Generic selectors
Exact matches only
記事タイトル検索
記事内容検索
Search in posts

アスピリン 脳への効果とリスク

概要

世界初の合成医薬品

アスピリンのヤナギの抽出物サリチル酸をアセチル化して作られた世界初の合成薬。

ドイツの研究者ホフマンによって100年以上前に合成的に作られた。

アスピリンの名前の由来は、アセチル化のA、サリチル酸塩が豊富に含まれる植物メドウズウィート植物のラテン語から来ている。

アスピリンは最も広く研究された薬剤であり、前世紀は鎮痛作用、解熱作用として非常に人気のある薬であった。

低用量アスピリン

1970年代以降、抗血栓薬であることが示され低用量アスピリンが二次性虚血性心血管イベントの予防に日常的に使われてきた。

1998年のメタアナリシスでは、アスピリン治療は出血性脳卒中のリスクをわずかに増加させるが、はるかに多くの虚血性脳卒中のリスクを減少させ利益が大きく上回ると結論された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9851479/

現在でも、ヨーロッパ、アメリカのガイドラインではアスピリンが心血管イベントの二次予防の抗血小板薬として推奨されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16365341/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19630812/

2006年のメタアナリシスでは、アスピリンの使用は一次予防として心血管イベントの発症率を有意に減少させるが、全体的な死亡率の有意な減少には寄与しないことが示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16950176/

トロンボキサンを介した血小板凝集抑制は、30mg/日まで。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18574266/

COX-1不可逆的阻害剤

アスピリンはCOX1不可逆的阻害作用を通して血小板の凝集を阻害し、心血管疾患、脳血管疾患の血栓塞栓症予防として役立つ可能性があることから、予防薬としてよく用いられる。

NSAIDはアスピリンと異なり、COX-1の可逆的阻害作用、抗凝集プロスタサイクリン阻害作用があることから、心血管イベント、脳血管イベントを予防する作用はない。

www.karger.com/Article/Abstract/75957

抗アルツハイマー病メカニズム

ミトコンドリアを改善するアスピリンの代謝経路

  • Sirt1、PGC-1α遺伝子発現および活性の増加
  • PPARα
  • 肝臓X受容体α
  • ファルネソイドX受容体
  • Nrf2
  • HO1
  • ミトコンドリア遺伝子Tfam、STAT3、UCP1、eNOS、Sirt4発現
  • 細胞内ATPレベルの増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352341/

Sirt1/PGC-1αの増加

アスピリンは、過酸化水素の産生および、Sirtuin1 / PGC-1α遺伝子の誘導を介してミトコンドリア生合成を促進する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23228932/

PPARγアゴニスト

アスピリンはPPARγアゴニストとして作用し、炎症反応を防ぐ。

アスピリンはNSAIDと類似しており、COX1、COX2の両方の酵素を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12106797/

リソソーム合成の促進

PPARα

アスピリンはリソソーム生合成を誘導し、PPARαを介してアルツハイマー病のマウスモデルにおけるアミロイドプラーク病理を軽減する。

www.jneurosci.org/content/38/30/6682

TFEB

アスピリンはマウスのTFEBを増強、リソソームを刺激することでアミロイド班を減少させる。

medicalxpress.com/news/2018-07-aspirin-alzheimer.html

オピオイド調節による認知機能の改善

アスピリン治療はマウス皮質においてのオピオイド系遺伝子の発現レベルを低下させる。内因性オピオイド系の調節はアセチルコリンの放出の抑制を妨げることにより、アルツハイマー病症状を改善させるのに有効である可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4840773/

抗炎症性脂質メディエーターの産生

アスピリンは、オメガ3多価不飽和脂肪酸の存在下で、抗炎症性脂質メディエーターのレゾルビンとプロテクチン、オキソ誘導体を生合成する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17965751/

低用量によるCOX-2へのアロステリック作用

アスピリンは、低用量で用いた場合COX-2をアセチル化するアロステリック効果を有する。アセチル化COX-2酵素は、リポキシゲナーゼ(LOX)誘導体を産生し内在性のカンナビノイド効果を増強しうる。またプロスタノイド(プロスタグランジン、トロンボキサン)の生成も遅らせる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20036315/

COX-2は、オメガ3脂肪酸(DHA・DPA)から抗炎症メディエーターを生成する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20436486/

アルツハイマー病脳においてCOX-1およびCOX-2がそれぞれ炎症経路と再生経路の両方に関与していることを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18537664/

レゾルビンとプロテクチンの抗炎症作用と分解促進作用

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18437155/

ASA(アスピリン)-COX2-DHA経路

アスピリンの存在下で活性化マクロファージによって産生されるCOX-2由来のメディエーター求電子性オキソ誘導体(EFOX)は、NF-κBを調節し、PPARγを活性化し、炎症を軽減する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14662889/

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はAD-1-1-37-Figure8.jpg

アスピリンは、COX-2をリポキシゲナーゼ(LOX)様機構に切り替えることにより、神経保護作用をもつリポキシン、レゾルビン、電子オキソ誘導体(EFOXs)メディエーターを生合成する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3295019/figure/f8-ad-1-1-37/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3295019/

