癌治療における共補助薬としての抗糖尿病薬、駆虫薬、スタチン、β遮断薬
Antidiabetics, Anthelmintics, Statins, and Beta-Blockers as Co-Adjuvant Drugs in Cancer Therapy

オフラベル、再利用薬スタチンフェンベンダゾール癌・ガン・がん

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36143915

オンライン公開 2022年9月7日 doi:10.3390/medicina58091239

PMCID: PMC9503803

PMID:36143915

要旨

ここ数年の間に、抗マラリア薬、駆虫薬、抗生物質、抗炎症薬、降圧薬、抗高脂血症薬、抗糖尿病薬など、リパーポーズされた薬剤が腫瘍学的治療に速やかに導入されるエビデンスが増加している。この研究で選択された4つの薬剤は、非悪性腫瘍に関連した病態のために患者が日常的に治療を受けているもので、毒性プロファイルが軽いことが知られている。

ある患者の1日の投与スケジュールには、治療期間中、これらの薬剤のうち2〜3種類が含まれることはよくあることである。われわれは、2型糖尿病の第一選択薬であるメトホルミン、駆虫薬であるメベンダゾール、コレステロール低下薬であるアトルバスタチン、β1およびβ2アドレナリン受容体の非特異的阻害薬として心血管系疾患に使用されるプロプラノロールに関する最新の文献をレビューすることにした。

同時に、ミトコンドリアETCの阻害、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ酵素の活性化、内因性高インスリン血症の改善、選択的チロシンキナーゼ(VEGFR2、TNIK、BRAF)の阻害、メバロン酸経路の阻害など、特定の重要な作用機序により、抗腫瘍薬として利用可能である。試験管内試験および生体内試験の研究で多くの結果が得られているにもかかわらず、ランダム化臨床試験から得られた唯一の確かなデータは、HER2陽性乳癌および早期結腸直腸癌の非糖尿病患者のごく一部に対してのみ、メトホルミンに関連した腫瘍学的有益性を確認している。

同時に、肺癌、乳癌、前立腺癌、神経膠芽腫ではメトホルミンが有害であること、あるいは効果がないことが臨床試験で確認されている。アトルバスタチンについては、頭頸部癌患者において臨床腫瘍学的有用性が認められ、重要な構造物の放射線防護の傾向がみられたことから、放射線治療と併用する有望な薬剤としてのアトルバスタチンの役割が支持される。メラノーマ、乳癌、肉腫患者を対象とした臨床試験では、プロプラノロールに関連した治療成績の向上がみられた。

キーワード:癌治療、メトホルミン、メベンダゾール、アトルバスタチン、プロプラノロール、βアドレナリン受容体、薬剤再利用

1. はじめに

長期にわたる臨床試験の後、新しい分子が定期的に導入されているにもかかわらず、進行期がん患者の予後は依然として悲惨である。各症例は、集学的腫瘍委員会の決定に従って、手術、放射線治療、化学療法を複雑に組み合わせて行われる。長年にわたり、腫瘍学の研究において、抗マラリア薬、駆虫薬、抗生物質、抗炎症薬、降圧薬、抗高脂血症薬、抗糖尿病薬などの再利用薬の使用に関する証拠が増えつつある[1]。これらの薬剤はよく知られた特性と毒性プロファイルを有しており、新たな医療用途への迅速な導入が可能である。この総説では、メトホルミン、メベンダゾール、アトルバスタチン、プロプラノロールをがん治療における貴重な補助療法薬として使用する科学的根拠を提供することを目的とした。しばしば、非悪性腫瘍に関連した病態では、上記の薬剤のうち2つあるいは3つの組み合わせが、数ヵ月あるいは数年にわたるがん治療を通じて、患者の毎日の投与スケジュールに含まれている。代替癌治療に対する患者の必死の探求は、しばしば、科学的背景をほとんど考慮することなく、手の届く範囲にある薬剤を経験的に使用することにつながる。この総説では、抗腫瘍効果の探索における最新の観察データと前臨床データ、そしてこれら4つの注目すべき薬剤のうちの1つで腫瘍学的治療を補強する数少ない臨床的試みを紹介する。

