランティアへ200mgまたは400mgのセレコキシブを投与。プラセボ郡と比べ、前頭前野両側(ブロードマン領域9、10)の代謝が増加を示した。PETデータの統計的パラメトリックマッピングでは6%活性が増加した。

Cognitive and cerebral metabolic effects of celecoxib versus placebo in people with age-related memory loss: randomized controlled study. - PubMed - NCBI
Am J Geriatr Psychiatry. 2008 Dec;16(12):999-1009. doi: 10.1097/JGP.0b013e31818cd3a4. Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural; Researc...

COX-2阻害剤、セレコキシブ ランダム化二重盲検対照並列試験 50歳以上の軽度から中等度のアルツハイマー病患者へ52週間、セレコキシブ200mgの投与。アルツハイマー病の進行を遅らせることはなかった。

Long-term efficacy and safety of celecoxib in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;23(1):8-21. Epub 2006 Oct 26. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

フルリザン/Flurizan

フルリザンは、COX1、COX2阻害剤ではなく、γセクレターゼへの直接作用によりアミロイドβへ選択的に作用する。

flurizanフェーズ3の失敗は、弱い効力と脳への浸透、および標的の調整不良にある。

Translational medicine lessons from flurizan's failure in Alzheimer's disease (AD) trial: Implication for future drug discovery and development for... - PubMed - NCBI
Clin Transl Sci. 2009 Jun;2(3):242-7. doi: 10.1111/j.1752-8062.2009.00121.x. Comment
Flurizan™ | ALZFORUM

 

タウ凝集阻害

アルツハイマー病の治療のための臨床開発におけるタウ 中心標的と薬物

1. タウリン酸化の阻害
  • グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK-3 β
  • サイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)
  • cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)
  • カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)
  • PP2A活性化薬剤
2. 微小管安定化の増加

タキソール誘導体TX67/パクリタキセル(イチイの樹皮抽出物)

Microtubule-stabilizing agent prevents protein accumulation-induced loss of synaptic markers. - PubMed - NCBI
Eur J Pharmacol. 2007 May 7;562(1-2):20-7. Epub 2007 Feb 8. Research Support, Non-U.S. Gov't

エポチロンD(ミクソバクテリア族の細菌から発見されたマクロライド化合物)

The microtubule-stabilizing agent, epothilone D, reduces axonal dysfunction, neurotoxicity, cognitive deficits, and Alzheimer-like pathology in an ... - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2012 Mar 14;32(11):3601-11. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4922-11.2012. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S....

タキソイドTPI 287

Cortice Biosciences Announces Results From Studies Evaluating Pipeline Candidates TPI 287 and CRT 001 in Preclinical Models of Tauopathies and Alzheimer's Disease
— TPI 287 improves cognitive performance and reduces tau pathology — — Activation of a critical neuronal cell signaling pathway and...

ダブネチド

3. タウクリアランスの増加
4. タウ凝集の阻害

ポリフェノール

ミリセチン

エピガロカテキン

ゴシペチン

4′-ペンタヒドロキシベンゾフェノン

Inhibition of heparin-induced tau filament formation by phenothiazines, polyphenols, and porphyrins. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2005 Mar 4;280(9):7614-23. Epub 2004 Dec 17. Research Support, Non-U.S. Gov't

オレカンタール(オリーブ油に含まれるフェノール化合物の一種)

Modulation of tau protein fibrillization by oleocanthal. - PubMed - NCBI
J Nat Prod. 2012 Sep 28;75(9):1584-8. Epub 2012 Sep 18. Research Support, Non-U.S. Gov't

ポルフィリン

ヘム(第二鉄デヒドロポルフィリンIX )

チオフラビンS蛍光染色剤

フェノチアジン

メチレンブルー

アズールA、アズールB

Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines.
In Alzheimer disease (AD) the microtubule-associated protein tau is redistributed exponentially into paired helical filaments (PHFs) forming neurofibrillary tan...

ベンゾチアゾール/シアニン

Tau-Centric Targets and Drugs in Clinical Development for the Treatment of Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
Biomed Res Int. 2016;2016:3245935. doi: 10.1155/2016/3245935. Epub 2016 Jun 26. Review

リファンピシン

細胞内アミロイドβオリゴマーの蓄積と毒性に対してもっとも強い活性を示す。

マウスに1mg/日を一ヶ月間経口投与すると、アミロイドβオリゴマーの蓄積、リン酸化タウ、シナプス喪失、ミクログリアの活性が減少し、アミロイドの沈着が減少した。

Rifampicin is a candidate preventive medicine against amyloid-β and tau oligomers. - PubMed - NCBI
Brain. 2016 May;139(Pt 5):1568-86. doi: 10.1093/brain/aww042. Epub 2016 Mar 28. Research Support, Non-U.S. Gov't

後部帯状皮質のFDG-PETの解析で改善

リファンピシンの予防効果は、投与量と治療期間に依存する。450mg、1年以上

Preventive Effect of Rifampicin on Alzheimer Disease Needs at Least 450 mg Daily for 1 Year: An FDG-PET Follow-Up Study. - PubMed - NCBI
Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2017 Jun 19;7(2):204-214. doi: 10.1159/000477343. eCollection 2017 May-Aug.

Preventive Effect of Rifampicin on Alzheimer Disease Needs at Least 450 mg Daily for 1 Year: An FDG-PET Follow-Up Study
Rifampicin was reported to inhibit amyloid-β oligomerization and tau hyperphosphorylation in mouse models and could serve as a promising available medicine for ...

 

メチレンブルー

認知症治療薬メチレンブルー

 

 サルサレート/salsalate

非ステロイド系抗炎症薬

アセチル基転移酵素p300がタウのリシン残基にアセチル基を結合する。これらの基を潜在的にはヒストン脱アセチル化酵素6、SIRT1が除去することができる。

抗炎症剤であるサルサレートは、p300、タウアセチルトランスフェラーゼを阻害することで、タウを含む過剰なアセチル化を抑制することができる。

Acetylated Tau Mucks Up Memories | ALZFORUM

ADマウスにおいて、サルサレートの保護効果は、アルツハイマー病発症後の投与であっても持続されており、治療薬としての可能性をもつ。


FTDトランスジェニックマウスにサルサレートを投与、p300活性を阻害、総タウのタウレベルを低下、記憶障害を改善し海馬萎縮を予防した。

Critical role of acetylation in tau-mediated neurodegeneration and cognitive deficits.

 

抗凝固剤・血流改善

アスピリン

アスピリン 脳への効果とリスク

シロスタゾール(プレタール)/ Cilostazol

血小板または血管平滑筋のホスホジエステラーゼ(PDE3)の活性を選択的に阻害することで、抗血小板作用や血管拡張作用を発揮する薬剤。

脳梗塞やラクナ梗塞後の再発を防ぐために用いられる。


アドオン療法(AChEIとの)を行った場合にはアルツハイマー病患者の認知機能の低下を減少させる可能性がある。50mg×2回/日

Cilostazol as an add-on therapy for patients with Alzheimer’s disease in Taiwan: a case control study
Combination therapy using acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and cilostazol is of unknown efficacy for patients with Alzheimer’s disease (AD).We explored ...

