海馬の再生・活性化<医薬>

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海馬回復のための覚え書き(認知症・アルツハイマー)

海馬の再生・活性化<サプリメント>

海馬の再生・活性化<医薬>

海馬の再生・活性化<非薬物療法>

 

アリセプト(donepezil)

アリセプトはERK経路とAkt経路、両方を活性化

https://www.jstage.jst.go.jp/article/yakushi/130/5/130_5_717/_pdf

シナプス間のアセチルコリンの量が増えることで、神経幹細胞が増殖しニューロン新生が促進する。そのため他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤も含め、アセチルコリンを増強させる薬は間接的に海馬新生の再生に寄与するものと思われる。

メトホルミン塩酸塩(Metformin)

aPKC-CBP経路の活性により海馬神経を新生(in vivo)

 

ドネペジルと比較して、メトホルミンを投与したマウスは、ニューロンの数を増強、空間記憶を改善し、神経新生発現を正常化させた。

Effect of Metformin on Adult Hippocampal Neurogenesis: Comparison with Donepezil and Links to Cognition. - PubMed - NCBI
J Mol Neurosci. 2017 May;62(1):88-98. doi: 10.1007/s12031-017-0915-z. Epub 2017 Apr 4.

セレブロリシン(Cerebrolysin)

神経栄養因子の作用を模倣し、神経変性疾患において歯状回(海馬)での神経再生を促すことが実証されている。神経保護作用をもち、修復、再生プロセスを促進する。

Chronic Administration of the Neurotrophic Agent Cerebrolysin Ameliorates the Behavioral and Morphological Changes Induced by Neonatal Ventral Hippocampus Lesion in a Rat Model of Schizophrenia | Article Information | J-GLOBAL
Article “Chronic Administration of the Neurotrophic Agent Cerebrolysin Ameliorates the Behavioral and Morphological Changes Induced by Neonatal Ventral Hippocam...

Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Acta Neuropathol. 2007 Mar;113(3):265-75. Epub 2006 Nov 28. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

リバスチグミン(Exelonパッチ)とセレブロリジンを比較した臨床試験では、APOE4対立遺伝子を1つもっている患者の応答率とは差がなかったが、Apoe4遺伝子陰性の患者では、3倍高い応答を示した。

 NSI-189

マウスの海馬容積を20%増加させる。

うつ病患者への第一相臨床試験が終了

※二つの認知テストでプラセボに対して有意に改善 海馬容積の大きさはわずかに増えたが有意差はついていない。機能的に海馬細胞を改善を改善している可能性。

投与を中止しても84日間、改善が維持

A Phase 1B, randomized, double blind, placebo controlled, multiple-dose escalation study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, in depressed ... - PubMed - NCBI
Mol Psychiatry. 2016 Oct;21(10):1372-80. doi: 10.1038/mp.2015.178. Epub 2015 Dec 8. Clinical Trial, Phase I; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non...
A Phase 1B, randomized, double blind, placebo controlled, multiple-dose escalation study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, in depressed patients
We wanted to examine tolerability and efficacy of NSI-189, a benzylpiperizine-aminiopyridine neurogenic compound for treating major depressive disorder (MDD). T...

 

「1万種の化合物を培養海馬細胞に加えて作用を調べ、どの化合物が7日後に細胞の増殖速度を増加させるか調べた。

そのうち200種類弱が予選を通過し、その中から海馬のニューロン新生をもっとも誘発しそうな10種ほどの候補化合物を選びだした。

10種の化合物を今度は抑うつマウスに注射、その中で判明したもっとも有望なひとつの化合物がNSI-189」

日経サイエンス

17βエストラジオール

卵巣摘出ラットの海馬構造および機能を改善させる。

17β Estradiol increases resilience and improves hippocampal synaptic function in helpless ovariectomized rats. - PubMed - NCBI
Psychoneuroendocrinology. 2014 Apr;42:77-88. doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.01.004. Epub 2014 Jan 17. Research Support, N.I.H., Extramural

ミフェプリストン (mifepristone)

https://ja.wikipedia.org/wiki/ミフェプリストン

グルココルチコイドとプロゲステロン受容体のアンタゴニスト

HPA軸が過剰活性することで海馬が萎縮、アルツハイマー病患者ではHPA軸が過剰活性されているといわれており、そのHPA軸を抑制してくれる。

抑肝散はHPA軸を強力に抑制

アジナゾラム(Adinazolam)

ベンゾジアゼピン系の抗うつ剤

エスシタロプラム(レクサプロ)

SSRI

The genome-wide expression effects of escitalopram and its relationship to neurogenesis, hippocampal volume, and antidepressant response. - PubMed - NCBI
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Jun;174(4):427-434. doi: 10.1002/ajmg.b.32532. Epub 2017 Apr 10.