ビグアナイド系抗高血糖薬であるメトホルミンは、2型糖尿病の第一選択薬として最も広く用いられている[2]。そのため、長年にわたり、がんを含む他のすべての合併症を有する糖尿病患者に投与されてきた。一般的な投与量は、抗糖尿病薬として500~2000mg/日である。メトホルミンの役割は、癌の発生率や死亡率を減少させるメトホルミンの潜在的な効果について、膨大な数の疫学的研究が行われたために、最近ますます大きくなってきている。特に早期結腸直腸癌や早期前立腺癌の糖尿病患者において、しばしば放射線治療に対する反応性の増加に関連した有意な効果が認められている[3,4]。

メベンダゾールはFDA認可のベンズイミダゾール系薬剤であり、安全性が高く、主にチューブリン結合能と微小管重合阻害作用により寄生虫症の治療に広く使用されている。駆虫薬として、メベンダゾールの一般的な剤形は100mg錠で、1回100mgから1日100~200mgまで適応がある。メベンダゾールの作用機序は、試験管内試験でのがん細胞に対する抗増殖活性と関連しているが[5]、前臨床の抗がん研究では、VEGFR2、TNIK、BRAFなどの選択的チロシンキナーゼに結合し、そのシグナル伝達を阻害する能力も確認されている[6]。メベンダゾールは血液脳関門を通過し、脳腫瘍や大腸癌の治療と予防の両面でメベンダゾールの使用を支持する証拠がある。[7,8].メベンダゾールは現在、膠芽腫、小児脳腫瘍、結腸癌、膵癌、甲状腺癌、前立腺癌、乳癌を対象とした臨床試験が行われている[9,10,11]。

アトルバスタチンは、HMG-CoA還元酵素活性を阻害するスタチン系薬剤の一種であり、1日40~80mgの用量でメバロン酸経路の阻害を通じてコレステロール値を低下させる。主にオートファジー誘導作用により、いくつかのヒトがん細胞で抗がん作用を示す[12,13,14,15]。一方、いくつかの研究では、アトルバスタチンの正常組織に対する放射線防護効果が実証されている[16,17,18]。

例えば、カルシウム拮抗薬は骨髄腫細胞株のアポトーシスを刺激し、前立腺がんや大腸がんではオートファジーに似たプロセスを促進する。アンジオテンシン受容体拮抗薬と抗腫瘍性T細胞株のアップレギュレーションにおけるその役割、アンジオテンシン変換酵素阻害薬はVEGF転写のダウンレギュレーションの証拠を明らかにしている。βアドレナリン受容体は、腫瘍の進化に関与するシグナルと関連している[19]。β-1およびβ-2アドレナリン作動性受容体の非特異的阻害薬であるプロプラノロールは、循環器科で動脈性高血圧のコントロール、不整脈、片頭痛、不安関連症状などに使用される最初のβ遮断薬のひとつであり、1日量は約80mg/日である。小児血管腫などの血管腫瘍にも使用されているが、血管肉腫の治療にも新たな役割があることを示唆するエビデンスが増えている[20]。表1は、4つの薬剤の使用後の主な前臨床および臨床結果の概要である。

2. メトホルミン

メトホルミンは、抗糖尿病薬(植物Galega officinali由来)として使用されてきた長い歴史があるにもかかわらず、その作用機序が発見されたのはごく最近のことである[21]:ミトコンドリアのETC/OxPhosの阻害とそれに伴うAMPKの活性化を介した直接的な機序[22]、(肝糖新生の阻害を介して)全身のインスリン濃度を低下させることによる間接的な機序[21,23]。

