Pioglitazone Reduces Dementia Risk in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Analysis

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6209987/

要旨

背景には、ピオグリタゾンの認知症に対する有益な効果を確認する必要がある。ピオグリタゾンの認知症に対する有益な効果を確認する必要がある。方法。台湾の国民健康保険のデータベースを用いて、1999年から 2008年の間に新たに糖尿病と診断された台湾人患者の中から、ピオグリタゾンを使用したことがある患者と使用したことがない患者を対象に、傾向スコアをマッチさせたペアのコホートを登録した。

患者は2009年1月1日に生存し、2011年12月31日まで認知症の追跡調査を行った。ハザード比はCox比例ハザードモデルを用いて推定した。結果。ピオグリタゾンの非使用者は11,011人、常用者は11,011人であり、認知症の発症数はそれぞれ123人、91人であった。全体のハザード比は常用者と非常用者で0.716（95%信頼区間：0.545-0.940）であった。

累積期間の第1位（11.0ヵ月未満）、第2位（11.0～19.6ヵ月）、第3位（19.6ヵ月以上）のハザード比はそれぞれ0.806（0.544～1.193）、0.654（0.430～0.994）、0.694（0.469～1.026）であった。累積持続時間を連続変数として扱うと、ハザード比は0.987（0.976-0.998）であった。サブグループ解析では、有益な効果は主にメトホルミン治療歴のない患者で観察された。

メトホルミン常用者におけるピオグリタゾン常用者と非常用者の認知症のハザード比は0.802（0.580-1.109）であり、非常用者では0.494（0.284-0.857）であった。ピオグリタゾンと認知症の主要危険因子（脳卒中、低血糖、頭部外傷、パーキンソン病）との間には相互作用は認められなかった。結論。ピオグリタゾンの使用は認知症リスクの低下と関連しており，特にメトホルミンの未使用者で20カ月以上使用している場合には，認知症リスクが低下することが示唆された。

1. はじめに

認知症は、進行性の記憶力の低下を特徴とし、血管性の病因とアルツハイマー病として知られる神経変性疾患のいずれかに起因することがある。アルツハイマー病は、糖尿病と脳のインスリン抵抗性が発症につながる可能性のある病態生理学的メカニズムとの密接な関連性から、「3型糖尿病」と呼ばれている[1]。また、糖尿病患者は、高度な糖化最終産物の沈着の増加、脂質代謝の異常、動脈硬化と炎症の増大、酸化ストレスの結果として認知症のリスクが増加する可能性がある[2]。アミロイドβ（Aβ）は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）をスクレプターゼによって切断することによって形成され[3]、アルツハイマー病患者の脳における重要な病理学的変化には、Aβの沈着の増加とタウタンパク質の過リン酸化が含まれている[1]。

したがって、脳内のインスリン抵抗性を標的としたインスリン増感剤は、アルツハイマー病や認知症の予防に有益である可能性がある[1]。トランスジェニックマウスを用いた初期の研究では、ピオグリタゾンまたはイブプロフェンを7日間経口投与すると、グリアの炎症とAβレベルが有意に低下し、β-セクレターゼ-1（またはβサイトAPP-leaving enzyme 1（BACE1））の発現が低下することが示唆された。[4]. 別の最近の動物実験では、ピオグリタゾンまたはインターロイキン-1受容体拮抗薬による抗炎症治療により、アルツハイマー病の前臨床段階における神経炎症が救済されたことが示された[5]。ある細胞研究では、ピオグリタゾンがBACE1の発現を低下させることでAβレベルを低下させることが確認された[6]。また、高麗人参の有効成分であるジンセノサイドRg1は、ピオグリタゾン（PPARγアゴニスト）と同様にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）を細胞質から核に転座させ、BACE1の活性を抑制する可能性がある。このような活性は、PPARγアンタゴニストを投与することで減衰した[6]。一方、より最近の細胞研究では、MH84（PPARγ活性化作用を有する新規クラスのγセクレターゼモジュレーター）は、ピオグリタゾンではなく、Aβレベルを低下させ、ミトコンドリア機能を改善することが示された[7]。したがって、ピオグリタゾンがアルツハイマー病や認知症のリスクを低下させるかどうかは、さらなる調査が必要である。

3つの予備的臨床試験では矛盾する結果が示唆されており[8]、ピオグリタゾン0.8mg SRが高リスク者における軽度認知障害の発症を遅らせるかどうかを評価した国際第III相試験（TOMMORROW）は、残念な中間解析の無益性のため最近中止された[9]。