軽度のストレスを与えたうつ病ラットにエスシタロプラムを投与、腹側海馬形成の歯状回における細胞新生の減少を逆転させた。

Hippocampal cytogenesis correlates to escitalopram-mediated recovery in a chronic mild stress rat model of depression. - PubMed - NCBI
Neuropsychopharmacology. 2006 Nov;31(11):2395-404. Epub 2006 Feb 8. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

フルオキセチン(プロザック)(Fluoxetine)

https://ja.wikipedia.org/wiki/フルオキセチン

抗うつ剤SSRI 一度成熟した脳神経細胞を成熟前の状態に戻す!?

細胞が成熟前に戻ることには損得あり。

パロキセチン(Paroxetine)

https://ja.wikipedia.org/wiki/パロキセチン

in vitro hAD-SC(ヒト脂肪細胞由来幹細胞)の増殖、分化を促進、hAD-SCのグリア新生が減少、 神経様細胞に分化、

Paroxetine Can Enhance Neurogenesis during Neurogenic Differentiation of Human Adipose-derived Stem Cells. - PubMed - NCBI
Avicenna J Med Biotechnol. 2016 Oct-Dec;8(4):152-158.

パロキセチンの長期治療により、PTSD患者の海馬容積が平均4.6%増加、口頭宣言的記憶が有意に改善された。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14512209画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms340172f3.jpgです。

 

エクセナチド(Exenatide)

エクセナチドは、TNF-α発現を減少させ、ラットの海馬ニューロン数および記憶を改善する

Exenatide reduces TNF-α expression and improves hippocampal neuron numbers and memory in streptozotocin treated rats. - PubMed - NCBI
Eur J Pharmacol. 2015 Oct 15;765:482-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.09.024. Epub 2015 Sep 16.
Exenatide reduces TNF-α expression and improves hippocampal neuron numbers and memory in streptozotocin treated rats. - PubMed - NCBI
Eur J Pharmacol. 2015 Oct 15;765:482-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.09.024. Epub 2015 Sep 16.

バルプロ酸ナトリウム(Sodium valproate)

https://ja.wikipedia.org/wiki/バルプロ酸ナトリウム

ERK → cAMP → Bcl-2 → 海馬神経新生

てんかん、躁病で使われる薬、絶対音感が身につく!?、、

アルツハイマーで重要な標的はHDAC SirT1,  ClassⅢ  HDAC、

アルツハイマー患者のClassⅡ HDACs阻害は有害の可能性。

バルプロ酸はClassⅠ、Ⅱを阻害、 (副作用はClassⅡの阻害が問題なのかも)

バルプロ酸は脳を萎縮させる可能性がある

バルプロ酸は脳を萎縮させる可能性がある Divalproex Might Shrink the Brain バルプロ酸服用1年後のアルツハイマー病患者において脳の萎縮と認知機能の低下を認めた。 バルプロ酸は神経保護特性を有すると考えられており、本剤はてんかん、双極性障害、片頭痛などの神経精神疾患に処方されることが多く、問題行動にも適応外処方されている。本論文の著者Fleisherらは、アルツハイマー病(AD)に対するバルプロ酸の24ヵ月間の、多施設共同、プラセボ対照比較試験(JW Psychiatry: 品川心療内科 品川港南口1分 0367129474
バルプロ酸は脳を萎縮させる可能性があるDivalproex Might Shrink the Brainバルプロ酸服用1年後のアルツハイマー病患者において脳の萎縮と認知機能の低下を認めた。バルプロ酸は神経保護特性を有すると考えられており、本剤はてんかん、双極性障害、片頭痛などの神経精神疾患に処方されることが多く、問題行...

