Repurposing Licensed Drugs for Use Against Alzheimer’s Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8293650/

2021年6月1日オンライン公開

要旨

薬物の作用機序，in vivo試験，疫学データなどから，FDA承認薬をアルツハイマー病（AD）治療に再利用するための臨床試験を支持する実質的な証拠が存在する．ライセンス化合物の調査は、医薬品パイプラインを通過する未承認化合物よりも迅速かつ費用対効果の高い方法で進められることが多いのである。ADの有病率は寿命とともに増加するため、現在の寿命の伸びとAD治療に有効な薬剤の不足は、不必要に医療システムに負担をかけ、公衆衛生上の緊急課題となっている。また、既存薬のAD治療への再利用を検討することに根拠がないため、末期疾患患者の生活の質を向上させる可能性をさらに妨げている。このレビューでは、既に承認されている特定の薬剤をAD治療に用いることを示唆するいくつかの証拠を要約し、おそらく医師がこれらの安全な治療薬の適応外処方を行うことを奨励するものである。
キーワード：アルツハイマー病，アミロイドβ，アミロイドβ蛋白前駆体，認知機能障害

はじめに

癌、勃起不全、過敏性腸症候群、注意欠陥障害など多くの治療領域が、既存薬のリポジショニングによって利益を得ている。再利用の対象となる承認済み治療薬の安全性と忍容性が確立されていれば、in vitroおよびin vivoスクリーニング、用量最適化、毒性学、製剤、製造開発に伴う負担の大きい金銭的閾値を下げることができる。そのため、製薬会社にとって、別の疾患の治療薬としての有効性を確立するための臨床試験の開始がより身近なものとなる[1]。

アルツハイマー病（AD）の発症を決定的に導く組織化されたシグナル伝達カスケードの根底にある神経生物学と生化学はまだ研究中であり、科学的な議論の対象ではあるが、ADの対症療法、さらには疾患修飾療法を提供できるかもしれない、より直接的な行動方針は、FDA承認物質の再利用である[2]。これらの薬剤は、ADの治療に使用されている既存の薬物療法（そのほとんどが6ヶ月間の症状緩和しか得られない）よりも効果的に機能することが証明されるかもしれない[3]。ここで再利用を提案する薬剤の多くは、その有効性を示す強力なエビデンスを有しているが、一方で、標準化試験でのさらなる調査や検証を必要とする薬剤もある。

AD治療薬として承認されている薬剤の選択を容易にするために、このレビューでは、主要な薬剤候補の前臨床、疫学的、臨床的証拠を要約し、以前に提案されたいくつかの薬剤の再利用をさらに追求することに反する証拠を示し、将来の無作為臨床試験での評価が有用であると考えられる他の薬剤を強調するものである。現在、ヒトのADを正確に再現する動物モデルは知られておらず、前臨床試験のエビデンスがベッドサイドに反映されないことが多いことを認めつつ、このレビューでは、神経細胞死、神経可塑性、Aβ沈着、タウタンパク質過リン酸化などのAD関連病理、機能障害、バイオマーカーの改善に基づいて、特定の治療候補を支持するin vitroおよびin vivoデータのいくつかを掘り下げている。ここでレビューする治療法は、文献上最も一般的な治療法であり、いくつかのシステマティックレビューでも引用されているため、便宜上サンプルを示している。レビューした治療法の中には、症状を緩和するだけでなく、おそらく病態を修正し、ADに関連する社会的・経済的負担を軽減する可能性を持つものもある。

カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、インスリンおよびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗生物質、興奮剤、気分安定薬、抗ウイルス剤、抗酸化剤など、AD治療の可能性を持つFDA認可の物質について要約した証拠を提示している。本書で取り上げた薬理学的カテゴリーは、ADの多様な作用を強調するものであり、この不可解な疾患と闘うためには、一つの薬理療法では不十分であることを示唆している。

カルシウム拮抗薬

ジヒドロピリジン系

高血圧とADの間には相関関係があるが、高血圧はしばしば他の血管の危険因子とともに発生し、それらもADの進行に関与しているとされている[4]。カルシウム拮抗薬（CCB）は、平滑筋血管系に血管拡張作用をもたらし、抗高血圧薬として有用である。血液脳関門を容易に通過し、脳への血流を増加させるCCBは、ADの発症を減少させる可能性を示すいくつかの証拠が存在することから、神経保護作用も疑われている。ニモジピン（虚血の重症度の軽減でFDA承認）、ニバルジピン、ニトレンジピンなどのジヒドロピリジン系は、最も広く利用されているカルシウム拮抗薬の一部である。