メトホルミンに抗腫瘍効果があるとされる根拠:
  • インスリンは細胞増殖を刺激し、インスリン受容体やIGF-I受容体がリガンドと相互作用した後に複数のシグナル伝達経路が活性化される;
  • メトホルミンは、AMPK/LKB1/TORC1シグナル伝達経路の活性化とmTOR活性の阻害を介して、がん細胞のアポトーシスを刺激する;
  • メトホルミンは、肥満やインスリン抵抗性など、腫瘍の挙動に影響を及ぼすことが知られている代謝障害に対抗する。その他の重要な因子として、メトホルミンの抗炎症作用が挙げられる;
  • メトホルミンは、ミトコンドリアETCの酸素消費抑制を介して腫瘍の放射線感受性を高め、腫瘍の酸素化を改善する;
  • メトホルミンは、EGFR/PI3K/Aktシグナル伝達経路のダウンレギュレーションを通じて腫瘍の放射線感受性を高め、さらにmTOR阻害、細胞周期の停止、コロニー形成能の抑制をもたらす[4,25,26]。

観察研究により、メトホルミン治療を受けた糖尿病患者は、他の治療を受けている患者と比較して、用量依存的にあらゆる種類の癌の発生率が低いことが明らかになった。Coyleらは27の観察研究(24,178人)の解析を行ったが、メトホルミンの腫瘍関連効果に関する結果はまちまちであった。前立腺癌の糖尿病患者に対しては、根治的放射線治療とメトホルミンの併用がより有益なアプローチである可能性があり、一方、早期大腸癌に対しては、メトホルミンは明らかな利益をもたらした[3]。

Zanellaらによって行われた複雑な研究で示されたように、まず様々な癌細胞株の試験管内試験分析で、メトホルミン処理後の酸素消費量の有意な減少が明らかになり、前立腺細胞株LNCaPが最もメトホルミン感受性が高かった。この結果は、より高い放射線感受性のために腫瘍の酸素化を改善する別の方法を示している。第2に、異種移植片を持つマウスに照射30分前にメトホルミンを投与したところ(糖尿病患者の1日経口投与量の約25%に相当する100mg/kgのメトホルミン)、腫瘍の酸素化が改善し、放射線治療に対する生体内試験反応が改善した。同じ研究において、前立腺癌患者504人のレトロスペクティブ臨床解析で、放射線治療時にメトホルミンを服用していた患者114人(投与量は不明)が同定された。これらの患者において、メトホルミンの使用は放射線療法後の早期生化学的再発を減少させる有意かつ独立した因子であった[4]。

進行前立腺がんでは、通常ネオアジュバント放射線療法が奏功するが、多くの患者では放射線抵抗性が重要な問題である。Zhang教授の研究では、前立腺癌の腫瘍細胞の放射線感受性に対するメトホルミンの効果を研究した。その結果、メトホルミンは前立腺癌細胞の放射線感受性を増強することが判明した。さらに、皮下腫瘍にメトホルミンを照射したマウスでは、放射線誘発腫瘍増殖遅延が増加した。さらに、皮下腫瘍を移植したマウスでは、メトホルミンと放射線の併用で寿命が延びた。EGFR/PI3K/Aktシグナル伝達経路のダウンレギュレーションによって引き起こされるDNA-PKcsのリン酸化の低下は、メトホルミンが前立腺がん細胞に放射線感受性を誘導するのに必須であった[27]。