被験者は、1日当たり体重1kg当たり10〜12mg の投与。

バルプロ酸の脳萎縮は可逆性であるとも言われ、12ヶ月間投与の後に中止して12ヶ月経過後にはプラセボ群と同じ脳容量にまで回復している。

原因はわかっていないが、二価プロープに関連する浸透圧変化、神経毒性、およびアルツハイマー病理の加速が可能性としてあげられている。

バルプロ酸は、脳浸調整物質であるミオイノシトールの脳レベルを低下させ、明らかな高アンモニア血症がない場合でも、グリシンをアップレギュレートすることが示されている。

肝毒性、高アンモニア血症を引きおこすミトコンドリアβ酸化および尿素サイクル活性の二価プロファックス誘発性障害と類似した神経毒性効果かもしれない。

バルプロ酸は、遺伝的感受性(例えばProからSER MTATP8への突然変異)を持つ人のミトコンドリア毒性を悪化させる。またはアルツハイマー病のような他のmitotoxic障害と関連するかもしれない。

ある研究では、バルプロ酸が、可逆的にニューロフィラメントの生産および神経突起伸長を阻害することが実証されている。

Chronic divalproex sodium use and brain atrophy in Alzheimer disease
We evaluated the effect of the divalproex sodium formulation of valproic acid on brain volumes using MRI in people with mild to moderate Alzheimer disease (AD) ...

バルプロ酸治療下では、アセチルカルニチンの不足により血中アンモニアが上昇する可能性がある。(双極性障害の高齢者)

Carnitine and/or Acetylcarnitine Deficiency as a Cause of Higher Levels of Ammonia. - PubMed - NCBI
Biomed Res Int. 2016;2016:2920108. doi: 10.1155/2016/2920108. Epub 2016 Feb 21. Clinical Trial

バルプロ酸はケトーシスを減少させる。

Valproate effect on ketosis in children under ketogenic diet. - PubMed - NCBI
Eur J Paediatr Neurol. 2016 Jul;20(4):555-9. doi: 10.1016/j.ejpn.2016.04.003. Epub 2016 Apr 13. Clinical Trial

バルプロ酸の生体再吸収率の性差 女性では46.2% 男性では21.8%

Sex related differences on valproic acid pharmacokinetics after oral single dose. - PubMed - NCBI
J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2013 Aug;40(4):479-86. doi: 10.1007/s10928-013-9323-3. Epub 2013 Jun 20. Randomized Controlled Trial

バルプロ酸の慢性投与は文脈記憶を損ない、ラットの海馬GSK-3βを調節異常を起こす。

Chronic valproic acid administration impairs contextual memory and dysregulates hippocampal GSK-3β in rats. - PubMed - NCBI
Pharmacol Biochem Behav. 2013 May;106:8-15. doi: 10.1016/j.pbb.2013.02.013. Epub 2013 Mar 6. Research Support, Non-U.S. Gov't

ハロペリドール

長期にわたるハロペリドールの投与がラットの海馬総体積を増加させた。ハロペリドールは細胞増殖よりも神経可塑性プロセスまたはグリア形態を変化させることを示唆した。

Hippocampal volume and cell proliferation after acute and chronic clozapine or haloperidol treatment. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 2004 Jan;111(1):91-100. Epub 2003 Dec 3. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

レベチラセタム(Levetiracetam)

レベチラセタム - Wikipedia

コホート研究、健忘軽度認知障害(aMCI)に62.5および125mgを一日二回に分けて投与、対照群と比較して記憶課題で有意な改善

Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task per... - PubMed - NCBI
Neuroimage Clin. 2015 Feb 21;7:688-98. doi: 10.1016/j.nicl.2015.02.009. eCollection 2015. Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural

低用量レベチラセタムの使用により、対照群と比較してaMCI患者の海馬の過活性が抑制され、スキャン作業のパフォーマンスが有意に改善

Reduction of hippocampal hyperactivity improves cognition in amnestic mild cognitive impairment. - PubMed - NCBI
Neuron. 2012 May 10;74(3):467-74. doi: 10.1016/j.neuron.2012.03.023. Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural

レベチラセタムとバルプロ酸の併用療法(ラット)

海馬のCA3ニューロンの発火率を抑制、空間認知パフォーマンス向上に関連(高齢者ではCA3領域の過剰活性が見られる)

Combined administration of levetiracetam and valproic acid attenuates age-related hyperactivity of CA3 place cells, reduces place field area, and i... - PubMed - NCBI
Hippocampus. 2015 Dec;25(12):1541-55. doi: 10.1002/hipo.22474. Epub 2015 Jul 14. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non...