CCBのin vitroの研究では、Aβの存在下で細胞の生存率を向上させ、Aβによる神経毒性を救い、Aβの産生とオリゴマーの蓄積を減少させる効果があることが実証されている[5-7]。他の in vitro 研究では、Aβ誘発の細胞毒性におけるニモジピンの保護効果が示されている。ニモジピンは、ミクログリアなど脳の他の種類の細胞におけるAβの分泌を減少させた[8]。

In vivoの研究は、ADの治療としてのジヒドロピリジン系CCBの使用をさらに立証するものである。ニバルジピンなどのジヒドロピリジンに関するいくつかのin vivo研究は、ADのトランスジェニックマウス、Tg APPsw（Tg2576）およびTg PS1／APPswにおけるAβクリアランスを著しく増加させただけでなく、モリス水迷路を用いた行動試験を通じて測定された記憶および学習障害を逆転させている[9]。実際、他の研究では、ニルバジピンの神経保護効果が実証され、宣言的記憶と空間記憶を符号化することによって学習を主に担当する脳の回路であるAβを定位注入したラットの空間記憶の障害と海馬のアポトーシスを防いだ [10]．同様に、ニモジピンは、タウタンパク質の過リン酸化を促進する慢性脳灌流（CCH）ラットのアポトーシスや海馬や皮質の神経細胞の病的病変などのADに関連する一般的な病理を軽減し、タウ過リン酸化を阻害した[11]。また，ニモジピンはCCHによる空間記憶障害を改善することも示された．

いくつかのジヒドロピリジンが患者のADを治療できることを示唆するかなりの前臨床証拠が存在するが、NINCDS-ADRDAのprobable ADの診断基準を満たす50歳以上の参加者を含むNILVAD試験では、ニルバジピンによる治療の認知的利益を示すことができなかった[12]。しかし、ADと診断されていない患者に対するニルバジピンの神経保護作用は検証されていない。ある薬剤が、疾患の初期段階でのみ作用し、疾患がより進行すると作用しなくなる可能性が考えられる。実際、本研究では、実験群ではプラセボ群に比べ、ADの早期段階にある患者の記憶や言語の測定結果が良好で、認知機能の低下が約50％抑制されることが示された。ADの臨床症状がなくともADの素因を持つ患者に対するニルバジピンの神経保護効果を検証するために、さらなる臨床研究が必要である。しかし、ニルバジピンはヨーロッパと日本では使用が認められているが、FDAでは未承認である。米国で厳格な承認プロセスを経た他のジヒドロピリジン系薬剤に焦点を当てた取り組みが必要である。

ニルバジピンと化学構造が類似し、作用機序が提案されていることから、ニモジピンもまたAD患者に対して臨床的有用性がない可能性が示唆される。ある系統的レビューでは、AD、脳血管障害、ADと脳血管障害の混合型、および未分類の疾患における認知症の症状に対するニモジピンの有効性が分析されている[13]。14の無作為化臨床試験を網羅し、驚くべきことに、この薬剤の使用に関連したSCAGスケールと認知機能の改善を見出したのである。臨床試験では、ニモジピンの認知機能改善効果が報告されているが、小規模で短期間であり、ADの進行性病態に対する治療効果を直接測定するものではなかった。これらの限られた、しかし有望な臨床試験と、ジヒドロピリジン系CCBの潜在的な神経保護効果を示唆する縦断的疫学的証拠は、すでに承認されているニモジピンのADに対する効果を研究する、より強固な臨床試験の予備的根拠となりうるものである[14]。残念ながら、現在、ClinicalTrials.govや国際標準ランダム化比較試験番号（ISRCTN）データベースには、臨床試験が登録されていない。