Iliopoulosらは、マウスの異種移植モデルにおいて、メトホルミンとドキソルビシンの併用が、前立腺癌の増殖阻止と再発抑制において、どちらか一方の薬剤単独よりも優れていることを発見した。このため、ドキソルビシンの投与量を減らすことができ、この薬物による毒性も軽くなり、忍容性と結果も良くなる。メトホルミンと様々な化学療法剤(すなわち、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン)を併用した乳癌細胞においても、上記の併用療法と同様の結果が得られた[28]。この種のレジメンは、複数の種類の乳房細胞株で作製した異種移植片において再発を予防することが確認されている。CSCは、多くの抗癌剤治療に耐性を持ち、腫瘍を構成する様々なタイプの細胞を自己複製して再生することができる腫瘍細胞のサブセットである[29]。前立腺がん幹細胞は、通常のがん治療の多くに抵抗性を示し、局所浸潤や骨転移に寄与していると考えられている[30]。メトホルミンがCSCを選択的に死滅させるという事実の下で、研究者たちはヒト乳房上皮細胞を遺伝子操作して幹細胞を濃縮し、3つの異なる乳房腫瘍細胞株とともに試験した[31]。その結果、メトホルミンはCSCsに対して選択的に毒性を示すことが判明した。メトホルミンの作用を生体内試験で試験するため、マウスに形質転換乳腺上皮細胞を移植し、メトホルミンとドキソルビシンを3サイクル投与した。この併用で、メトホルミンは腫瘍を消失させ、再発を阻止した。治療後CSCsは回復せず、この効果は約2カ月間持続した。メトホルミンは抗腫瘍効果を示さず、ドキソルビシンは初期の腫瘍縮小にとどまり、その後再発した

2型糖尿病は大腸癌の罹患率の増加と関連しているが、これは癌細胞が高血糖性であり、高い代謝活性を補うためにグルコースの大量消費を必要とするためである[33,34]。I〜III期の大腸がんでメトホルミンを服用している糖尿病患者とメトホルミンを服用していない糖尿病患者に関する最近の研究では、最初のカテゴリーでは死亡率が低いことが明らかになった[35]。メトホルミン(用量は不明)を服用した2型糖尿病の大腸癌患者の全生存率は、この抗糖尿病薬を服用しなかった患者よりも良好であった[36]が、他の著者はこれらの結果を解釈する際に注意を勧めている-糖尿病患者のみの集団の中で開発された研究は、メトホルミンを第一選択薬とする予後良好な集団と他の非メトホルミン系抗糖尿病薬を服用している患者との糖尿病の重症度の違いによりバイアスがかかっている可能性がある-[37]。しかしながら、甲状腺がん患者にとって、予後に影響するのは関連する病的疾患の重症度だけでなく、高グルコース環境とメトホルミンの抗腫瘍効果との直接的な関係である。高グルコース環境でのメトホルミンは細胞増殖を阻害し、低グルコース環境では細胞死を誘導する。したがって、著者らは解糖阻害剤を加えることにより、メトホルミンに対する細胞の感受性を単純に高めただけである[38]。

メトホルミンの有用性を調べるために多くの生体内試験研究が行われており、その結果は腸ポリープの成長に関して有望である。突然変異マウスにおいて、10週間の高用量メトホルミン投与(250mg/kg/日)により、ポリープの大きさは抑制されたが、腸ポリープの総数は抑制されなかったメトホルミンが大腸癌の治療に用いられたという報告の多くが糖尿病患者を中心としたものであることを考えると、非糖尿病患者にも効果があるとは言い切れない。大腸癌に関する研究の追跡期間は非常に短い。したがって、メトホルミンを長期間使用した大腸癌の後期に焦点を当てた臨床研究があれば、メトホルミンの保護効果についてより良い見解が得られるであろう[34]。

高悪性度神経膠腫、特に膠芽腫は、最も侵攻性の高い原発性腫瘍の一つであり、放射線・化学療法の有効性を高めるための新しい治療法の開発が急務となっている。メトホルミンを用いた試験管内試験研究では、AMPK、Redd1の活性化、mTOR経路の阻害を伴う、増殖の低下、細胞周期の停止、オートファジー、アポトーシス、細胞死が報告されている[39]。