ピオグリタゾンの認知症リスクに対する効果を評価した観察研究もまばらであり、確認と明確化が必要である。Luらは、メトホルミン投与後にピオグリタゾンを第二選択薬として使用した糖尿病患者の認知症リスクを、メトホルミン投与後に他の第二選択薬で治療された患者と比較した[10]。彼らは、ピオグリタゾンとメトホルミンの二重療法を受けた患者は、スルホニル尿素剤とメトホルミンの二重療法を受けた患者に比べてリスクが低い可能性があることを発見した。メトホルミンの使用は認知症のリスクを低下させ[11]、スルホニルウレア剤[12]と低血糖[13]はリスクを高める可能性があるため、ピオグリタゾンが認知症に有益な効果を発揮すると主張する前に、この最近の観察研究のデザインに関連したいくつかの問題点をさらに明らかにする必要がある。第一に、ピオグリタゾンとメトホルミンの併用は、スルホニルウレア剤とメトホルミンの併用よりも低血糖のリスクが有意に低い可能性がある。したがって、参考群ではスルホニルウレアとメトホルミンの併用に関連した認知症のリスクが高かった（使用したスルホニルウレアに関連した認知症のリスクが高かったため、あるいは使用したスルホニルウレアに関連した低血糖症の発生率が高かったことに起因する副次的な効果のため）ことが、ピオグリタゾンとメトホルミンの併用群で観察された「有益な」効果を説明した可能性がある（ピオグリタゾンは中立的な効果のみを有していたかもしれないが）。第二に、この研究では認知症の症例数が少なすぎて、サブグループ分析や、ピオグリタゾンの曝露を連続変数として扱うことによる用量反応関係を評価することができなかった。第三に、本研究では脳卒中の影響を考慮したにもかかわらず、低血糖、頭部外傷、パーキンソン病などの認知症の重要な危険因子による交絡の可能性を考慮していない。

本研究の目的は、ピオグリタゾンが用量反応型の認知症予防効果があるかどうかを明らかにし、もしそのような効果があるとすれば、メトホルミンや脳卒中、低血糖、頭部損傷、パーキンソン病などの一般的な認知症の危険因子とは独立しているかどうかを評価することであった。

2. 材料と方法

国民健康保険（NHI）は、台湾の人口の99.6%以上をカバーし、すべての病院と93%の医療機関と契約しているユニークな医療制度で、1995年3月から台湾で実施されている。疾患診断、投薬処方、実施された処置などの診療報酬記録は、学術研究に利用することができる。本研究では、国立衛生研究所（番号99274）の倫理承認を得て、NHIデータベースから得られた1:1の傾向スコア（PS）マッチングコホートをレトロスペクティブに解析した。

このデータベースについては、以前に発表された論文[14,15]に詳細が記載されている。International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification（ICD-9-CM）によると、糖尿病は250.XX、認知症はA210またはA222の短縮コード、または290.0、290.1、290.2、290.4、294.1、331.0-331.2、または331.7-331.9のICD-9-CMコードとしてコード化されていた。

マッチしたコホートを作成するために使用した手順を図1に示す。まず、1999年から 2008年の間に新たに糖尿病と診断された患者476,936人を外来診療所から同定した。この患者は、外来診療所で少なくとも2回は抗糖尿病薬を処方されていたはずである。1996年から 1998年の間に糖尿病と診断された患者は、1999年以降に新たに糖尿病と診断されたことを確認するために含まれなかった。不適格患者を除外するために以下の手順を適用した。(1) 2009年1月1日以前に死亡または認知症と診断された患者（n=28,055）;(2) 2009年以降にピオグリタゾンの使用を開始した患者（n=60,595）;(3) 1型糖尿病（n=2505）;(4) ロシグリタゾンの使用経験のある患者（n=46,764）;(5) 180日未満のピオグリタゾン使用歴のある患者（n=6529）。(6) 糖尿病の診断の前または6ヵ月以内のがんの診断（n = 39,234、がん患者は寿命が短い可能性があり、フォローアップ期間が歪んでいたり、認知症が悪性腫瘍の臨床症状から誤診される可能性があるため除外された）、(7) 年齢＜25歳（n = 1111）、(8) 年齢＞75歳（n = 37,822）、(9) フォローアップ期間＜180日（n = 8865）。その結果、ピオグリタゾンの常用者は11,011人、非常用者は234,445人であった（マッチしていない元のコホート）。その後、Greedy 8 → 1桁一致アルゴリズム[16]に基づいてPSで一致させることにより、11,011人の常用者と11,011人の非常用者のマッチドペアコホート（マッチドコホート）が作成された。PSは、表1に記載されているすべての特性を独立変数として扱い、ロジスティック回帰によって作成された。この照合方法は、先行研究[14,15]でより詳細に説明されている。マッチングしたコホートのうち、16,697人（一度もメトホルミンを使用したことがない8359人、ピオグリタゾンを使用したことがある8338人）がメトホルミンを使用したことがあり、5325人（一度もメトホルミンを使用したことがない2652人、ピオグリタゾンを使用したことがある2673人）がメトホルミンで治療を受けたことがなかった。