シロスタゾールの投与は、アミロイドβがすでに蓄積していた場合には、アミロイドβ誘発性の神経病理学的反応を妨げることができなかった。

シロスタゾールの有益な効果は、アミロイドβ蓄積やタウリン酸化の減少、およびアミロイドβ分解を増加させることによるものではなく、ApoE媒介性のアミロイドβ凝集の有意な減少によるものであると説明することができる。

Protective effect of the phosphodiesterase III inhibitor cilostazol on amyloid β-induced cognitive deficits associated with decreased amyloid β acc... - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2011 May 20;408(4):602-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.04.068. Epub 2011 Apr 22. Research Support, Non-U.S. Gov't

シロスタゾールは、アルツハイマー病患者、脳血管疾患の認知低下に対して予防効果をもつ可能性。投与群で右前頭葉ローブにおいてrCBFの増加、対照群(アスピリン100mgまたはクロピドグレル50mg-75mg)は減少。

Effects of cilostazol on cognition and regional cerebral blood flow in patients with Alzheimer's disease and cerebrovascular disease: a pilot study. - PubMed - NCBI
Geriatr Gerontol Int. 2013 Jan;13(1):90-7. doi: 10.1111/j.1447-0594.2012.00866.x. Epub 2012 Jun 4. Randomized Controlled Trial

シロスタゾールによって刺激されたCK2結合SIRT1活性化が、P300およびGSK3βの活性化を阻害することによって、タウアセチル化(Acタウ)およびタウリン酸化(Pタウ)を抑制する。

シロスタゾールによるcAMP依存性プロテインキナーゼ関連CK2 / SIRT1発現の増加は、アルツハイマー病脳におけるタウ関連神経変性を抑制する治療戦略となり得る。

Attenuation of β-amyloid-induced tauopathy via activation of CK2α/SIRT1: targeting for cilostazol. - PubMed - NCBI
J Neurosci Res. 2014 Feb;92(2):206-17. doi: 10.1002/jnr.23310. Epub 2013 Nov 19. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

MMP9活性の阻害による血液脳関門の閉鎖

Neuroprotective effect of cilostazol against focal cerebral ischemia via antiapoptotic action in rats. - PubMed - NCBI
J Pharmacol Exp Ther. 2002 Mar;300(3):787-93. Research Support, Non-U.S. Gov't
Phosphodiesterase-III inhibitor prevents hemorrhagic transformation induced by focal cerebral ischemia in mice treated with tPA. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2010 Dec 6;5(12):e15178. doi: 10.1371/journal.pone.0015178. Research Support, Non-U.S. Gov't
Cilostazol protects against hemorrhagic transformation in mice transient focal cerebral ischemia-induced brain damage. - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 2009 Mar 13;452(2):156-61. doi: 10.1016/j.neulet.2009.01.039. Epub 2009 Jan 21.

 

サアミオン(ニセルゴリン)

ニセルゴリン(サアミオン)

ニルパジピン/Nilvadipine

ニルバジピンは、軽度の認知障害を有する患者の認知低下を防止する
Nilvadipine prevents cognitive decline of patients with mild cognitive impairment. - PubMed - NCBI
Int J Geriatr Psychiatry. 2007 Dec;22(12):1264-6. Letter; Randomized Controlled Trial

83歳の高血圧症を有する初期のアルツハイマー病患者へニルバジピンを投与。

両側前頭皮質、右頭頂皮質、および後部帯状皮質において顕著に局所的な脳血流が増加し、MMSEスコアが23点から27点に増加した。

Effect of nilvadipine on regional cerebral blood flow in a patient with early Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Clin Nucl Med. 2008 Jan;33(1):34-5. Case Reports

76歳の初期アルツハイマー病の男性に、ニルバジピン、テルミサルタン、ピオグリタゾンを投与。6ヶ月後MMSEに変化はなかったものの、口頭の流暢性が高まり、SPECTのフォローアップ試験では、前頭側および側頭側の領域における脳灌流の改善を示した。

[A patient with early Alzheimer's disease who showed improvement of cognitive function and cerebral perfusion by combined therapy of nilvadipine an... - PubMed - NCBI
Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 2008 Jul;45(4):428-33. Case Reports

 

カルベジロール/Carvedilol

高血圧、狭心症、心不全治療薬


カルベジロールの長期投与はADマウスの脳内アミロイドβオリゴマーの蓄積を緩和し認知低下を有意に減弱させる。

Carvedilol as a potential novel agent for the treatment of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2011 Dec;32(12):2321.e1-12. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2010.05.004. Epub 2010 Jul 1. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support...

クリニカルトライアル フェーズ4

6ヶ月の無作為プラセボ対照二重盲検治療 1日25mgの目標用量

Trial of Carvedilol in Alzheimer's Disease - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Trial of Carvedilol in Alzheimer's Disease - Full Text View.

脳における神経血管シグナル伝達および高血圧の病理学的帰結
Neurovascular signaling in the brain and the pathological consequences of hypertension. - PubMed - NCBI
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Jan 1;306(1):H1-14. doi: 10.1152/ajpheart.00364.2013. Epub 2013 Oct 25. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Su...

スタチンおよびβ遮断薬(カルベジロール)の使用は認知機能低下の遅延に関連していた。

β遮断薬カルベジロールは、一過性脳卒中のラットモデルにおいて梗塞サイズおよび神経学的欠損を減少させた。

この神経保護はアポトーシスの減少および炎症誘発性サイトカインTNF- αおよびIL-1- βの脳レベルと関連していた。

活性化ミクログリアにより炎症誘発性サイトカインの放出を介してアルツハイマー病の神経毒性が増加する証拠があり、β遮断薬がアルツハイマー病脳の抗炎症薬として作用する可能性がある。

その他のメカニズム β遮断薬が無症状のうっ血性心不全、冠状動脈疾患の心拍出量を改善する→脳灌流を改善→認知機能の改善

Effects of cardiovascular medications on rate of functional decline in Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Am J Geriatr Psychiatry. 2008 Nov;16(11):883-92. doi: 10.1097/JGP.0b013e318181276a.