最近、腫瘍学におけるメトホルミンの使用に関する臨床試験の結果が報告され始めている。このテーマに関する数少ないランダム化臨床試験の1つであるOCOG-ALMERA試験では、局所進行肺癌患者を登録し、化学放射線療法中およびその後最長12カ月間、メトホルミン2000mg/日を投与した。無作為化された患者はわずか54例であったが、登録が不十分であったため試験は早期に中止された。その結果、メトホルミンの使用に伴う局所制御の悪化と副作用の増加が明らかになった[40]。

もう一つの肺癌試験である非盲検第2相試験NRG-LU001は、切除不能なステージ3の非小細胞肺癌患者167人を登録し、カルボプラチンとパクリタキセルをベースとした化学放射線療法を単独またはメトホルミン(2000mg/日を2週間かけて徐々に増量し、最初の1週間は1000mg/日)と併用した。興味深いことに、研究チームは、化学放射線療法後にデュルバルマブを投与したPACIFIC参照試験で達成された1年PFSよりも、対照群で達成された予期せぬ良好な1年PFSを報告した。しかしながら、メトホルミン投与群では、忍容性は良好であったものの、生存率、局所再発率、遠隔転移率に有意差は認められなかった[41]。

メトホルミン使用に関する最大の臨床試験であるMA.32は第3相二重盲検試験で、手術可能な高リスク非転移性乳癌の非糖尿病患者3649人が登録され、メトホルミン850mgを1日2回投与する標準療法を受ける群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。ここでもほとんどの患者サブカテゴリーにおいて、無病生存率および死亡率に有意差はみられなかった。高血圧、月経不順、下痢などのグレード3の非血液毒性事象は、メトホルミン投与群でプラセボ投与群より多くみられた。その後の解析で、HER2陽性のごく一部の患者(全体の17%)にのみ有益な結果が示された。このサブグループでは、メトホルミンを使用した方がプラセボを使用した場合よりも無病生存期間が延長し、死亡率も低下した。このHER2陽性のサブグループで見られた利益は、rs11212617の一塩基変異体のC対立遺伝子を持つ患者に限られていた[42]。

前立腺がんにおけるメトホルミンの使用に関する臨床試験は、試験管内試験研究の有望な結果を受けて熱心に開始された。メトホルミンを服用している糖尿病性前立腺がん患者において腫瘍学的に良好な結果が得られたというレトロスペクティブ研究がいくつか発表されたが[4,43]、やはりこれらの結果は、非糖尿病性前立腺がん患者におけるメトホルミン治療では確認されなかった。転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するドセタキセルにメトホルミンを追加投与(850mgを1日2回)しても、フランスのTAXOMET試験と同様に、非糖尿病患者における転帰は改善しなかった[44]。メトホルミンのもう1つの研究方向として考えられるのは、前立腺がん管理で頻繁に用いられるアンドロゲン除去療法に対する副作用、例えば肥満、高インスリン血症、インスリン抵抗性、2型糖尿病である。これらの代謝障害は、前立腺摘除術および放射線療法後の生化学的失敗の重要な因子として知られている;したがって、体重増加およびインスリン抵抗性に対するメトホルミンの有益性は注目に値する[45]。現在、去勢感受性の前立腺がんにおける標準治療とメトホルミンの併用療法を検討するため、現在も募集中の大規模試験STAMPEDEにおける標準治療とメトホルミンの併用療法の結果に大きな関心が寄せられている。

Shenoudaらは、膠芽腫患者におけるメトホルミン使用(850mgを1日2回、放射線治療前14日間、その後6週間にわたる放射線治療)の安全性と忍容性を確認し、良好な転帰、特にMGMTのメチル化レベルが低い患者に関するこれまでの結果を検証した[46]。AVAglio、CENTRIC、およびCOREの各無作為化試験で得られた膠芽腫患者1731人のデータのプール解析では、糖尿病関連病態に対するメトホルミンの使用はOSまたはPFSの改善と相関しないことが明らかにされた[47]。

3. メベンダゾール

メベンダゾールの最も一般的な製剤は100mg錠である。低用量投与の駆虫薬として、副作用は通常、腹痛と不快感、鼓腸、下痢である。高用量レジメンでは、好中球減少症および肝機能検査値異常がまれに報告されている[48]。