ダントロレン

Dantroleneは、筋痙縮の治療に適応される。リアノジン受容体（RyR）に拮抗し、小胞体貯蔵物からのCa2 +の放出を抑制することから、CCBと呼ばれる。ADでは海馬でRyRが増加し、ERからの過剰なCa2 +放出はミトコンドリアのフリーラジカル放出を引き起こし、酸化ストレスと神経細胞死をもたらす可能性がある[15, 16]。したがって、ADの治療にダントロレンを考慮することは論理的であると思われる。

In vitroでは、ダントロレンは抗アポトーシス蛋白質Bcl2の存在を増加させ、神経細胞死を減少させた[17]。その後、複数の研究から得られたin vivoでの証拠から、ADの治療薬となる可能性が示唆された。Tg2576とトリプルトランスジェニックADマウス（3xTg-AD）の両方で、海馬のAβ負荷と記憶障害を減らし、ER Ca2 +シグナルを正常化し、3xTg-ADマウスのシナプス伝達と神経可塑性（学習と記憶の分子相関関係）を回復させた [18-20]（※1） 。これらの結果は有望であるが、現在、ADに対するダントロレンの効果を検証するための登録された臨床試験は存在しない。

ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤

シルデナフィル

シルデナフィルは、商品名バイアグラとしてより一般的に知られており、ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害剤として、勃起不全や肺高血圧症の治療に使用されている。PDE5タンパク質は、AD患者の側頭葉で有意に発現が増加している[21]。PDE5によって分解される環状グアノシン一リン酸（cGMP）は、AD患者の脳脊髄液（CFS）中に低濃度で存在する。一般に、cGMPは増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α（PGC1α）の発現を上昇させ、Aβの生成を間接的に抑制すると考えられている[22, 23]。このため、PDE5がADの治療標的として提案されている。

In vitroでは、シルデナフィルはAβによる酸化ストレスと細胞死を抑制した[24]。別の研究では、海馬の細胞でシルデナフィルを投与すると、カスパーゼの活性化とアポトーシスが減少することが示され、これらの知見を裏付けている[25]。In vivoの研究では、ホスホジエステラーゼ阻害剤投与後に海馬のcGMPレベルが上昇し、それに伴ってラットの記憶力が向上することが実証された[26]。また、シルデナフィルの定期的な投与は、APP/PS1 ADマウスモデルにおいて認知機能とAβ負荷を増加させ、認知障害を改善しながら老化促進マウス（SAMP8）の海馬におけるタウ病理を緩和させた［27、28］。

脳血管疾患とAD病態の関連性が提唱されている[29]。したがって、心血管系機能の改善は、ADの進行に介入するための切望された目標である。この目的のために、ある臨床研究では、AD患者においてシルデナフィル投与後に脳内酸素が増加することが証明された[30]。興味深いことに、より最近のパイロット研究では、シルデナフィルが海馬の低周波ゆらぎの分数振幅（fALff）を正常化することが明らかになった（fALffの増加はADで明らかにされている）[31]。これらの結果および他の結果は、ADに対するこの分子のより多くの臨床試験を正当化するための予備的な証拠として使用されるかもしれない。

インスリンおよびグルカゴン様ペプチド-1（glp-1）受容体作動薬

インスリンの経鼻投与または点滴投与とリラグルチド

2型糖尿病は、合併症や各疾患につながる潜在的な病態メカニズムが大幅に重複していることから、ADのリスク因子として同定されている。2型糖尿病は、グルコース代謝に重要なインスリンシグナルの障害を特徴とする。同様に、脳のインスリンシグナルの異常は、ADにおいて広く記録されている[32, 33]。生体エネルギーと代謝への関与以外に、インスリンが脳内で制御している生化学的経路はまだ研究中であり、数多く存在すると考えられる。しかし、シナプス棘の形成と生存率、神経伝達物質の代謝、炎症、血管拡張、そしてより顕著なAβの代謝とタウのリン酸化における脳内インスリンの役割を示唆する多くの証拠がある[34]。さらに、血液脳関門におけるグルコーストランスポーターの発現は、ADの病的症状が現れる前から低下している[35]。このように，脳内インスリンが関与する経路は多岐にわたることから，インスリンの調節異常がいかに有害で，神経変性につながる可能性があるかが示唆される．これらの根拠から、ADの治療法として脳内インスリンとGLP-1アナログの研究が行われている[36]。

