癌治療における共補助薬としての抗糖尿病薬、駆虫薬、スタチン、β遮断薬
Antidiabetics, Anthelmintics, Statins, and Beta-Blockers as Co-Adjuvant Drugs in Cancer Therapy

2. メトホルミン

メトホルミンは、抗糖尿病薬（植物Galega officinali由来）として使用されてきた長い歴史があるにもかかわらず、その作用機序が発見されたのはごく最近のことである[21]：ミトコンドリアのETC/OxPhosの阻害とそれに伴うAMPKの活性化を介した直接的な機序[22]、（肝糖新生の阻害を介して）全身のインスリン濃度を低下させることによる間接的な機序[21,23]。

メトホルミンに抗腫瘍効果があるとされる根拠：

• インスリンは細胞増殖を刺激し、インスリン受容体やIGF-I受容体がリガンドと相互作用した後に複数のシグナル伝達経路が活性化される;
• メトホルミンは、AMPK/LKB1/TORC1シグナル伝達経路の活性化とmTOR活性の阻害を介して、がん細胞のアポトーシスを刺激する;
• メトホルミンは、肥満やインスリン抵抗性など、腫瘍の挙動に影響を及ぼすことが知られている代謝障害に対抗する。その他の重要な因子として、メトホルミンの抗炎症作用が挙げられる;
• メトホルミンは、ミトコンドリアETCの酸素消費抑制を介して腫瘍の放射線感受性を高め、腫瘍の酸素化を改善する;
• メトホルミンは、EGFR/PI3K/Aktシグナル伝達経路のダウンレギュレーションを通じて腫瘍の放射線感受性を高め、さらにmTOR阻害、細胞周期の停止、コロニー形成能の抑制をもたらす[4,25,26]。

観察研究により、メトホルミン治療を受けた糖尿病患者は、他の治療を受けている患者と比較して、用量依存的にあらゆる種類の癌の発生率が低いことが明らかになった。Coyleらは27の観察研究（24,178人）の解析を行ったが、メトホルミンの腫瘍関連効果に関する結果はまちまちであった。前立腺癌の糖尿病患者に対しては、根治的放射線治療とメトホルミンの併用がより有益なアプローチである可能性があり、一方、早期大腸癌に対しては、メトホルミンは明らかな利益をもたらした[3]。

Zanellaらによって行われた複雑な研究で示されたように、まず様々な癌細胞株の試験管内試験分析で、メトホルミン処理後の酸素消費量の有意な減少が明らかになり、前立腺細胞株LNCaPが最もメトホルミン感受性が高かった。この結果は、より高い放射線感受性のために腫瘍の酸素化を改善する別の方法を示している。第2に、異種移植片を持つマウスに照射30分前にメトホルミンを投与したところ（糖尿病患者の1日経口投与量の約25%に相当する100mg/kgのメトホルミン）、腫瘍の酸素化が改善し、放射線治療に対する生体内試験反応が改善した。同じ研究において、前立腺癌患者504人のレトロスペクティブ臨床解析で、放射線治療時にメトホルミンを服用していた患者114人（投与量は不明）が同定された。これらの患者において、メトホルミンの使用は放射線療法後の早期生化学的再発を減少させる有意かつ独立した因子であった[4]。

進行前立腺がんでは、通常ネオアジュバント放射線療法が奏功するが、多くの患者では放射線抵抗性が重要な問題である。Zhang教授の研究では、前立腺癌の腫瘍細胞の放射線感受性に対するメトホルミンの効果を研究した。その結果、メトホルミンは前立腺癌細胞の放射線感受性を増強することが判明した。さらに、皮下腫瘍にメトホルミンを照射したマウスでは、放射線誘発腫瘍増殖遅延が増加した。さらに、皮下腫瘍を移植したマウスでは、メトホルミンと放射線の併用で寿命が延びた。EGFR/PI3K/Aktシグナル伝達経路のダウンレギュレーションによって引き起こされるDNA-PKcsのリン酸化の低下は、メトホルミンが前立腺がん細胞に放射線感受性を誘導するのに必須であった[27]。

