アスピリン 7つの抗認知症メカニズム

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概要

世界初の合成医薬品

アスピリンのヤナギの抽出物サリチル酸をアセチル化して作られた世界初の合成薬。

ドイツの研究者ホフマンによって100年以上前に合成的に作られた。

アスピリンの名前の由来は、アセチル化のA、サリチル酸塩が豊富に含まれる植物メドウズウィート植物のラテン語から来ている。

アスピリンは最も広く研究された薬剤であり、前世紀は鎮痛作用、解熱作用として非常に人気のある薬であった。

抗血栓薬

1970年代以降、抗血栓薬であることが示され低用量アスピリンが二次性虚血性心血管イベントの予防に日常的に使われてきた。1998年のメタアナリシスでは、アスピリン治療は出血性脳卒中のリスクをわずかに増加させるが、はるかに多くの虚血性脳卒中のリスクを減少させ利益が大きく上回ると結論された。

PubMed

現在でも、ヨーロッパ、アメリカのガイドラインではアスピリンが心血管イベントの二次予防の抗血小板薬として推奨されている。

PubMed
PubMed
死亡率は低減しない

2006年のメタアナリシスでは、アスピリンの使用は一次予防として心血管イベントの発症率を有意に減少させるが、全体的な死亡率の有意な減少には寄与しないことが示唆されている。

PubMed
COX-1不可逆的阻害剤

アスピリンはCOX1不可逆的阻害作用を通して血小板の凝集を阻害し、心血管疾患、脳血管疾患の血栓塞栓症予防として役立つ可能性があることから、予防薬としてよく用いられる。

NSAIDはアスピリンと異なり、COX-1の可逆的阻害作用、抗凝集プロスタサイクリン阻害作用があることから、心血管イベント、脳血管イベントを予防する作用はない。

Aspirin, NSAIDs, Risk of Dementia, and Influence of the Apolipoprotein E Epsilon 4 Allele in an Elderly Population
In a cohort study, 1,301 subjects free of dementia at baseline in the Kungsholmen Project were followed up to 6 years. We studied the association between use of
女性での認知症リスク低下

2型糖尿病患者の認知症予防に対する低用量アスピリンの効果の性差

無作為化臨床試験の長期追跡調査 日本人2536人 81~100mg/日

2型糖尿病患者の女性では追跡期間11.4年の間に認知症のリスクが有意に低下した(HR 0.58、95%CI 0.36–0.95)が、男性では示されなかった。

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神経保護メカニズム

ミトコンドリアを改善するアスピリンの代謝経路

  • Sirt1、PGC-1α遺伝子発現および活性の増加
  • PPARα
  • 肝臓X受容体α
  • ファルネソイドX受容体
  • Nrf2
  • HO1
  • ミトコンドリア遺伝子Tfam、STAT3、UCP1、eNOS、Sirt4発現
  • 細胞内ATPレベルの増加
Aspirin may influence cellular energy status
In our previous findings, we have demonstrated that aspirin/acetyl salicylic acid (ASA) might induce sirtuins via aryl hydrocarbon receptor (Ah receptor). Induc

肝臓X受容体 LXR

コレステロールセンサー肝X受容体(LXR) 20の活性方法

ファルネソイド受容体

ファルネソイド受容体

抗酸化 Sirt1/PGC-1αの増加

アスピリンは、過酸化水素の産生および、Sirtuin1 / PGC-1α遺伝子の誘導を介してミトコンドリア生合成を促進する可能性がある。

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抗炎症 PPARγアゴニスト

アスピリンはPPARγアゴニストとして作用し、炎症反応を防ぐ。

アスピリンはNSAIDと類似しており、COX1、COX2の両方の酵素を阻害する。

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PPARとアルツハイマー病

PPARガンマを活性化させる45の方法

オートファジー・リソソーム合成の促進

PPARα

アスピリンはリソソーム生合成を誘導し、PPARαを介してアルツハイマー病のマウスモデルにおけるアミロイドプラーク病理を軽減する。

https://www.jneurosci.org/content/38/30/6682
TFEB

アスピリンはマウスのTFEBを増強、リソソームを刺激することでアミロイド班を減少させる。

Can aspirin treat Alzheimer's?
A regimen of low-dose aspirin potentially may reduce plaques in the brain, which will reduce Alzheimer's disease pathology and protect memory, according to neur