GLP-1アナログは、インスリンの分泌を促進するホルモンであるグルカゴン様ペプチド1を模倣し、血糖値を下げる。リラグルチドなどのGLP-1アナログは、血液脳関門の透過性がよく知られているため、末梢に注射した場合でも神経生物学に直接影響を与えることができる優れた候補となる[37]。FDAは、Saxenda、Victoza（リラグルチド）、Byetta（エキセンディン-4）を米国で使用することを承認している。これらは、2型糖尿病患者における血糖コントロールを促進するための運動補助薬として適応となるリラグルチド注射剤である。

GLP-1アナログは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）およびタウのリン酸化の減少に関連したメカニズムにより、in vitroで細胞死、AβPPおよびAβレベルの減少を示した［38, 39］。同様に、インスリンは神経細胞内Aβを減少させた[40]。

In vivoのマウスモデルは、これらのアナログの神経保護効果を実証するために使用されている。Val(8)GLP-1はマウスに特異的なGLP-1アナログであるが、APP/PS1マウスにおいて、Val(8)GLP-1はAβプラークの負荷を減らし、シナプスの可塑性を保護したことは重要な指摘である [41]．同様に、ヒトGLP-1アナログであるexcendin-4を注射した2型糖尿病マウスモデル（高脂肪食マウス）でも、神経可塑性が保護された[42]。これらのマウスはまた、認識指数の増加を示し、学習と記憶の向上を示していた。

海馬の歯状回（DG）などの脳領域で通常発生する神経新生の速度が、ADの結果として低下しているのである。2型糖尿病モデルマウス（レプチン欠乏ob/ob、db/db、高脂肪食摂取マウス）を用いた別の研究では、興味深いことに、リラグルチドまたはエキセンディン-4を注射したマウスで海馬のDGに神経前駆細胞の増殖が見られ、神経新生の増加が示唆された[43]。ラットを用いた他のin vivo研究でも、Aβオリゴマーの抑制とAβによる神経可塑性の抑制の回復に対するインスリンの直接的な効果に焦点が当てられている[44]。

GLP-1アナログの臨床試験では、リラグルチドがADの被験者の大脳皮質における血液脳内グルコース移行能を増加させることが実証された[45]。その結果、認知は研究対象者のグルコース利用率と正の相関を示した。このことは、血液-脳間グルコース輸送能力がADの期間とともに減少することから、特に重要である。現在、リラグルチドとそのADに対する効果を検討する別の臨床試験が進行中である[46]。この試験では、脳内グルコース代謝率、認知・機能的能力の変化、その他いくつかのバイオマーカーも検討されているが、結果はまだ得られていない。

GLP-1アナログの投与とは別に、インスリンの直接投与は、AD患者に対して有益な効果をもたらす可能性がある。パイロット臨床試験において、インスリンの経鼻投与は、軽度認知障害（MCI）またはADに関連する遅延記憶を改善し、両側後頭部、右側頭部、両側前頭部、右楔前部および/または楔状部における一般認知とグルコースの脳代謝速度の変化を維持した[47]。探索的解析において、MCIまたはADでインスリンを投与された参加者における認知力の改善は、CSF Aβ42レベルの増加およびタウタンパク質/Aβ42の減少と関連していた[47]。インスリンデテミルの経鼻投与を含む別の研究では、アポリポ蛋白Eɛ4（APOEɛ4）キャリアであるADまたはMCIの成人において、言語ワーキングメモリと視空間記憶が増加した[48]。同様に、別の研究では、インスリンを投与されたMCIまたはADと診断された個人の記憶を改善し、タウP181/Aβ42比を減少させ、AD関連脳領域（左楔状、右中楔状、右海馬傍回、左上頭頂皮質）のMRI容量を維持または増加させることが示された[49]。前臨床データ、疫学研究、いくつかの臨床データは、ADの治療におけるインスリンの役割を示唆しているが、他の無作為化臨床研究では、インスリンを点滴または経鼻投与されたAD患者において有意な改善は見られなかった[50-52]。これらの異なる試験の相反する結果を整理し、進行していないAD患者に対するインスリンの効果を決定するために、さらなる研究が必要である。おそらく、個人の特性が、その人が反応するか否かを決定するのだろう。