カルベジロールの長期経口投与が、ADマウスモデル脳のアミロイドβオリゴマーレベルおよび認知低下を有意に減弱させる。ニューロンの伝達を有意に改善し、ADマウスの脳内の安定性のない「学習」樹状突起スパインの数の維持に関連する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20579773
ビンポセチン
ピラセタム

糖尿病薬

メトホルミン

無作為プラセボ対照クロスオーバー メトホルミンは血液脳関門を通過する。

メトホルミン治療中において、学習、記憶、注意力等、執行機能の改善が認められた

Effects of the Insulin Sensitizer Metformin in Alzheimer Disease: Pilot Data From a Randomized Placebo-controlled Crossover Study. - PubMed - NCBI
Alzheimer Dis Assoc Disord. 2017 Apr-Jun;31(2):107-113. doi: 10.1097/WAD.0000000000000202. Randomized Controlled Trial
長期使用リスク

12年間のフォローアップではメトホルミンの投与グループは、非投与グループよりもパーキンソン病および認知症、アルツハイマー病、血管性認知症の発症リスクを有意に増加させた。

Effects of metformin exposure on neurodegenerative diseases in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. - PubMed - NCBI
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 Oct 3;79(Pt B):77-83. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.06.002. Epub 2017 Jun 3. Research Support, Non-U.S. Gov't

60歳以上のメトホルミンの長期使用者は、アルツハイマー病発症リスクがやや高い。

Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. - PubMed - NCBI
J Am Geriatr Soc. 2012 May;60(5):916-21. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x. Epub 2012 Mar 28. Research Support, Non-U.S. Gov't
認知症予防

メタアナリシス インスリン抵抗性改善薬は認知症予防に役立つ可能性がある。

Impact of Insulin Sensitizers on the Incidence of Dementia: A Meta-Analysis. - PubMed - NCBI
Dement Geriatr Cogn Disord. 2016;41(5-6):251-60. doi: 10.1159/000445941. Epub 2016 Jun 2. Meta-Analysis
B12欠乏

メトホルミン治療ではビタミンB12欠乏が起こる可能性。

Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. - PubMed - NCBI
J Clin Endocrinol Metab. 2016 Apr;101(4):1754-61. doi: 10.1210/jc.2015-3754. Epub 2016 Feb 22. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support...
アミロイドβ産生を増加

メトホルミンはBACE1転写をアップレギュレーションすることにより、アミロイドβペプチドの生合成を増加させる。

Antidiabetic drug metformin (GlucophageR) increases biogenesis of Alzheimer's amyloid peptides via up-regulating BACE1 transcription. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 10;106(10):3907-12. doi: 10.1073/pnas.0807991106. Epub 2009 Feb 23. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, ...

メトホルミンはADマウスモデルにおいて、オートファゴソームの蓄積を引き起こし、γセクレターゼ活性およびアミロイドβ産生を増加させる。

Metformin Facilitates Amyloid-β Generation by β- and γ-Secretases via Autophagy Activation. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2016;51(4):1197-208. doi: 10.3233/JAD-151200. Research Support, Non-U.S. Gov't

メトホルミンは、APP切断およびアミロイドβの細胞内蓄積を増加させ、アミロイドβの凝集を促進する。実験ではメトホルミンが酸化ストレス、ミトコンドリア損傷、ヘキソキナーゼⅡレベルおよびシトクロムC放出の減少をもたらし、アポトーシスを誘導する。

これらはインスリン、フェルラ酸やクルクミンの添加によってメトホルミンはの作用を元に戻すことができた。

Metformin increases APP expression and processing via oxidative stress, mitochondrial dysfunction and NF-κB activation: Use of insulin to attenuate... - PubMed - NCBI
Biochim Biophys Acta. 2015 May;1853(5):1046-59. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.01.017. Epub 2015 Feb 7. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

ピオグリタゾン

ピオグリタゾンは小脳のiNOS発現を抑制し、小胞体の顆粒細胞をリポ多糖類、インターフェロンγ障害からほごすることができる。

The Effect of Pioglitazone on the Alzheimer's Disease-Induced Apoptosis in Human Umbilical Vein Endothelial Cells
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease and nowadays the role of endothelial cell (EC) injury has been proposed in pathological proc...

PPARγアゴニストであるピオグリタゾンまたはNSAIDイブプロフェンの経口治療が、マウスの海馬および皮質のミクログリア細胞活性化および、反応性アストロサイトの数を減少させることが示されている。

Acute treatment with the PPARgamma agonist pioglitazone and ibuprofen reduces glial inflammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice. - PubMed - NCBI
Brain. 2005 Jun;128(Pt 6):1442-53. Epub 2005 Apr 7. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S...

ドイツの大規模観察研究 ピオグリタゾンの長期使用は、認知症発症リスクを低下させる。

German database study hints diabetes drug cuts Alzheimer's risk
A large German study is the latest clinical trial to suggest that a cheap generi...
脳関門の透過性

ロシグリタゾンは血液脳関門をわずかに透過し積極的に脳から排出されていることによって脳におけるインスリン感作効果が限定的なものとなっている可能性がある。

ピオグリタゾンはロシグリタゾンとの構造的類似性があるため、同様に脳内への浸透が制限されていると考えることもできる。ラセミ体ではないピオグリタゾンによる脳透過性の増加

Influence of drug transporters and stereoselectivity on the brain penetration of pioglitazone as a potential medicine against Alzheimer's disease
Pioglitazone is currently undergoing clinical trials for treatment of Alzheimer's disease (AD). However, poor brain penetration remains an obstacle to developme...
リラグルチド
Promise in Off-Label Drugs for Alzheimer’s | Alzheimer’s Drug Discovery Foundation

 

脂質代謝改善

シンバスタチン

HMG-CoAレダクターゼ酵素阻害剤(スタチン系)

脂溶性スタチンは血液脳関門を通過しやすい。

水様性スタチン(プラバスタチン、ロスバスタチン)はリスクを減少させない。

アミロイドβの産生を阻害

テルミサルタン

テルミサルタンは、多面的な効果によって神経炎症および神経毒性を低下させることが期待されている。脳卒中後の高血圧患者のアルツハイマー病予防アプローチ

Long-term effect of telmisartan on Alzheimer's amyloid genesis in SHR-SR after tMCAO. - PubMed - NCBI
Transl Stroke Res. 2015 Apr;6(2):107-15. doi: 10.1007/s12975-013-0321-y. Epub 2014 Jan 17.