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

オピオイド調節による認知機能の改善

アスピリン治療はマウス皮質においてのオピオイド系遺伝子の発現レベルを低下させる。内因性オピオイド系の調節はアセチルコリンの放出の抑制を妨げることにより、アルツハイマー病症状を改善させるのに有効である可能性がある。

Memory-enhancing effect of aspirin is mediated through opioid system modulation in an AlCl3-induced neurotoxicity mouse model
Neurodegenerative disorders such as Alzheimers disease (AD) are multifaceted and there are currently a limited number of therapeutic strategies available to tre

抗炎症性脂質メディエーターSPMsの産生

アスピリンは、オメガ3多価不飽和脂肪酸の存在下で、抗炎症性脂質メディエーターであるレゾルビン、プロテクチン、オキソ誘導体などを生合成する。

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低用量によるCOX-2へのアロステリック作用

アスピリンは、低用量で用いた場合COX-2をアセチル化するアロステリック効果を有する。アセチル化COX-2酵素は、リポキシゲナーゼ(LOX)誘導体を産生し内在性のカンナビノイド効果を増強しうる。またプロスタノイド(プロスタグランジン、トロンボキサン)の生成も遅らせる。

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COX-2は、オメガ3脂肪酸(DHA・DPA)から抗炎症メディエーターを生成する。

PubMed

アルツハイマー病脳においてCOX-1およびCOX-2がそれぞれ炎症経路と再生経路の両方に関与していることを示唆する。

PubMed

レゾルビンとプロテクチンの抗炎症作用と分解促進作用

PubMed
ASA(アスピリン)-COX2-DHA経路

アスピリンの存在下で活性化マクロファージによって産生されるCOX-2由来のメディエーター求電子性オキソ誘導体(EFOX)は、NF-κBを調節し、PPARγを活性化し、炎症を軽減する。

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写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はAD-1-1-37-Figure8.jpg

アスピリンは、COX-2をリポキシゲナーゼ(LOX)様機構に切り替えることにより、神経保護作用をもつリポキシン、レゾルビン、電子オキソ誘導体(EFOXs)メディエーターを生合成する。

Alzheimer’s Disease: Fatty Acids We Eat may be Linked to a Specific Protection via Low-dose Aspirin
It has been suggested that cognitive decline in aging is the consequence of a growing vulnerability to an asymptomatic state of neuroinflammation. Moreover, it
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3295019/

グルタチオンを枯渇させた細胞へのアスピリン処理は,が活性酸素種産生の増加、ミトコンドリア膜電位の喪失、およびミトコンドリア呼吸機能の阻害によってアポトーシスを増加させることを確認した。

しかし、Nアセチルシステインによる細胞処理はアスピリンの効果を減弱させることから、アスピリンの効果のいくつかはグルタチオン恒常性の低下と関連している可能性がある。

Implications of Altered Glutathione Metabolism in Aspirin-Induced Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in HepG2 Cells
We have previously reported that acetylsalicylic acid (aspirin, ASA) induces cell cycle arrest, oxidative stress and mitochondrial dysfunction in HepG2 cells. I