Iliopoulosらは、マウスの異種移植モデルにおいて、メトホルミンとドキソルビシンの併用が、前立腺癌の増殖阻止と再発抑制において、どちらか一方の薬剤単独よりも優れていることを発見した。このため、ドキソルビシンの投与量を減らすことができ、この薬物による毒性も軽くなり、忍容性と結果も良くなる。メトホルミンと様々な化学療法剤（すなわち、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン）を併用した乳癌細胞においても、上記の併用療法と同様の結果が得られた[28]。この種のレジメンは、複数の種類の乳房細胞株で作製した異種移植片において再発を予防することが確認されている。CSCは、多くの抗癌剤治療に耐性を持ち、腫瘍を構成する様々なタイプの細胞を自己複製して再生することができる腫瘍細胞のサブセットである[29]。前立腺がん幹細胞は、通常のがん治療の多くに抵抗性を示し、局所浸潤や骨転移に寄与していると考えられている[30]。メトホルミンがCSCを選択的に死滅させるという事実の下で、研究者たちはヒト乳房上皮細胞を遺伝子操作して幹細胞を濃縮し、3つの異なる乳房腫瘍細胞株とともに試験した[31]。その結果、メトホルミンはCSCsに対して選択的に毒性を示すことが判明した。メトホルミンの作用を生体内試験で試験するため、マウスに形質転換乳腺上皮細胞を移植し、メトホルミンとドキソルビシンを3サイクル投与した。この併用で、メトホルミンは腫瘍を消失させ、再発を阻止した。治療後CSCsは回復せず、この効果は約2カ月間持続した。メトホルミンは抗腫瘍効果を示さず、ドキソルビシンは初期の腫瘍縮小にとどまり、その後再発した。

2型糖尿病は大腸癌の罹患率の増加と関連しているが、これは癌細胞が高血糖性であり、高い代謝活性を補うためにグルコースの大量消費を必要とするためである[33,34]。I〜III期の大腸がんでメトホルミンを服用している糖尿病患者とメトホルミンを服用していない糖尿病患者に関する最近の研究では、最初のカテゴリーでは死亡率が低いことが明らかになった[35]。メトホルミン(用量は不明)を服用した2型糖尿病の大腸癌患者の全生存率は、この抗糖尿病薬を服用しなかった患者よりも良好であった[36]が、他の著者はこれらの結果を解釈する際に注意を勧めている-糖尿病患者のみの集団の中で開発された研究は、メトホルミンを第一選択薬とする予後良好な集団と他の非メトホルミン系抗糖尿病薬を服用している患者との糖尿病の重症度の違いによりバイアスがかかっている可能性がある-[37]。しかしながら、甲状腺がん患者にとって、予後に影響するのは関連する病的疾患の重症度だけでなく、高グルコース環境とメトホルミンの抗腫瘍効果との直接的な関係である。高グルコース環境でのメトホルミンは細胞増殖を阻害し、低グルコース環境では細胞死を誘導する。したがって、著者らは解糖阻害剤を加えることにより、メトホルミンに対する細胞の感受性を単純に高めただけである[38]。

メトホルミンの有用性を調べるために多くの生体内試験研究が行われており、その結果は腸ポリープの成長に関して有望である。突然変異マウスにおいて、10週間の高用量メトホルミン投与（250mg/kg/日）により、ポリープの大きさは抑制されたが、腸ポリープの総数は抑制されなかった。メトホルミンが大腸癌の治療に用いられたという報告の多くが糖尿病患者を中心としたものであることを考えると、非糖尿病患者にも効果があるとは言い切れない。大腸癌に関する研究の追跡期間は非常に短い。したがって、メトホルミンを長期間使用した大腸癌の後期に焦点を当てた臨床研究があれば、メトホルミンの保護効果についてより良い見解が得られるであろう[34]。

高悪性度神経膠腫、特に膠芽腫は、最も侵攻性の高い原発性腫瘍の一つであり、放射線・化学療法の有効性を高めるための新しい治療法の開発が急務となっている。メトホルミンを用いた試験管内試験研究では、AMPK、Redd1の活性化、mTOR経路の阻害を伴う、増殖の低下、細胞周期の停止、オートファジー、アポトーシス、細胞死が報告されている[39]。