グルタチオンを枯渇させた細胞へのアスピリン処理は,が活性酸素種産生の増加、ミトコンドリア膜電位の喪失、およびミトコンドリア呼吸機能の阻害によってアポトーシスを増加させることを確認した。

しかし、Nアセチルシステインによる細胞処理はアスピリンの効果を減弱させることから、アスピリンの効果のいくつかはグルタチオン恒常性の低下と関連している可能性がある。

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0036325

アスピリンの抗癌作用

アポトーシスと抗癌作用

アスピリンはVDAC1を標的にすることによりミトコンドリアCa2+の取り込みを増強する。ミトコンドリア中のCa2+の上昇はアポトーシスをもたらす。

アスピリンはアポトーシスを介して、結腸癌細胞、慢性リンパ性白血病細胞、骨髄性白血病などの癌細胞株のアポトーシスを誘導する。

アスピリンの抗癌メカニズム

一般に、HK-IIとVDAC1の相互作用は、嫌気的解糖を強化することによって癌細胞の代謝的優位性を提供する。

多くの癌細胞は、HK-IIをミトコンドリアに移動させることによって、敵対的な低酸素の微環境における生存メカニズムを適応させる。

多くの抗癌化合物がミトコンドリアからHK-IIを放出することが示されており、HK-IIがミトコンドリアから解離することによって多くの細胞はアポトーシス因子への感受性が高まる。

アスピリンによる癌のアポトーシスは、おそらくVDAC1の閉鎖によるものである。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5361111/

アスピリンのリスク

ミトコンドリアの機能不全

HepG2細胞のアスピリン処理

  • G0 / G1細胞周期停止およびアポトーシスの誘導
  • 活性酸素種の産生の増加
  • 細胞内グルタチオン(GSH)プールの減少
  • ミトコンドリア呼吸酵素複合体活性の阻害
  • NADH-ユビキノンオキシドレダクターゼ(複合体I)活性の阻害
  • チトクロムcオキシダーゼ(複合体IV)ミトコンドリアマトリックス酵素の活性の阻害

アコニターゼのアポトーシスにより以下のミトコンドリア障害を引き起こす。

  • ミトコンドリア透過性遷移の変化
  • ATP合成の阻害
  • 抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現低下
  • シトクロムcの放出
  • プロアポトーシスカスパーゼ-3
  • DNA修復酵素ポリADP-リボースの活性化

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21722632

アスピリンはMnSOD欠損ミトコンドリアのアセチルCoA合成と輸送を阻害する。

www.nature.com/articles/s41598-019-39489-4

脂肪酸酸化の増加

アスピリンはミトコンドリアの脂肪酸酸化を増加させる。ミトコンドリア脂肪酸酸化の促進は、ミトコンドリアの形態変化や電子伝達鎖機能の阻害に対する代償的反応である可能性があり、これらはどちらも細胞をアスピリンと24時間インキュベートした後に観察された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27856258

アルツハイマー病

非ApoE4アルツハイマー病患者でのリスク増加

アスピリンを投与したApoE4陰性のアルツハイマー病患者では、相対リスク1.8に上昇する。

www.karger.com/Article/Abstract/75957

脳内出血のリスク

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 75mg 平均年齢76歳

アルツハイマー病患者へのアスピリンの使用は、脳内出血の危険性を増加させる可能性があるが、認知機能には効果はない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0029825/

stroke.ahajournals.org/content/41/11/2690

40mg/日での予防効果

40mg/日の低用量アスピリンは2型糖尿病疾患を有する患者のアルツハイマー病の発症リスクを下げるかもしれない。しかし、一日の投与量が80mgを超えると、2型糖尿病疾患を有するアルツハイマー型および非アルツハイマー型の認知症リスクが増加した。

www.hindawi.com/journals/jdr/2016/9027484/

認知能力の維持

低用量アスピリンは、認知能力の維持に役立つ可能性があるが、アルツハイマー病または他のタイプの認知症を発症するリスクの低下は示さなかった。

www.alzinfo.org/articles/low-dose-aspirin-benefit-brain/

平均年齢84歳のスウェーデン人702人を対象とした研究

高用量アスピリンの認知機能改善効果

高用量アスピリンの使用者は、使用しなかった個人よりもアルツハイマー型認知症の有病率が著しく低く、認知機能が良好に維持されていた。

低用量アスピリン、他のNSAIDの使用も数値的には類似していたが、有意な関連性はなかった。

link.springer.com/article/10.1007/s00228-003-0618-y

脳梗塞性認知症患者70名 平均年齢67歳 二重盲検無作為化プラセボ対照試験 1日325mgのアスピリンは認知症患者の脳灌流と認知の低下を改善または安定化させることが示された。

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1532-5415.1989.tb05688.x

血管障害予防 一日の最低有効量

抗トロボキサンA2を介した抗血小板作用 30mg

一過性虚血発作、虚血性脳卒中 50mg

心血管リスクが高い男性 75mg

高血圧 75mg

安定狭心症 75mg

不安定狭心症 75mg

重症頸動脈狭窄 75mg

真性赤血球増加症 100mg

急性心筋梗塞 160mg

急性虚血性脳卒中 160mg