抗炎症性脂質メディエーター(SPM)の神経保護効果/Specialized pro-resolving lipid mediator

アスピリンの抗癌作用

アポトーシスと抗癌作用

アスピリンはVDAC1を標的にすることによりミトコンドリアCa2+の取り込みを増強する。ミトコンドリア中のCa2+の上昇はアポトーシスをもたらす。

アスピリンはアポトーシスを介して、結腸癌細胞、慢性リンパ性白血病細胞、骨髄性白血病などの癌細胞株のアポトーシスを誘導する。

アスピリンの抗癌メカニズム

一般に、HK-IIとVDAC1の相互作用は、嫌気的解糖を強化することによって癌細胞の代謝的優位性を提供する。

多くの癌細胞は、HK-IIをミトコンドリアに移動させることによって、敵対的な低酸素の微環境における生存メカニズムを適応させる。

多くの抗癌化合物がミトコンドリアからHK-IIを放出することが示されており、HK-IIがミトコンドリアから解離することによって多くの細胞はアポトーシス因子への感受性が高まる。

アスピリンによる癌のアポトーシスは、おそらくVDAC1の閉鎖によるものである。

Aspirin induces cell death by directly modulating mitochondrial voltage-dependent anion channel (VDAC)
Aspirin induces apoptotic cell death in various cancer cell lines. Here we showed that silencing of VDAC1 protected HeLa cells from aspirin-induced cell death.

アスピリンの生化学的リスク

ミトコンドリアの機能不全

HepG2細胞のアスピリン処理

  • G0 / G1細胞周期停止およびアポトーシスの誘導
  • 活性酸素種の産生の増加
  • 細胞内グルタチオン(GSH)プールの減少
  • ミトコンドリア呼吸酵素複合体活性の阻害
  • NADH-ユビキノンオキシドレダクターゼ(複合体I)活性の阻害
  • チトクロムcオキシダーゼ(複合体IV)ミトコンドリアマトリックス酵素の活性の阻害

アコニターゼのアポトーシスにより以下のミトコンドリア障害を引き起こす。

  • ミトコンドリア透過性遷移の変化
  • ATP合成の阻害
  • 抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現低下
  • シトクロムcの放出
  • プロアポトーシスカスパーゼ-3
  • DNA修復酵素ポリADP-リボースの活性化
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アスピリンはMnSOD欠損ミトコンドリアのアセチルCoA合成と輸送を阻害する。

Aspirin impairs acetyl-coenzyme A metabolism in redox-compromised yeast cells
Aspirin is a widely used anti-inflammatory and antithrombotic drug also known in recent years for its promising chemopreventive antineoplastic properties, thoug

脂肪酸酸化の増加

アスピリンはミトコンドリアの脂肪酸酸化を増加させる。ミトコンドリア脂肪酸酸化の促進は、ミトコンドリアの形態変化や電子伝達鎖機能の阻害に対する代償的反応である可能性があり、これらはどちらも細胞をアスピリンと24時間インキュベートした後に観察された。

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アルツハイマー病患者へのリスク

ApoE4陰性アルツハイマー病患者でのリスク増加

アスピリンを投与したApoE4陰性のアルツハイマー病患者では、相対リスク1.8に上昇する。

Aspirin, NSAIDs, Risk of Dementia, and Influence of the Apolipoprotein E Epsilon 4 Allele in an Elderly Population
In a cohort study, 1,301 subjects free of dementia at baseline in the Kungsholmen Project were followed up to 6 years. We studied the association between use of

ビタミンB治療効果を低減

軽度認知障害患者(MCI)のビタミンB12および葉酸補充による脳萎縮に対する保護効果は、アスピリンの使用によって24ヶ月目に有意にネガティブな相互作用効果を示す。

一方で、12ヶ月目には、実行機能関してポジティブな相互作用効果を示した。

A randomized placebo-controlled trial of using B vitamins to prevent cognitive decline in older mild cognitive impairment patients
Mild cognitive impairment (MCI) patients are at risk of cognitive decline, while elevated serum homocysteine is also associated with cognitive impairm…