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）

ジクロフェナク

炎症がADの初期の神経病理学的事象であることを示唆する証拠が増えている [53, 54] 。ジクロフェナクは、他のNSAIDsと同様に、現在、疼痛および炎症の改善について承認されており、特に、変形性関節症および関節リウマチの徴候および症状の緩和を適応としている。前臨床研究では、ジクロフェナクに化学的に関連するフェナマート系NSAIDsが、3xTgADマウスモデルにおいて神経保護をもたらすことが実証された[55]。

疫学的証拠は、ADのリスク低減におけるNSAIDsの役割を示唆している[56]。特に、Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) のデータベースを分析した研究では、ロジスティック回帰とモデリングを用いて、一般的に使用されているNSAIDsを服用している人のADと認知機能低下の有病率を割り出した。動物実験と同様に、ジクロフェナックの使用は、認知機能の低下およびADの発生率と負の相関があった。その他のNSAIDsでは、認知能力との有意な相関は認められなかった。さらに、最近のある観察的コホート研究では、ジクロフェナック群では、他のNSAID群と比較して、ADの頻度が有意に減少していることが明らかになった [54] 。この小規模ではあるが有望な結果は、ADに関してジクロフェナクが関与する薬理学的相互作用を調査する必要性をさらに強めるものである。

刺激物

モダフィニル

モダフィニルは、他のよく知られたものとは薬理学的に異なる興奮剤で、閉塞性睡眠時無呼吸症候群またはナルコレプシーによる過度の眠気の症状の治療に用いられる [58]。ADのような神経変性疾患から生じる最も一般的な損失である認知能力を高めると考えられている[59]。さらに、モダフィニルは海馬の神経新生、グローバルな精神状態、および注意力を改善した[58]。

マウスとラットの両方を用いた前臨床研究では、モダフィニルの短期投与がDG海馬の神経新生を促進し、細胞死を減少させるだけでなく、AD患者において欠損していることが知られている脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現も正常化することが示されている［60, 61］. 他のラット研究ではさらに、モダフィニルの投与によりモリス水迷路の成績が向上したことから、ワーキングメモリーに対するモダフィニルの行動上の利点が実証された[62]。これらの研究は、AD動物モデルに対するモダフィニルの効果を検証しておらず、これが、臨床研究がより強力に追求されなかった理由を説明しているかもしれない。

ある研究の臨床的証拠では、モダフィニルの投与はAD患者のアパシーを変化させなかったと結論づけている[63]。しかし、他のAD関連症状は直接試験されていない。

現在、ADに対するモダフィニルの効果を検証した臨床試験の登録は存在しない。

気分安定薬

リチウム

安全性と耐性のデータが確立され、米国で何十年も使用されているにもかかわらず、リチウムの薬理学的メカニズムの包括的なリストはまだ作成されていない。しかしながら、リチウムは現在、急性躁病の治療に適応されているにもかかわらず、この元素は、ADにおいて異常をきたす少なくとも16の生化学的経路をカバーすると提案されている [16] 。したがって、リチウムの推定される神経保護効果は、言及するには多すぎるが、酸化ストレス、オートファジー、ミトコンドリア機能障害および炎症の調節を含む（[16]に広範な総説あり）。

リチウムは、ADマウスモデル（FTDP-17タウおよびGSK-3β過剰発現マウス）のin vivo研究において、AβPP処理を調節することにより、タウのリン酸化およびAβの産生を有意に減少させた［64］。同様に、微量投与されたリチウムは、AD様アミロイド病理ラット（McGill-R-Thy-APPトランスジェニックラット）の記憶喪失と海馬の神経新生を回復させた[65]。これらの同じラットは、海馬のアミロイドレベルが減少していた。齧歯類モデルで示されたタウおよびAβ病理学の減衰と認知機能の増大は、ヒトのADに対するリチウムの効果を探る道を開いた。

疫学的データは、認知症の有病率と飲料水中のリチウム含有量との間に負の相関を示しており、リチウムへの長期暴露は、たとえマイクロレベルであっても、ADの予防または重症度の軽減につながる可能性を示唆している [66]。実際、ある短期間の臨床研究では、早期AD患者におけるBDNF血清レベルの回復と認知機能の向上が報告されている[67]。別の臨床研究では、リチウムを服用した被験者のCSFにおける記憶と注意の増加およびタウのリン酸化の減少が報告された [68]。この研究の継続では、リチウムを投与された被験者は、治療後2年以上認知機能の安定を維持したと結論付けている [69] 。また、CFS患者におけるAβの増加が示され、リチウムの疾患修飾作用が示唆された。リチウムが標的とするAD関連経路が多数あることから、ADに対するリチウムの検査は、高い優先度を持つべきであると考えられる。