PPARγの部分活性機能をもつテルミサルタンが、ARBにおいてアルツハイマー病の認知障害予防効果をより強く有する。

Telmisartan prevented cognitive decline partly due to PPAR-gamma activation. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2008 Oct 24;375(3):446-9. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.08.032. Epub 2008 Aug 17. Research Support, Non-U.S. Gov't

低用量テルミサルタンは、ラットのメタボリックシンドロームを改善し、高用量のテルミサルタンは、メタボリックシンドロームと高血圧を改善することで、アミロイドβ、およびリン酸化タウの蓄積および炎症応答を減少させる。

Telmisartan reduces progressive accumulation of cellular amyloid beta and phosphorylated tau with inflammatory responses in aged spontaneously hype... - PubMed - NCBI
J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014 Nov-Dec;23(10):2580-90. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.05.023. Epub 2014 Sep 16. Research Support, Non-U.S. Gov't

テルミサルタンは、グルコースの代謝産物であるメチルグリオキサールを介したアポトーシスを阻害する。これは糖尿病関連心血管疾患に対しるテルミサルタンの有益な効果となりうる。

Telmisartan inhibits methylglyoxal-mediated cell death in human vascular endothelium. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2008 Aug 22;373(2):253-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.06.023. Epub 2008 Jun 17. Research Support, Non-U.S. Gov't

アンジオテンシン受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病リスクの低下と関連している。体内および脳内の血圧を調節するレニン – アンジオテンシン系に作用し、脳血流を制御、脳の微小血管系を保護、脳内のプラーク形成を減少させることによってアルツハイマー病発症リスクを遅らせる。

Telmisartan | ALZFORUM

フィブラート系 Fenofibrate

Lipid lowering agents, cognitive decline, and dementia: the three-city study
The aim of this prospective cohort study was to evaluate the effects of lipid lowering agent (LLA) intake on cognitive function in 6830 community-dwelling elder...

ステロイドホルモン

Beta Testing—Could Activating Single Estrogen Receptor Boost Memory? | ALZFORUM

経皮エストラジオール

 

塩酸ラロキシフェン

エストロゲン受容体モジュレーター


二重盲検プラセボ対照試験 12ヶ月後のADAS-cogスコアに有意な差はなかった。

Raloxifene for women with Alzheimer disease: A randomized controlled pilot trial. - PubMed - NCBI
Neurology. 2015 Dec 1;85(22):1937-44. doi: 10.1212/WNL.0000000000002171. Epub 2015 Nov 4. Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural; Re...

ラロキシフェン120mg/日の投与は、閉経後の女性の認知障害リスクを33%低下させる。60mg/日の投与では群間の有意差はなかった。

ラロキシフェン3ヶ月と短期間の使用では、群間の有意差がADAS-cogで認められた。

影響をおよぼすには12ヶ月以上かかる可能性がある。

特定の認知機能に対する選択的効果が認められる。

有効性の証拠としては弱いものの、ADAS-cogでは5ポイントに相当し、これは臨床的に有用性として認められる範囲に入る。

Effect of raloxifene on prevention of dementia and cognitive impairment in older women: the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) rando... - PubMed - NCBI
Am J Psychiatry. 2005 Apr;162(4):683-90. Clinical Trial; Comparative Study; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't; Re...
Raloxifene for Women With Alzheimer's Disease - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Raloxifene for Women With Alzheimer's Disease - Full Text View.
https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/54511

S-エクオール

S-Equol | ALZFORUM

エクオールはヒト尿中に含まれる。Sエクオールはエストロゲン受容体に対して高い親和性をもつ。Rエクオールは不活性。

S-equol, a potent ligand for estrogen receptor beta, is the exclusive enantiomeric form of the soy isoflavone metabolite produced by human intestin... - PubMed - NCBI
Am J Clin Nutr. 2005 May;81(5):1072-9. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

エストロゲンの神経保護効果は、必ずしも抗炎症特性には依存しない。エストロゲン受容体は神経変性疾患の神経保護として潜在的な標的となりうる。

Differential neuroprotective and antiinflammatory effects of estrogen receptor (ER)alpha and ERbeta ligand treatment. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Sep 11;104(37):14813-8. Epub 2007 Sep 4. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
アロプレグラノロン
Allopregnanolone | ALZFORUM
DHEA/デヒドロエピアンドロステロン
DGAVP(合成バソプレッシン類似体)
Effects of DGAVP on verbal memory. - PubMed - NCBI
Peptides. 1988 Nov-Dec;9(6):1361-6. Clinical Trial; Controlled Clinical Trial

 

キレート

Nanoparticle and Iron Chelators as a Potential Novel Alzheimer Therapy
Current therapies for Alzheimer disease (AD) such as the acetylcholinesterase inhibitors and the latest NMDA receptor inhibitor, Namenda, provide moderate sympt...
Alzheimer's & Dementia
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デフェラシロックス/Deferasirox

The Oral Iron Chelator, Deferasirox, Reverses the Age-Dependent Alterations in Iron and Amyloid-β Homeostasis in Rat Brain: Implications in the The... - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2016;49(3):681-93. doi: 10.3233/JAD-150514. Research Support, Non-U.S. Gov't
Alzheimer's & Dementia
Click on the title to browse this journal
https://academic.oup.com/ndt/article/23/10/3356/1854304

 

デフェリプロン/Deferiprone

Deferiprone reduces amyloid-β and tau phosphorylation levels but not reactive oxygen species generation in hippocampus of rabbits fed a cholesterol... - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2012;30(1):167-82. doi: 10.3233/JAD-2012-111346. Research Support, N.I.H., Extramural

 

デフェロキサミン

Nanoparticle and iron chelators as a potential novel Alzheimer therapy. - PubMed - NCBI
Methods Mol Biol. 2010;610:123-44. doi: 10.1007/978-1-60327-029-8_8. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

EDTA

 

ヒートショックプロテイン/ HSP

テプレノン/Teprenone

Geranylgeranylacetone (GGA)

GGAは血液脳関門を通過し、経口投与により脳内のHSPの発現を高めることが示唆される。

GGAは脳内の他のストレッサーによって誘導されるHSP70の発現を増強する可能性がある。

APP23マウスに経口投与されたGAAは、脳内のアミロイドβモノマーおよびアミロイドβオリゴマーレベルを低下、アミロイドβプラークの沈着を改善した。

GGAの抗アミロイド効果は、HSP70発現のアップレギュレーションを通じて達成することが示唆される。

GGAによるHSP70発現のアップレギュレーションは、アミロイドβの神経毒性が著しく増加している場合において作用する可能性がある。

Suppression of Alzheimer’s Disease-Related Phenotypes by Geranylgeranylacetone in Mice
Amyloid-β peptide (Aβ) plays an important role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). Aβ is generated by the secretase-mediated proteolysis of β-amylo...
Suppression of Alzheimer's Disease-Related Phenotypes by Expression of Heat Shock Protein 70 in Mice
Amyloid-β peptide (Aβ) plays an important role in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Aβ is generated by proteolysis of β-amyloid precursor protein (A...