図1　ピオグリタゾンの常用者と非常用者の傾向スコアを一致させたコホートを選択する際の手順を示す

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表1 ピオグリタゾンの絶対使用者と常用者の特徴

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ピオグリタゾン治療の累積期間は月単位で計算した。潜在的交絡因子には、人口統計学的データ、糖尿病に関連する主要な併存疾患、糖尿病関連合併症、認知症の他の主要な危険因子、がんの潜在的危険因子、抗糖尿病薬、糖尿病患者で一般的に使用されている薬剤が含まれた。人口動態データのカテゴリーは、年齢、性別、糖尿病期間、職業、居住地域（台北、北部、中部、南部、高平／東部に分類）とした。職業は、クラスI（公務員、教師、政府または民間企業の従業員、専門家、技術者）、クラスII（特定の雇用主がいない人、自営業者、船員）、クラスIII（農民、漁師）、クラスIV（社会福祉で支援されている低所得世帯、退役軍人）に分類された。低血糖症のICD-9-CMコードには251.0、251.1、251.2が含まれており、糖尿病に関連する主要な併存疾患（すなわち、高血圧、脂質異常症、肥満）、糖尿病関連の合併症（すなわち、腎症、眼病、糖尿病）を含む他の潜在的な交絡因子のコードも含まれていた。腎症、眼病、脳卒中、虚血性心疾患、末梢動脈疾患）、認知症の他の主要な危険因子（すなわち、頭部外傷およびパーキンソン病）、および癌の潜在的な危険因子（慢性閉塞性肺疾患、タバコ乱用およびアルコール関連診断）については、以前に発表された論文に記載されている[11]。抗糖尿病薬にはインスリン、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、アカルボースが含まれ、糖尿病患者で一般的に使用されている薬にはアンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、スタチン、フィブラート、アスピリンが含まれていた。

各共変量について標準化差を算出し、Austin and Stuart [17]が提案したように、変数からの潜在的な交絡を示すために10%以上の値を用いた。

認知症の発生密度は、以下のサブグループにおけるピオグリタゾンの使用に関して計算された。一度も使用したことがない人、使用したことがある人、および累積期間の第1位（<11.0ヵ月）、第2位（11.0～19.6ヵ月）、第3位（>19.6ヵ月）のサブグループである。追跡期間中に新たに認知症と診断された症例数を分子とし、分母は追跡期間中に新たに認知症と診断された症例数を分子とし、分母は追跡期間中に新たに認知症と診断された症例数を分子とした。分母は、2009年1月1日から 2011年12月31日までの追跡調査期間（認知症と新たに診断された時点、または死亡日または最後の保険償還記録の時点）を人年単位とした。

ピオグリタゾンの常用者、およびピオグリタゾンの非常用者を基準とした累積投与期間の各三分位のハザード比と95%信頼区間をCox比例ハザード回帰モデルを用いて推定した。さらに、連続変数として扱われたピオグリタゾン治療の累積期間についてもハザード比が推定された。ピオグリタゾンの効果がメトホルミンの使用に依存しないかどうかをさらに検討するために、上記の解析をメトホルミンの使用経験がある患者とない患者のサブグループでも実施した。

ピオグリタゾンと認知症の主要な危険因子（すなわち、脳卒中、低血糖、頭部外傷、パーキンソン病）との共同効果を評価するために、危険因子の有無とピオグリタゾン使用の有無、すなわち、以下の4つのサブグループについてもハザード比を推定した。(1)危険因子(+)/ピオグリタゾン(-)を基準群とし、(2)危険因子(+)/ピオグリタゾン(+)、(3)危険因子(-)/ピオグリタゾン(-)、および(4)危険因子(-)/ピオグリタゾン(+)を基準群とした。また、各モデルにおいて、P-トレンドとP-交互作用の値を推定した。