Drug may restore brain function, memory in patients at risk for Alzheimer's disease
Hyperactivity calmed in brains of patients at high risk for dementia due to Alzheimer's disease

老齢ラットモデルにおいて海馬CA3領域のの過活性化を低減し、記憶能力を改善する。

Treatment strategies targeting excess hippocampal activity benefit aged rats with cognitive impairment. - PubMed - NCBI
Neuropsychopharmacology. 2010 Mar;35(4):1016-25. doi: 10.1038/npp.2009.207. Epub 2009 Dec 23. Research Support, N.I.H., Extramural

無作為化症例対照研究 96名のアルツハイマー病患者へ12ヶ月間投与。

レベチラセタムの投与は認知能力を改善し、特に注意力、口頭での流暢性と関連していた。

Levetiracetam, lamotrigine, and phenobarbital in patients with epileptic seizures and Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Epilepsy Behav. 2010 Apr;17(4):461-6. doi: 10.1016/j.yebeh.2010.01.015. Epub 2010 Feb 25. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U....

レベチラセタムの長期投与は、hAPPマウスの歯状回におけるシナプス可塑性を改善しLTP障害を完全に逆転させた。海馬リモデリングの逆転、異常ネットワーク活性の抑制、シナプスおよび認知機能の回復。レベチラセタムはアミロイドβ沈着レベルは低下させない。

Levetiracetam suppresses neuronal network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model
In light of the rising prevalence of Alzheimer’s disease (AD), new strategies to prevent, halt, and reverse this condition are needed urgently. Perturbations of...

レベチラセタムはアルツハイマー病患者の脳はパターンに影響を与える。

低用量(2.5mg / kg)MCIの試験用量、

高用量(7.5mg / kg)デルタ波のコヒーレンスが減少、ベータ1、2,3が増加、ベータ活動の正常化、高用量はaMCIと比べて軽度認知症患者に有益である可能性。

Levetiracetam Alters Oscillatory Connectivity in Alzheimer’s Disease - IOS Press
Seizures occur at a higher frequency in people with Alzheimer’s disease (AD) but overt, clinically obvious events are infrequent. Evidence from animal models an...

AGB101 | ALZFORUM

エトスクシミド(ethosuximide)

Ethosuximide - Wikipedia

てんかん治療薬 PI3K・AktおよびWnt・β-カテニンの伝達経路を活性化することで、海馬の神経新生を誘導する可能性(ラット)

Ethosuximide Induces Hippocampal Neurogenesis and Reverses Cognitive Deficits in an Amyloid-β Toxin-induced Alzheimer Rat Model via the Phosphatidy... - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2015 Nov 20;290(47):28540-58. doi: 10.1074/jbc.M115.652586. Epub 2015 Sep 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

ADモデルラット、エトスクシミドが神経幹細胞の増殖分化を刺激して、PI3K、Akt、Wnt、βカテニンシグナル伝達を介し海馬神経が新生することを示唆。

Ethosuximide Induces Hippocampal Neurogenesis and Reverses Cognitive Deficits in an Amyloid-β Toxin-induced Alzheimer Rat Model via the Phosphatidy... - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2015 Nov 20;290(47):28540-58. doi: 10.1074/jbc.M115.652586. Epub 2015 Sep 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

シンバスタチン(Simvastatin)

シンバスタチンは、Wnt /β-カテニンシグナル伝達を増強することによって成人の海馬神経新生を促進する。

Simvastatin promotes adult hippocampal neurogenesis by enhancing Wnt/β-catenin signaling. - PubMed - NCBI
Stem Cell Reports. 2013 Dec 26;2(1):9-17. doi: 10.1016/j.stemcr.2013.11.002. eCollection 2014 Jan 14. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, N...

三環系抗うつ剤

未調査

アリピプラゾール(Aripiprazole)

未調査

 

 

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