最近、腫瘍学におけるメトホルミンの使用に関する臨床試験の結果が報告され始めている。このテーマに関する数少ないランダム化臨床試験の1つであるOCOG-ALMERA試験では、局所進行肺癌患者を登録し、化学放射線療法中およびその後最長12カ月間、メトホルミン2000mg/日を投与した。無作為化された患者はわずか54例であったが、登録が不十分であったため試験は早期に中止された。その結果、メトホルミンの使用に伴う局所制御の悪化と副作用の増加が明らかになった[40]。

もう一つの肺癌試験である非盲検第2相試験NRG-LU001は、切除不能なステージ3の非小細胞肺癌患者167人を登録し、カルボプラチンとパクリタキセルをベースとした化学放射線療法を単独またはメトホルミン（2000mg/日を2週間かけて徐々に増量し、最初の1週間は1000mg/日）と併用した。興味深いことに、研究チームは、化学放射線療法後にデュルバルマブを投与したPACIFIC参照試験で達成された1年PFSよりも、対照群で達成された予期せぬ良好な1年PFSを報告した。しかしながら、メトホルミン投与群では、忍容性は良好であったものの、生存率、局所再発率、遠隔転移率に有意差は認められなかった[41]。

メトホルミン使用に関する最大の臨床試験であるMA.32は第3相二重盲検試験で、手術可能な高リスク非転移性乳癌の非糖尿病患者3649人が登録され、メトホルミン850mgを1日2回投与する標準療法を受ける群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。ここでもほとんどの患者サブカテゴリーにおいて、無病生存率および死亡率に有意差はみられなかった。高血圧、月経不順、下痢などのグレード3の非血液毒性事象は、メトホルミン投与群でプラセボ投与群より多くみられた。その後の解析で、HER2陽性のごく一部の患者（全体の17%）にのみ有益な結果が示された。このサブグループでは、メトホルミンを使用した方がプラセボを使用した場合よりも無病生存期間が延長し、死亡率も低下した。このHER2陽性のサブグループで見られた利益は、rs11212617の一塩基変異体のC対立遺伝子を持つ患者に限られていた[42]。

前立腺がんにおけるメトホルミンの使用に関する臨床試験は、試験管内試験研究の有望な結果を受けて熱心に開始された。メトホルミンを服用している糖尿病性前立腺がん患者において腫瘍学的に良好な結果が得られたというレトロスペクティブ研究がいくつか発表されたが[4,43]、やはりこれらの結果は、非糖尿病性前立腺がん患者におけるメトホルミン治療では確認されなかった。転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するドセタキセルにメトホルミンを追加投与（850mgを1日2回）しても、フランスのTAXOMET試験と同様に、非糖尿病患者における転帰は改善しなかった[44]。メトホルミンのもう1つの研究方向として考えられるのは、前立腺がん管理で頻繁に用いられるアンドロゲン除去療法に対する副作用、例えば肥満、高インスリン血症、インスリン抵抗性、2型糖尿病である。これらの代謝障害は、前立腺摘除術および放射線療法後の生化学的失敗の重要な因子として知られている;したがって、体重増加およびインスリン抵抗性に対するメトホルミンの有益性は注目に値する[45]。現在、去勢感受性の前立腺がんにおける標準治療とメトホルミンの併用療法を検討するため、現在も募集中の大規模試験STAMPEDEにおける標準治療とメトホルミンの併用療法の結果に大きな関心が寄せられている。

Shenoudaらは、膠芽腫患者におけるメトホルミン使用（850mgを1日2回、放射線治療前14日間、その後6週間にわたる放射線治療）の安全性と忍容性を確認し、良好な転帰、特にMGMTのメチル化レベルが低い患者に関するこれまでの結果を検証した[46]。AVAglio、CENTRIC、およびCOREの各無作為化試験で得られた膠芽腫患者1731人のデータのプール解析では、糖尿病関連病態に対するメトホルミンの使用はOSまたはPFSの改善と相関しないことが明らかにされた[47]。