解析はSAS統計ソフトウェアバージョン9.3（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いて実施した。p < 0.05は統計的に有意と考えられた。

3. 結果

ピオグリタゾンを使用したことがない人と使用したことがない人の特徴を表1に示す。いずれの変数も標準化された差が10%を超えておらず、両群は共変量がよく一致していることが示唆された。

表2は、ピオグリタゾン暴露による認知症の発症率とハザード比を示したものである。全体のハザード比（0.716、95%信頼区間：0.545-0.940）は、ピオグリタゾン使用に関連した認知症のリスクが有意に低いことを示唆していた。三分位解析では、第2三分位で有意なp値が観察されたが、第3三分位のp値は境界線上で有意であり、第1三分位のp値は有意ではなかった。ピオグリタゾンの累積使用期間を連続変数とした場合、ハザード比は1ヵ月ごとに0.987（95%信頼区間：0.976-0.998）と有意であった。

表2　ピオグリタゾン暴露による認知症の発生率とハザード比。

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表3は、メトホルミンの常用者と一度も使用したことのない患者を対象に実施したサブグループ解析の結果を別々に示したものである。有意なp値が得られたのは、メトホルミンを一度も使用したことのない患者のみであった。メトホルミンの一度も使用したことのない患者では、全体のハザード比は50%のリスク低下を示唆し、三分位解析と累積持続時間を連続変数として扱った解析の両方で用量反応関係が観察された。メトホルミン未使用者を対象とした三分位解析では、ピオグリタゾンの累積使用期間が約20ヵ月以上の患者では、第3三分位で有意に、かつ著しくリスクが低いことが示された。

表3　ピオグリタゾン暴露による認知症の発生率およびハザード比について、メトホルミン使用に関するサブグループ解析を行った。

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表4は、ピオグリタゾンと認知症の主要危険因子との共同効果を示したものである。すべてのモデルで、ピオグリタゾンを使用した患者で、認知症の主要危険因子がない患者では、危険因子があるがピオグリタゾンを使用しなかった患者と比較して、ハザード比が最も低いことが示された（ピオグリタゾンと頭部外傷の解析のモデルでは有意ではなかったが）。p-傾向（<0.01）はすべてのモデルにおいて有意であったが、p-相互作用（>0.05）は、ピオグリタゾンと主要危険因子との間の有意な相互作用を支持しなかった。

表4　ピオグリタゾンと認知症の主要危険因子との共同効果

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4. 議論

その結果、2型糖尿病患者におけるピオグリタゾンの使用は、特にメトホルミン治療を受けておらず、20カ月以上ピオグリタゾンを使用していた場合には、認知症のリスクが有意に低いことが示唆された（表2）。ピオグリタゾンと脳卒中、低血糖、頭部外傷、パーキンソン病を含む認知症の主要危険因子との間には相互作用は認められなかった（表4）。

ピオグリタゾンの使用に関連した認知症リスクの低下のメカニズムについては、さらなる調査が必要であるが、脳に対するピオグリタゾンの生物学的作用によって、その有益な効果を説明できる可能性がある。PPARγは脳組織で発現しており[18]、ピオグリタゾン（PPARγアゴニスト）は血液脳関門を通過する可能性がある[19]。PPARγ遺伝子のノックダウンは、アルツハイマー病に関連するいくつかの遺伝子の発現に影響を与え、ピオグリタゾンがアルツハイマー病に関連する遺伝子の転写を調節し、潜在的に認知症のリスクに影響を与える可能性があることを示唆している[20]。ピオグリタゾンは、インスリン抵抗性を緩和し、Aβ合成を抑制し、神経炎症を抑制し、脳内のエネルギー利用と脂質代謝を改善する可能性がある[1]。しかし、ピオグリタゾンの脳内濃度は薬物排出トランスポーターであるP-糖タンパク質によって制限されており、(+)-ピオグリタゾンはこの排出トランスポーターに対する抵抗性が高く、(-)-ピオグリタゾンよりも高濃度で脳組織に蓄積されるため[8]、ピオグリタゾンの脳内浸透性に対するこの立体選択性は、より効率的なピオグリタゾンの化合物を開発し、認知症の予防・治療薬として使用するのに役立つ可能性があると考えられている。