影響なし

脳内出血のリスク・認知機能への影響なし

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 75mg 平均年齢76歳

アルツハイマー病患者へのアスピリンの使用は、脳内出血の危険性を増加させる可能性があるが、認知機能には効果はない。

Aspirin in alzheimer's disease: Increased risk of intracerebral hemorrhage: cause for concern? - Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews - NCBI Bookshelf
BACKGROUND AND PURPOSE: In a randomized controlled trial in Alzheimer's disease (AD), we found a higher number of intracerebral hemorrhages (ICHs) in patients r
http://stroke.ahajournals.org/content/41/11/2690
認知能力の維持・発症リスクに変化なし

低用量アスピリンは、認知能力の維持に役立つ可能性があるが、アルツハイマー病または他のタイプの認知症を発症するリスクの低下は示さなかった。

Low-Dose Aspirin May Benefit the Brain
Do you take a daily baby aspirin to prevent heart disease? It may be good for your brain as well, a new study suggests. An analysis of elderly Swedish women at

平均年齢84歳のスウェーデン人702人を対象とした研究

高用量アスピリンでの認知機能改善効果

高用量アスピリンの使用者は、使用しなかった個人よりもアルツハイマー型認知症の有病率が著しく低く、認知機能が良好に維持されていた。低用量アスピリン、他のNSAIDの使用も数値的には類似していたが、有意な関連性はなかった。

Does aspirin protect against Alzheimer's dementia? A study in a Swedish population-based sample aged ≥80 years
It has been reported that aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) may protect against dementia of Alzheimer's type and/or vascular demen

脳梗塞性認知症患者70名 平均年齢67歳 二重盲検無作為化プラセボ対照試験 1日325mgのアスピリンは認知症患者の脳灌流と認知の低下を改善または安定化させることが示された。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1532-5415.1989.tb05688.x

胃潰瘍リスク

アスピリンの長期投与は10mgのごく低用量であっても、胃十二指腸損傷リスクを高める。

PubMed

ピロリ菌感染がある場合、アスピリンとの潰瘍リスクは胃酸分泌抑制薬ありで70%増加、なしでほぼ倍増。

PubMed
テプレノンの保護効果

ランダム化比較試験 胃腸薬テプレノンは、アスピリンによる胃腸症状を緩和し、胃粘膜損傷の発生率と重症度の両方を低下させ保護効果を示す。

PubMed
ハーブ系胃腸保護薬
  • 高麗人参
  • 生姜(Zingiber Officinalis、Zingiber Zerumbet)
  • にんにく(アリウム・サティバム)
  • 緑茶ポリフェノール(カメリアシネンシス)
  • ウコン(クルクマロンガ)
Peptic Ulcer Disease: A Brief Review of Conventional Therapy and Herbal Treatment Options
Peptic ulcer is a chronic disease affecting up to 10% of the world’s population. The formation of peptic ulcers depends on the presence of gastric juice pH and

摂取量・摂取方法

40mg/日での予防効果

40mg/日の低用量アスピリンは2型糖尿病疾患を有する患者のアルツハイマー病の発症リスクを下げるかもしれない。しかし、一日の投与量が80mgを超えると、2型糖尿病疾患を有するアルツハイマー型および非アルツハイマー型の認知症リスクが増加した。

Mean Daily Dosage of Aspirin and the Risk of Incident Alzheimer’s Dementia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Nationwide Retrospective Cohort Study in Taiwan
Background. Type 2 diabetes mellitus patients are known to have higher risk of developing dementia while aspirin use has been shown to prevent incident dementia

血管障害予防 一日の最低有効量

抗トロボキサンA2を介した抗血小板作用 30mg

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アルツハイマー病発症リスク予防 40mg

一過性虚血発作、虚血性脳卒中 50mg

心血管リスクが高い男性 75mg

高血圧 75mg

安定狭心症 75mg

不安定狭心症 75mg

重症頸動脈狭窄 75mg

DHAとの併用によるアルツハイマー病治療 81mg

真性赤血球増加症 100mg

急性心筋梗塞 160mg

急性虚血性脳卒中 160mg

アスピリンと相互作用する医薬一覧
Aspirin (Oral Route) Side Effects - Mayo Clinic
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