ミトコンドリア保護

シルデナフィル PDE5阻害剤

PDE5(ホスホジエステラーゼ5)

多彩な薬理作用があり、そのひとつとしてアルツハイマー病疾患への適用も考えられている。イカリインもPDE5阻害作用を有する。


PDE5がcGMP経路の増強を介してCREBのリン酸化を促進、シナプス、学習、記憶障害を改善。アミロイドβの低下とも関連。

Phosphodiesterase 5 inhibition improves synaptic function, memory, and amyloid-beta load in an Alzheimer's disease mouse model. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2009 Jun 24;29(25):8075-86. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0864-09.2009. Research Support, N.I.H., Extramural
Phosphodiesterases as therapeutic targets for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
ACS Chem Neurosci. 2012 Nov 21;3(11):832-44. doi: 10.1021/cn3000907. Epub 2012 Oct 1. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

シルデナフィル治療によって、ADマウスの認知障害を完全に逆転させた。

海馬のタウの過剰リン酸化の減少、GSK3βのCDK5活性の抑制が介在。海馬のBDNFレベル、活性調節細胞骨格関連タンパク質(Arc)を増加させた。

Sildenafil restores cognitive function without affecting β-amyloid burden in a mouse model of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 2011 Dec;164(8):2029-41. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01517.x. Research Support, Non-U.S. Gov't
Synthesis of quinoline derivatives: discovery of a potent and selective phosphodiesterase 5 inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Eur J Med Chem. 2013 Feb;60:285-94. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.12.009. Epub 2012 Dec 14. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

PDE5とHDACの同時阻害は、アルツハイマー病の新しい治療アプローチとして検証されている。

Design, Synthesis, and Biological Evaluation of First-in-Class Dual Acting Histone Deacetylases (HDACs) and Phosphodiesterase 5 (PDE5) Inhibitors for the Treatment of Alzheimer’s Disease
Simultaneous inhibition of phosphodiesterase 5 (PDE5) and histone deacetylases (HDAC) has recently been validated as a potentially novel therapeutic approach fo...

「cgmp creb amyloid pde5」の画像検索結果

イデベノン

プラセボ無作為化二重盲検試験 軽度から中等度のアルツハイマー型認知症患者450名へプラセボ、90mg/日、120mg/日に割付12ヶ月間投与。

ADAS総合および二次的変数において、有意な用量依存的改善を示した。

Sustained efficacy and safety of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease: update on a 2-year double-blind multicentre study. - PubMed - NCBI
J Neural Transm Suppl. 1998;54:301-10. Clinical Trial; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial

プラセボランダム化二重盲検 MMSEスコア12~25点のアルツハイマー病患者500名

イデベノン治療はアルツハイマー病患者の認知低下を遅らせることができない。

Idebenone treatment fails to slow cognitive decline in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurology. 2003 Dec 9;61(11):1498-502. Clinical Trial; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. ...

Idebenone | ALZFORUM
イデベノン - Wikipedia

ニコチン性受容体モジュレーター

ニコチン製剤

 

ドーパミン作動性

セレギリン

メタアナリシス アルツハイマー病患者へのセレギリン投与は、患者にとって臨床的に有意な利益の証拠はない。

日常生活の活動に関して4-6週間統計的な有意差があったが、後の評価で消失した。

Selegiline for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD000442. Meta-Analysis; Review; Systematic Review
The effect of selegiline in the treatment of people with Alzheimer's disease: a meta‐analysis of published trials
Objective To evaluate the effect of selegiline in the treatment of patients with Alzheimer's disease, in terms of cognitive performance, functional ability, em...

メタアナリシスでは、いくつかの認知テストにおいて記憶機能に対する利益を示した。簡易の精神医学的評価尺度および、認知症気分評価尺度の測定では、気分と行動に有益性が認められた。グローバル評価尺度ではセレギリンの効果は認められなかった。

Selegiline and Alzheimer's disease
Should Alzheimer's patients be on selegiline?

 

ラサギリン

抗アルツハイマー病薬としてのラサギリンの多機能性神経保護誘導体
Multifunctional neuroprotective derivatives of rasagiline as anti-Alzheimer's disease drugs. - PubMed - NCBI
Neurotherapeutics. 2009 Jan;6(1):163-74. doi: 10.1016/j.nurt.2008.10.030. Review

アルツハイマー病、Lewy小体型認知症、パーキンソン病の潜在的治療法

Multi Target Neuroprotective and Neurorestorative Anti-Parkinson and Anti-Alzheimer Drugs Ladostigil and M30 Derived from Rasagiline
Present anti-PD and -AD drugs have limited symptomatic activity and devoid of neuroprotective and neurorestorative property that is needed for disease modifying...

ラサギリンの主要代謝物であるアミノインダンは神経保護活性をもつことが実証されている。

ラサギリンハPKC-MAPキナーゼ経路を直接活性化することにより神経保護に関与する。

Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline. - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 2004 Jan 30;355(3):169-72. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
Does 1-(R)-aminoindan possess neuroprotective properties against experimental Parkinson's disease? - PubMed - NCBI
Antioxid Redox Signal. 2011 Mar 1;14(5):767-75. doi: 10.1089/ars.2010.3282. Epub 2010 Dec 28. Research Support, Non-U.S. Gov't

ラサギリンおよびその代謝物アミノインダンによるBcl-2の誘導およびPKCの活性化は、抗アポトーシス作用およびα-セクレターゼの活性化によるAPPのプロセシング能力と密接に関連している可能性が高い。

Molecular basis of neuroprotective activities of rasagiline and the anti-Alzheimer drug TV3326 [(N-propargyl-(3R)aminoindan-5-YL)-ethyl methyl carb... - PubMed - NCBI
Cell Mol Neurobiol. 2001 Dec;21(6):555-73. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

左半球障害を誘発したマウスへのラサギリン投与は、脳損傷直後の後遺症を軽減させることができる。

Neuroprotective effect of rasagiline, a selective monoamine oxidase-B inhibitor, against closed head injury in the mouse. - PubMed - NCBI
Eur J Pharmacol. 1999 Feb 5;366(2-3):127-35. Research Support, Non-U.S. Gov't

ラサギリンのプロパルギル部分のプロパギルアミンがBcl-2、および神経栄養因子グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)および脳由来神経栄養因子(BDNF)の遺伝子発現レベルを上昇させ、Bax遺伝子発現を低下させることを実証した。APP代謝の調節に関連する神経応答活性示す。

Regulation of Bcl-2 family proteins, neurotrophic factors, and APP processing in the neurorescue activity of propargylamine. - PubMed - NCBI
FASEB J. 2005 Nov;19(13):1899-901. Epub 2005 Sep 7. Research Support, Non-U.S. Gov't
ブレキスピラゾール

ドーパミン受容体D2アゴニスト アリピプラゾールの後継品

Brexpiprazole | ALZFORUM
プラミペキソール

ドーパミンアゴニスト

Dexpramipexole | ALZFORUM

 

オピオイド

ナルトレキソン

内因性のオピエートは、呼吸抑制することが示されている。そのため、睡眠時無呼吸症候群においてオピエート抑制剤であるナルトレキソンが役割を果たす可能性がある。血液ガスパターンの有意な改善により、総睡眠時間、REM睡眠、の有意な減少を引き起こした。

Naltrexone improves blood gas patterns in obstructive sleep apnoea syndrome through its influence on sleep. - PubMed - NCBI
J Sleep Res. 1993 Sep;2(3):149-155.