抗ウイルス剤

アシクロビル

アシクロビルは、ヌクレオシド類似化合物で、ヘルペスウイルスに作用する抗ウイルス化合物である。ヘルペスは、いくつかの領域で脳障害を引き起こすことが知られている［70］。脳への直接的な影響から、科学界では、単純ヘルペスウイルス1（HSV1）が、Aβの生成、タウの過リン酸化の促進、オートファジーの破壊によって、APOE ɛ4キャリアのADの発症につながると仮定している者もいる[71]。360人の血漿を分析し、HSV1に対する抗体を持つヘテロ接合型APOE ɛ4対象者は、AD発症のリスクが高いことが明らかにされた[72]。死後組織における他の研究では、AβプラークにHSV1 DNAが共局在していることを示し、HSV1がADの病因である可能性があることを認めている[73]。

最近の集団ベースのコホート研究では、抗ヘルペス薬の投与は認知症発症のリスク低下と相関していると結論づけている [74]。レトロスペクティブな研究であり、他の抗ウイルス剤を服用している患者のデータをまとめたものであるが、アシクロビルを服用している患者のデータも含まれている。ADに対する微生物の因果関係を明らかにするためには、さらなる証拠が必要である［75］。さらに、他の抗ウイルス剤の中でアシクロビルがADの発症を予防するのに有効かどうかを判断するには、APOE ɛ4キャリアに関するより堅実な臨床試験が必要である。

抗菌薬

ミノサイクリン

数あるテトラサイクリン系抗生物質の中で、ミノサイクリンは血液脳関門を通過するのに最も効果的である。ミノサイクリンは、抗炎症剤でありながら、幅広い抗菌スペクトルを持つ。また、その抗酸化活性は、酸化ストレスによる神経毒性を減弱させることが示されている[76]。ミノサイクリンはまた、前臨床試験においてAβの効果に対抗し、ADにおいて異常となる少なくとも4つの既知の経路に対処することが知られている[16]。

ミノサイクリンは、ミトコンドリアを安定化させ、JNKの活性化を阻害する[77]。JNK2およびJNK3の活性化は、プラークおよび神経原線維変化と関連している[78]。Aβによる細胞毒性およびAβPPの切断は、JNKの阻害によって減少し、可溶性Aβオリゴマーの減少につながった[79]。In vitroの証拠では、ミノサイクリンはAβの凝集体形成を阻害するだけでなく、線維も破壊することが実証されている[80]。

高脂肪食ラット及び3xTg-ADマウスモデルにおけるin vivo研究では、Aβ蓄積の減少及びそれに伴う行動の改善が報告されており、ミノサイクリンは臨床試験の候補としてさらに位置づけられている［81、82］。これらの報告には、空間学習課題の成績の向上、大脳皮質、海馬、および扁桃体依存の学習および記憶の回復が含まれていた。TG-SwDIトランスジェニックマウスにおけるさらなる前臨床研究では、ミノサイクリン投与後の炎症マーカーの減少が示された [83]。

有望なin vivoの結果は、翻訳可能とは思われない。ある臨床研究では、ミノサイクリンを投与されたAD患者は、対照群と比較して、Mini-Mental State ExaminationスコアおよびBristol Activities of Daily Living Scaleスコアに有意な改善を認めなかったことが明らかにされた［84］。しかしながら、これらのデータは、患者のAD診断を確認するためのバイオマーカーが使用されなかった限定的な研究から得られたものである。また、抗生物質による胃腸や皮膚への副作用のために多くの参加者が研究から脱落したため、この研究の統計的検出力が低下した。ミノサイクリンがAD治療に有効かどうかを判断するには、認知・機能能力およびADバイオマーカー測定のさらなる検査が必要である。しかし、この推定治療薬の高用量（400mg）の必要性を考えると、今後の研究の実現可能性は暗い。