メトホルミンもまた、血液-脳-脳間バリアーを通過し[21]、異なるメカニズムで認知症のリスクを低減することが示されている[11]。ピオグリタゾンの常用者と非常用者はメトホルミンの使用量がよく一致していたため（表1）、本研究の結果はメトホルミンとは無関係にピオグリタゾンの有益な効果を支持するものであった（表2）。しかし、二次解析では相互作用は認められなかったが、サブグループ解析では、メトホルミンを使用したことのない患者では、ピオグリタゾンの有益な効果がより大きいことも示唆された（表3）。

脳卒中は認知症の主要な危険因子であり[22]、ピオグリタゾンは糖尿病患者[23]、または虚血性脳卒中または一過性虚血発作とインスリン抵抗性を有する非糖尿病患者[24]のいずれにおいても脳卒中のリスクを低下させる可能性がある。ピオグリタゾンの効果が脳卒中イベントと関連しているかどうかをさらに検討するために、脳卒中の既往歴のある患者と脳卒中の診断を受けていない患者の全体的なハザード比を推定するために二次解析を行った。その結果、ピオグリタゾンの常用者と非常用者のハザード比はそれぞれ0.608（0.418-0.883）および0.870（0.581-1.304）であり、認知症に対するピオグリタゾンの保護効果は脳卒中の既往歴のある患者の方が大きい可能性が示唆された。したがって，ピオグリタゾンは，脳卒中を有する糖尿病患者における高血糖の管理に適している可能性がある。同様に、二次解析において、他の3大認知症危険因子（低血糖、頭部外傷、パーキンソン病）を有する患者と有さない患者の全体のハザード比は、それぞれ0.684（0.379-1.234）および0.725（0.532-0.988）であった。しかし、解析では一貫してピオグリタゾンと認知症の主要危険因子との間に有意な相互作用の欠如が示唆された（表4）。

本研究のデザインは、ピオグリタゾンの効果をプラセボと比較して評価する臨床試験を模倣することを目的としたものである（すなわち、ピオグリタゾンの使用経験がある人とない人）ことを指摘することが重要である。したがって、この結果は、認知症リスクに対するピオグリタゾンの潜在的な保護効果として解釈される可能性がある。一方、Luらの研究結果は、認知症に対するピオグリタゾンの保護効果として結論付けるべきではない[10]。せいぜい、メトホルミン治療に失敗した患者では、メトホルミンの上にスルホニル尿素剤を投与された患者と比較して、ピオグリタゾンの認知症に対する効果が高かったと解釈することができる[10]。

この研究では、台湾の人口の99%以上をカバーする全国的なデータベースを使用しているため、この知見を全人口に容易に一般化することができるというメリットがある。医療記録を使用することで、自己申告に関連したバイアスが大幅に減少した。社会経済的地位の違いによる検出バイアスは、低所得世帯の患者、退役軍人、慢性疾患の処方箋を受け取る場合にも免除される薬価負担が低いために、より少ない可能性があった。

研究の限界としては、体組成学的因子、食事パターン、栄養状態、生活習慣、喫煙、飲酒、家族歴、遺伝的パラメータ（例：Apo E4遺伝子型）などの交絡因子の測定データが不足していることが考えられる。さらに、分析のためのグルコースおよびインスリンの血中濃度の生化学的データや、インスリン抵抗性のホメオスタティックモデル評価（HOMA-IR）やHOMA-βなどのインスリン抵抗性またはβ細胞機能の指標を持っていないであった。

まとめると、本研究は、2型糖尿病患者における認知症予防に対するピオグリタゾンの有益な効果を支持するものである。有益な効果は、メトホルミンによる治療を受けておらず、ピオグリタゾンによる治療を20カ月以上受けている患者でより大きくなっている。ピオグリタゾンと脳卒中、低血糖、頭部外傷、パーキンソン病などの認知症の主要危険因子との間には、有意な相互作用は認められなかった。この知見は、このような効果を証明するために臨床試験を実施する根拠を与えている。メトホルミンとピオグリタゾンはいずれも低血糖を起こさず、どちらも認知症リスクを低下させる可能性があることを考えると、ピオグリタゾンは、メトホルミンの副作用に耐えられない患者や、メトホルミン使用の適応外の患者、特に認知症発症のリスクが高い患者における、メトホルミンに次いで2型糖尿病患者のセカンドライン治療として検討される可能性があると考えられる。