 

GABA作動性

バクロフェン

GABA作動薬

アカンプロサートカルシウム(アルコール依存症治療薬)との組み合わせ療法

Combining two repurposed drugs as a promising approach for Alzheimer's disease therapy
Alzheimer disease (AD) represents a major medical problem where mono-therapeutic interventions demonstrated only a limited efficacy so far. We explored the poss...

 

ベキサロテン

ミクログリアを増加させてアミロイド班を除去、ニューロン新生の活性、損傷を受けた樹状突起の修復

Bexarotene | ALZFORUM
Bexarotene Revisited: Improves Mouse Memory But No Effect on Plaques | ALZFORUM
Off-Label Use of Alzheimer’s Drugs

コリン作動性

アリセプト

軽度認知症障害患者へのドネペジルのオフラベル使用は、特定の遺伝子変異を有する人(ブチリルコリンエステラーゼK遺伝子変異)にとっては認知低下を加速させる可能性がある。

Alzheimer's drug prescribed off-label could pose risk for some
Donepezil, a medication that is approved to treat people with Alzheimer's disease, should not be prescribed for people with mild cognitive impairment without a ...

BchE-K変異体 rs1803274(G;G)ノーマル

GWAS of butyrylcholinesterase activity identifies four novel loci, independent effects within BCHE and secondary associations with metabolic risk factors
Serum butyrylcholinesterase (BCHE) activity is associated with obesity, blood pressure and biomarkers of cardiovascular and diabetes risk. We have conducted a g...

 

フィゾスチグミン
ムスカリン受容体アゴニスト

NMDA

デキストロメトルファン&キニジン

NMDAの弱いアンタゴニスト&シグマ1受容体のアゴニスト

キニジンはデキストロメトルファンの生体吸収率を上昇させる。

AVP-923 | ALZFORUM

 

リルゾール

グルタミン酸放出および後シナプスグルタミン酸受容体シグナル伝達の両方を阻害

Riluzole | ALZFORUM

 

SSRI

シタロプラム

シタロプラムはアルツハイマー病の激越症状を治療する。

1日30mgの臨床試験での投与量では、精神バランスの安全性にリスクが伴う。食品医薬品局(FDA)では、高齢患者のシタロプラムの服用は、20mg/日以下を推奨。

Citalopram Calms Agitation in Alzheimer’s, but Carries Risks | ALZFORUM

シタロプラムの投与は、プラセボグループと比べて、激越症状のあるアルツハイマー病患者の幻覚、夜間行動障害に有益な有意性が認めらた。シタロプラムの総合的な治療効果は、激越、攻撃性の緩和、過敏性、不安、妄想頻度の減少である。

Effects of Citalopram on Neuropsychiatric Symptoms in Alzheimer's Dementia: Evidence From the CitAD Study. - PubMed - NCBI
Am J Psychiatry. 2016 May 1;173(5):473-80. doi: 10.1176/appi.ajp.2016.15020248. Epub 2016 Apr 1. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial
Citalopram for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: Genetic Influences. - PubMed - NCBI
J Geriatr Psychiatry Neurol. 2016 Mar;29(2):59-64. doi: 10.1177/0891988715601735. Epub 2015 Aug 23. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Su...
Effect of Citalopram on Agitation in Alzheimer's Disease – The CitAD Randomized Controlled Trial
Agitation is common, persistent, and associated with adverse consequences for patients with Alzheimer's disease (AD). Pharmacological treatment options, includi...

動物モデルではアミロイドβ班を抑制か

抗うつ薬シタロプラムは有望だろうか? - 介護時々放射能
アルツハイマーの母の介護が終わりました(最近やっと気持ちの整理がついてきました)。 主にアルツハイマー薬について書こうと思っています。 福島在住なので時々放射能のことも書く予定です。

 

フルオキセチン

シグマ受容体への活性を介した認知機能改善効果 ラット

The effects of fluoxetine on cognitive functions in animal model of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Psychiatr Danub. 2004 Jun;16(1-2):15-20.

アルツハイマー病患者、および重度の強迫観念的症状への治療選択肢としてのフルオキセチン

Fluoxetine in Alzheimer's disease with severe obsessive compulsive symptoms and a low density of serotonin transporter sites. - PubMed - NCBI
Pharmacopsychiatry. 2003 Sep;36(5):207-9. Letter

アルツハイマー病患者のうつ病治療におけるフルオキセチン治療は、47%の患者に改善を示したが、プラセボ郡の33%改善と比較して有意には異ならなかった。

A double-blind, placebo-controlled study of fluoxetine in depressed patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Int Psychogeriatr. 2001 Jun;13(2):233-40. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

 

アリピプラゾール

プラセボ対照無作為化二重盲検試験 合計10mgまたは15mg/日のアリピプラゾールの筋肉内への分割投与は、長期ケアにおけるアルツハイマー病、血管性痴呆、または混合性認知症に伴う激越の治療に対して、安全であり忍容性が良好であった。

A randomized, double-blind, placebo-controlled tolerability study of intramuscular aripiprazole in acutely agitated patients with Alzheimer's, vasc... - PubMed - NCBI
J Am Med Dir Assoc. 2009 Jan;10(1):21-7. doi: 10.1016/j.jamda.2008.06.006. Epub 2008 Sep 27. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

プラセボ対照無作為化二重盲検 アルツハイマー病および精神病を有する養護老人ホームの滞在者では、アリピプラゾールは精神病症状の治療に特定の利益を与えなかった。

興奮、不安、うつ病などの心理的および行動的症状はアリピプラゾールで改善された。
A randomized, double-blind, placebo-controlled study of aripiprazole for the treatment of psychosis in nursing home patients with Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Am J Geriatr Psychiatry. 2008 Jul;16(7):537-50. doi: 10.1097/JGP.0b013e318165db77. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Go...

プラセボ無作為化二重盲検 アルツハイマー病関連疾患を有する患者への投与2.5mgまたは10mg/日。アリピプラゾール2mgでは有効ではなかったが5mgでは、精神病の症状、激越、全般的な臨床症状の有意な改善を示した。脳血管有害事象の報告

Aripiprazole for the treatment of psychoses in institutionalized patients with Alzheimer dementia: a multicenter, randomized, double-blind, placebo... - PubMed - NCBI
Am J Geriatr Psychiatry. 2007 Nov;15(11):918-31. Comparative Study; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

Aripiprazole | ALZFORUM
ピマバンセリン

選択的セロトニン(5-HT)2A受容体インバースアゴニスト

Pimavanserin | ALZFORUM

 

睡眠・メラトニン受容体

ピエロメラチン

マルチに作用する睡眠薬

MT1、MT2、MT3メラトニン受容体、セロトニン5HT1A受容体、5HT1D受容体アゴニスト

Therapeutics | ALZFORUM
サーカディン

メラトニンの徐放剤

Circadin | ALZFORUM

スボレキサント(ベルソムラ)/Suvorexant

ベルソムラはオレキシン受容体阻害薬

(オレキシンAとオレキシンBをオレキシン受容体1とオレキシン受容体2への結合を阻害するデュアルオレキシン受容体アンタゴニスト)