リファマイシン

結核の治療によく使われるリファマイシンもまた、ADの治療薬として提案されている強力な抗生物質である。in vitroでは、Aβクリアランスを増加させながらAβ産生を減少させた [85]。さらに、リファマイシンの抗アミロイド、抗炎症、抗タウ、およびコリン作動性効果を示唆する証拠が存在する [86]。

前臨床のin vitro研究では、リファマイシンの神経保護活性が示唆され、認知促進効果も示されているが、ADに対するこの薬剤の有効性に関する臨床的知見は限られている［86］。しかし、リファマイシンの半合成誘導体であるリファンピンをドキシサイクリンと併用して、ADの治療におけるそれらの治療的役割を調査した [87]。抗生物質投与群では、標準化されたアルツハイマー病評価尺度（Alzheimer’s Disease Assessment Scale）の認知サブスケールのスコアの低下が有意に少なかった。しかし、より最近の研究では、ドキシサイクリンとリファンピンを併用または単独で投与されたAD患者において、認知または機能に有意な利点はなかったと結論づけ、矛盾する結果が報告されている [88] 。

抗酸化物質

メラトニン

抗酸化作用を持つが、他の薬理学的カテゴリーにきれいに分類される上記のいくつかの物質とは別に、メラトニンは強力な抗酸化物質である [89]。メラトニンは加齢とともに減少し、細胞を酸化ストレスの増加にさらし、おそらくADにつながる神経変性カスケードに寄与する。加齢に伴う活性酸素の増加は、フリーラジカルを消去することにより、酸化タンパク質や損傷DNAの増加を抑制する外因性メラトニンの恩恵を受ける可能性がある。また、メラトニンは、神経変性に関連する炎症経路をターゲットにすると考えられている。

メラトニンがアミロイド線維の形成を防ぐことができることは、10年以上前から理解されている [90] 。In vitroでは、メラトニンは異なる細胞種における可溶性Aβの分泌を減少させ、IL-6などの炎症性サイトカインの蔓延を減少させた[91, 92]。その多面的な本質を考えると、メラトニンはまた、Aβ誘導によって付与されるアポトーシスおよび酸化損傷から細胞を保護し、タウの過リン酸化を減衰させる[93-95]。

Tg2576トランスジェニックマウスのin vivo研究では、メラトニンが生存率をさらに高め、大脳皮質や[96, 97]などの脳領域で酸化病理とアミロイド沈着を抑制することが明らかにされた。さらに、メラトニンは、老化マウスモデルにおける記憶障害、神経性炎症、および神経変性を和らげた[98]。線維性Aβを注射したラットにおけるこれらの研究及び他の研究は、活性酸素種及び炎症性メディエーターのレベルの減少を明らかにした[99]。さらに、メラトニンは、メラトニン・バイオシンセシス抑制ラットにおいて、タウの過リン酸化を減少させ、記憶機能を強化し、酸化ストレスを減少させた[100]。興味深いことに、メラトニンは、すでにプラーク沈着を起こした高齢のマウスと比較して、海馬や皮質プラークの最初の兆候の前のマウスでより効果的であり、将来の臨床研究の募集の指針となる有益な発見であった [96, 101]。

このような有望な前臨床試験の結果を受けて、メラトニンが認知症のヒトにどのように影響を与えるかについてのデータが数十年にわたり収集されてきた。メラトニンは高齢者の記憶保持を改善した [102] 。中程度から進行した認知症の被験者では、メラトニンの使用により日暮れが改善された[103]。より長く、より最近の研究は、これらの患者がマティステスト、数字-記号テスト、トレイルAおよびBタスク、レイの言語テスト、Mini-Mental State Examination、およびAD Assessment Scaleなどの認知検査で改善したように、MCIの被験者に対するその利点についてさらに光を当てる[104、105]。これらの研究は、疾患の改善と関連するバイオマーカーのデータを報告していないことを念頭に置きつつ、メラトニンが市販薬であり、比較的安価であり、また内因的に生成されることを考えると、ADおよびAPOE ɛ4キャリア患者は、この物質を低リスクの潜在的共同治療戦略として検討することができるだろう。