オレキシンは視床下部外側ニューロンによって産生される神経ペプチド。

オレキシンは睡眠と覚醒のサイクルに強く関わっており、オレキシンによって覚醒状態を維持することができる。

中期、後期のアルツハイマー病患者では平均的にオレキシンレベルが高く、夜間の睡眠障害の重篤化に影響を与える。

中等度、後期アルツハイマー病への有効性

睡眠障害を抱えるアルツハイマー病患者への投与 症例研究

平均年齢87歳 女性5人男性1人 投与量15~20mg 週のうち三日間以上で4時間以上眠ることができない患者への投与 4週間後にすべての患者で6時間以上の睡眠を摂ることができた。

Suvorexant for the treatment of insomnia in patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Aust N Z J Psychiatry. 2018 Feb;52(2):207-208. doi: 10.1177/0004867417747402. Epub 2017 Dec 14. Clinical Trial; Letter
AD患者への投与試験

アルツハイマー病患者の不眠症治療 臨床試験 2018年10月2日終了予定

Safety and Efficacy of Suvorexant (MK-4305) for the Treatment of Insomnia in Participants With Alzheimer's Disease (MK-4305-061) - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Safety and Efficacy of Suvorexant (MK-4305) for the Treatment of Insomnia in Participants With Alzheimer's Disease (MK-4305-061) - Full Text View.
用量依存的な副作用

用量依存的に副作用が生じる。高用量(20mg~)では翌日の車の運転などには注意が必要。10mgがより安全な量であるかもしれない。自殺思考リスクの増加と関連

FDA raises concerns about experimental sleep aid suvorexant
Insomnia drug from Merck helped people sleep but caused daytime drowsiness and suicidal thinking, FDA warned
強迫行動・不安への治療効果

オレキシン1受容体は、マウスのエタノール、ニコチン、コカイン、カンナビノイド、モルヒネなどへの探索の繰り返しに関与している。

ストレスによる刺激は、脳辺縁領域でのヒポクレチン/オレキシン分泌を増加させる。

ヒポクレチン/オレキシンの持続的な放出は、高い覚醒と不安の持続ならびにパニック症状の再発へとつながる可能性があることが示唆されている。

ヒポクレチン/オレキシンの不安誘発特性はオレキシン受容体1の関与が示唆されている。

いくつかの研究では、オレキシン1受容体アンタゴニストおよびオレキシン受容体アンタゴニストの両方が、抗不安効果を示さなかった。

齧歯類の実験では、ヒポクレチン/オレキシン受容体アンタゴニストは、基礎不安レベルの変化はさせないが不安レベルが過度に悪化する場合に抗不安特性を示すかもしれない。

Orexin 1 receptor antagonists in compulsive behavior and anxiety: possible therapeutic use. - PubMed - NCBI
Front Neurosci. 2014 Feb 13;8:26. doi: 10.3389/fnins.2014.00026. eCollection 2014. Review

 

免疫抑制

シクロスポリンA

Journal of Japanese Biochemical Society 87(5): 517-524 (2015)

ラット海馬CA1領域の神経細胞損傷を改善。

Amelioration by cyclosporin A of brain damage following 5 or 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycemia. - PubMed - NCBI
Brain Res. 1997 Apr 4;753(1):133-40. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Cyclosporin A dramatically ameliorates CA1 hippocampal damage following transient forebrain ischaemia in the rat. - PubMed - NCBI
Acta Physiol Scand. 1995 Dec;155(4):469-71. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Amelioration by cyclosporin A of brain damage in transient forebrain ischemia in the rat. - PubMed - NCBI
Brain Res. 1998 Nov 23;812(1-2):216-26. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

プラセボ対照無作為化試験 重度の脳損傷患者へシクロスポリン1.25-5mg/kg/日 6ヶ月経過後シクロスポリン投与群では有意に良好な改善結果が認められた。

Dosing and safety of cyclosporine in patients with severe brain injury. - PubMed - NCBI
J Neurosurg. 2008 Oct;109(4):699-707. doi: 10.3171/JNS/2008/109/10/0699. Clinical Trial, Phase II; Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extram...

外傷性脳損傷後の初期段階でのシクロスポリンA投与(5mg/kg)は、高い細胞外のグルコースとピルビン酸塩に寄与し、平均動脈圧と脳潅流圧の有意な増加と関連。これらは神経保護効果に寄与する可能性がある。

Brain metabolic and hemodynamic effects of cyclosporin A after human severe traumatic brain injury: a microdialysis study. - PubMed - NCBI
Acta Neurochir (Wien). 2008 Oct;150(10):1019-31; discussion 1031. doi: 10.1007/s00701-008-0021-7. Epub 2008 Sep 9. Multicenter Study; Randomized Controlled Tri...

ラパマイシン/シロリムス

 

タクロリムス
ダプソン

海馬・神経成長因子増強

海馬の再生・活性化 医薬

セレブロリシン
NGF模倣物

その他

アシトレチン/Acitretin

乾癬薬

アルツハイマー病患者の脊髄液内のAPPs-αレベルを増加。

Increased CSF APPs-α levels in patients with Alzheimer disease treated with acitretin. - PubMed - NCBI
Neurology. 2014 Nov 18;83(21):1930-5. doi: 10.1212/WNL.0000000000001017. Epub 2014 Oct 24. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

ディメボン

アレルギー性鼻炎として使われていた非選択的抗ヒスタミン薬

Dimebon | ALZFORUM

低親和性NMDA受容体アンタゴニスト

14のオープンラベル試験で潜在的有効性が実証される。作用機序は明確ではなくフェーズ3で失敗した理由とされている。ディメボンの臨床効果は、ヒスタミンH1とセロトニン5-HT6受容体の阻害に起因する可能性。

The rise and fall of Dimebon. - PubMed - NCBI
Drug News Perspect. 2010 Oct;23(8):518-23. doi: 10.1358/dnp.2010.23.8.1500435. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

ランダム化比較対象試験 軽度から中等度のアルツハイマー病患者155人 ディメボン(20mg×3回/日)を投与された患者ではADAS-cogを有意に改善。ディメボンは耐用性が良好。

Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a... - PubMed - NCBI
Lancet. 2008 Jul 19;372(9634):207-15. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61074-0. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

ミトコンドリアへの作用としては弱い。複数の神経伝達物質受容体へ作用し、プロコリン作動性である可能性。

https://www.alzforum.org/news/research-news/dimebon-disappoints-phase-3-trial

アルツハイマー病患者のNPIスコアの改善がディメボンの重要な唯一の有用性。

Evidence for the efficacy of latrepirdine (Dimebon) treatment for improvement of cognitive function: a meta-analysis. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2014;38(1):155-64. doi: 10.3233/JAD-130872. Meta-Analysis

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11462798
クリオキノール/Clioquinol

銅イオンと亜鉛イオンのキレート形成により認知機能低下を抑制

クリオキノール - Wikipedia

ADマウスへの経口投与で、PBT2は血液脳関門を通過し、可溶性アミロイドβを著しく低下させ、認知能力を改善した。

Rapid restoration of cognition in Alzheimer's transgenic mice with 8-hydroxy quinoline analogs is associated with decreased interstitial Abeta. - PubMed - NCBI
Neuron. 2008 Jul 10;59(1):43-55. doi: 10.1016/j.neuron.2008.06.018. Research Support, Non-U.S. Gov't
PBT2(ヒドロキシキノリン)

銅および亜鉛イオンを細胞に移動させることで、細胞外の濃度を低下させることで、金属介在性のアミロイドβ凝集を減少させる。銅-亜鉛イオンのホメオスタシス回復

PBT2 | ALZFORUM

PBT2 250mg投与、心理テストの2つの項目でプラセボ郡と比べ有意な改善が認められたが、期間は12週間であった。

Safety, efficacy, and biomarker findings of PBT2 in targeting Abeta as a modifying therapy for Alzheimer's disease: a phase IIa, double-blind, rand... - PubMed - NCBI
Lancet Neurol. 2008 Sep;7(9):779-86. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70167-4. Epub 2008 Jul 30. Clinical Trial, Phase II; Multicenter Study; Randomized Controlled T...
メリッサ/ Melissa officinalis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1738567/
Melissa officinalis extract in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a double blind, randomised, placebo controlled trial.
A double-blind placebo-controlled randomized trial of Melissa officinalis oil and donepezil for the treatment of agitation in Alzheimer's disease.
Medicinal Herbs in Iranian Traditional Medicine for Learning and Memory.
Melissa officinalis Acidic Fraction Protects Cultured Cerebellar Granule Neurons Against Beta Amyloid-Induced Apoptosis and Oxidative Stress.
ベルナクリン/velnacrine
Velnacrine for Alzheimer's disease.
レコゾタン/lecozotan

選択的5HT1A受容体のアンタゴニスト

Lecozotan - Wikipedia

海馬歯状回のグルタミン酸およびアセチルコリンを有意に増強

Lecozotan (SRA-333): a selective serotonin 1A receptor antagonist that enhances the stimulated release of glutamate and acetylcholine in the hippocampus and possesses cognitive-enhancing properties.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948028/

 

イソプロニクリン/ispronicline

ニコリン性アセチルコリン受容体パーシャルアゴニスト

AZD3480 | ALZFORUM

 

アンパカインズ/Ampakines

SunifiramとUnifiramの混合剤

AMPA受容体に強力に作用する神経変性疾患の潜在的治療薬

受容体の刺激により脳の伝達能力を高めシナプス接続を形成する。覚醒系

Ampakine - Wikipedia
520 Origin Error
ベシピリジン/besipiridine

コリン作動性 アドレナリン作動性

Preliminary evaluation of besipirdine for the treatment of Alzheimer's disease. Besipirdine Study Group.
D-サイクロセリン

抗結核性抗生物質

GSK阻害剤

 

その他の神経保護剤

脳卒中に対する神経保護 現状と今後の展望

グルタミン酸、グルタミン酸受容体活性化刺激毒性、細胞へのCa2+の流入、ミトコンドリアの機能不全、多くの細胞内酵素の活性化、フリーラジカル産生、一酸化窒素産生、アポトーシスなどへの標的とした1000以上の神経保護療法試されたが、残念ながら200回を超える臨床試験で、すべての試みが臨床的には失敗した。

現在臨床試験中の最も有望な神経保護戦略のひとつは、低体温、すなわち脳の温度を低下させる治療方法である。

考えられている作用機序はフリーラジカルの形成防止、細胞の代謝を遅らせる、グルタミン酸放出を減少、プロテインキナーゼCの活性など。

候補
  • 低体温(脳の酸素代謝、シナプス抑制因子を減らす)
  • 経頭蓋レーザー治療(ミトコンドリア活性)
  • PG-2(中国漢方薬、抗酸化と抗炎症)
  • THR-18(合成プラスミノーゲン活性化因子の阻害)
  • NXY-059(フリーラジカルを補足)
  • エプセレン (抗アポトーシス、酸化的損傷への保護)
  • エダラボン(ヒドロキシラジカルのスカベンジャー)
  • 硫酸マグネシウム(NMDA受容体興奮毒性の阻害)
  • スタチン(抗酸化、抗炎症、NO利用による血流改善)
  • DP-b99(二価金属イオンキレーター)
  • ミノサイクリン(抗炎症と抗アポトーシス)
  • アルブミン(抗酸化、血液の希釈剤、血流増強)
  • シクロスポリンA(抗炎症、抗興奮毒性)
  • デフェロキサミン(鉄キレート剤、酸化防止)
  • GM602(抗アポトーシス、抗炎症)
これからの治療アプローチ候補

・脳組織のリモデリングによる神経学的回復促進治療

・異なる作用機序の薬剤の相乗効果を狙った併用療法アプローチ(NMDA受容体アンタゴニストと神経保護剤とrtPAの組み合わせ、フリーラジカルスカベンジャーとマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の組み合わせなど)

・生理学的な活性酸素種(ROS)と病理学的な活性酸素種を区別した取り組み

・活性酸素種を特定しそれらを遮断するアプローチ。NOX阻害剤

・NMDA受容体関連タンパク質PSD-95の阻害

・低酸素誘導因子(HIF)の活性化と安定化

・虚血性脳卒中後の炎症因子を標的(IL-1受容体アンタゴニストの投与)

Neuroprotection for Stroke: Current Status and Future Perspectives
Neuroprotection aims to prevent salvageable neurons from dying. Despite showing efficacy in experimental stroke studies, the concept of neuroprotection has fail...

腎不全患者のための神経保護 過去、現在そして未来

NEUROPROTECTION FOR ISCHEMIC STROKE: PAST, PRESENT AND FUTURE
Neuroprotection for ischemic stroke refers to strategies, applied singly or in combination, that antagonize the injurious biochemical and molecular events that ...

2007年 アルツハイマー病の薬理学的治療

Progress update: Pharmacological treatment of Alzheimer’s disease
A number of drugs have been approved for the treatment of Alzheimer’s disease (AD) and a larger number are being studied as possible therapies. The current main...

アルツハイマー病の創薬、われわれは今どこにいるのか、そしてどこへ向かうのか?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948028/

2016年 アルツハイマー病治療におけるタウ標的と薬物の臨床開発

Tau-Centric Targets and Drugs in Clinical Development for the Treatment of Alzheimer's Disease
The failure of several Phase II/III clinical trials in Alzheimer's disease (AD) with drugs targeting β-amyloid accumulation in the brain fuelled an increasing i...
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