結論

ADは、平均寿命の延びや世界人口の爆発的な増加に伴い、医療システムへの大きな負担が増える一方である。AD患者、特にその予備軍において、疾患修飾療法を見出すことにより、ADの重症度や発症を減少させることは、臨床的安全性と耐性が十分に確立された薬剤を再使用することにより、より迅速に達成できるかもしれない。ベネフィット・リスク比が高い可能性があるため、ADに対する既承認薬の効果を検討する目的で臨床試験を再開することは、医薬品開発パイプラインの中で最も抵抗の少ない道となり得る。

このレビューでは、文献やシステマティックレビューでよく引用されるFDA承認済みの治療薬について、AD治療に有用であることを示唆するいくつかの証拠が存在することから、再利用の対象として特定した。本レビューでは、システマティックレビューを含む文献で一般的に提案されている治療薬に焦点を当てたが、独自のシステマティックレビューを行ったわけではなく、ここに引用した論文は便宜上のサンプルであることを認める。この制限により、結論の強度が低下することは避けられないが、このテーマに関する知識のギャップを確認することができた。特に、既存の治療薬の再利用を検討するための進行中の臨床試験がないことを確認した。また、現在のエビデンスが動物モデルから臨床設定に移行していないことや、ミノサイクリンのように高用量が必要な薬剤が患者に耐えられない可能性についても検討した。疫学的データをさらに評価すれば、研究者が臨床試験で試すべき単剤または併用療法を選択する際の指針になるであろう。しかし、ADの治療薬として優先的に使用する候補薬のエビデンスに基づく臨床試験を開始するための最も確かなデータは、前臨床研究、疫学データ、およびCMAPプロジェクトやSPIEDなどのin silico転写解析の複合作業から得られると考えられる[106]。その結果得られた最有力候補は、現在の単なる緩和的なAD治療をより積極的なアプローチに変える可能性を持っている。

ADに関与することが知られている多数のシグナル伝達経路の機能異常を考慮すると、万能薬となる単一の薬剤は存在しないかもしれない。現在同定されている25の経路のうち、少なくともいくつかの重複しない生化学的経路に対処する併用療法が、ADの状態を治療し、さらには修正するための答えになるかもしれない［16］。幸いなことに、リチウムなど本総説で紹介した薬剤の中には、複数の経路をカバーするものがある。

コンビナトリアル薬物アプローチは、複数の薬物を投与して深刻な薬物-薬物相互作用を起こさないような臨床試験を確立することを複雑にしている。コンビナトリアル薬物治療の安全性を確立することは、開発パイプラインにおける有効性を確立するためのもう一つのハードルであるが、もし我々がこの捉えどころのない病気の医療負担を本当に軽減したいと願うならば、いくつかの疑問に対応する臨床試験を制定するために早急に行動する必要がある。まず、軽症から中等症のAD患者において、単剤または併用療法で病勢の進行を抑制することができるのか？第二に、単剤または併用療法は、軽度から進行性のAD患者において疾患の進行を抑制することができるか？第三に、AD発症リスクが高い人（APOE ɛ4キャリア）において、単剤または併用療法で発症を予防することができるのか？

この3つ目の疑問は、失敗した試験から学ばなければならない教訓と、AD治療に薬剤を再利用する臨床試験をさらに進める前に考慮しなければならない点から生じるものである。第一に、高齢者の参加者は、併存疾患や他の病態に苦しんでおり、既に謎めいた病気の研究をさらに不可解なものにしているため、高齢者の参加者の募集は臨床試験の結果を混乱させるかもしれない [107]。第二に、AD治療のための多くの臨床試験が結実しなかった理由は、試験対象が、想定される治療や反転を越えて既に進行した病態であったためであるとする説がある。これはまだ不確定なテーマではあるが、APOE %4キャリアなどのAD傾向のある集団を特定し、疾患の初期段階、あるいは症状が出る前にAD治療を開始することが有益である可能性がある。変性過程はAD症状の20-30年前に始まり、その間にAβプラークの沈着と神経原線維のもつれが生じるため、早期発見が不可欠である[108]。

最後に、研究は象牙の塔ではなく現実の世界に存在するため、経済的な現実を認識する必要がある。製薬業界は当然ながら、特許も取れずジェネリックである化合物の実地試験に、さらに何億ドルも投資することを嫌がる。したがって、このような高価な研究のための資金提供者として考えられるのは、民間の財団と米国政府の2つである。しかし、どれだけの研究者がそのどちらかに適切な臨床試験を提案しているのだろうか？