メベンダゾールの主な抗腫瘍メカニズム:
  • コルヒチンや、タキサン系やビンカアルカロイドなどの化学療法薬と同様に作用し、大きな副作用を伴わずに、腫瘍細胞において選択的にチューブリン重合を阻害し、分裂停止を引き起こす[49];
  • 腫瘍の血管新生を有意に抑制し、正常組織の微小血管密度には影響を及ぼさない[8];
  • ヘッジホッグ経路およびGli1、BRAF、MEKの発現を阻害し、腫瘍増殖を抑制する。高濃度のメベンダゾールは、Bcl-2のリン酸化とミトコンドリア経路の活性化を通じてアポトーシスを決定する。P21とp53のプロアポトーシス蛋白はメベンダゾール処理後に上昇する;
  • TNIKやVEGFRなどのキナーゼを阻害することにより、CD8 T細胞による腫瘍浸潤を増加させ、腫瘍の制御を改善する;
  • NF-κB/NLRP3/GSDMD経路の活性化を通じて、炎症反応とパイロトーシス型の細胞死を刺激する;
  • 炎症性M1型サイトカイン(すなわちIL-1β、IL-8、IL-6、腫瘍壊死因子)およびT細胞誘引性ケモカインの増加を通じて、抗腫瘍免疫反応を活性化する[48]。

In vitroでのメベンダゾールおよび他の2つのクラス代表であるフルベンダゾールとフェンベンダゾールの使用は、DNA合成を抑制し、主要な上皮間葉転換マーカーの発現を調節し、P53/P21/サイクリンB1経路のプロアポトーシス遺伝子を介してG2/M期での細胞周期停止を誘導することにより、用量依存的に膠芽腫細胞の増殖を阻害する。さらに、上記処理を行った膠芽腫細胞では、NF-κB/NLRP3/GSDMD経路を介して、細胞炎症性壊死とも呼ばれるパイロトーシス型の細胞死が認められた。腫瘍増殖抑制は、ヌードマウスU87細胞異種移植モデルにおいて、生体内試験で確認された[50]。2018年の前臨床試験では、メベンダゾールが膠芽腫と髄芽腫のラットモデルで試験された。メベンダゾールを単剤で投与すると細胞毒性が生じたとしても、放射線療法と併用するとコロニー形成はさらに減少し、切断カスパーゼ3レベルは高くなった。メベンダゾール単剤療法と併用療法の両方が、生体内試験調査において生存優位性を示し、アポトーシスが増加し、腫瘍細胞と血管の増殖が減少した[51]。

テモゾロミドと他の薬剤との併用療法は、放射線療法や化学療法(テモゾロミド)に対してそれぞれ抵抗性の腫瘍を有する患者、FGFR3やAKT2のレベルが低い患者に対する選択肢となりうる。Kipperらは、メベンダゾール+トポテカン+ベバシズマブの3剤併用療法とテモゾロミドの3剤併用療法は、異なる培養において細胞数の減少において優れていることを示した。これらの所見の結果、テモゾロミド、ビンブラスチン、およびメベンダゾールの3剤併用療法は、FGFR3/AKT2の発現が低い神経膠腫に対する実行可能な治療選択肢となる可能性がある[52]。

メベンダゾールは、二本鎖切断、アポトーシスを促進し、細胞を細胞周期のG2/M期に停止させるため、乳がん開始細胞レベルの減少を示した[10]。同様に、トリプルネガティブ乳がん細胞および放射線療法抵抗性乳がん細胞において、メベンダゾールはDNA損傷、CD44幹細胞マーカーのダウンレギュレーション、OCT3/4およびESM-1腫瘍進行マーカーのダウンレギュレーションを決定した。トリプルネガティブ乳癌患者は、腫瘍が治療抵抗性を示すために生存期間が短い。著者らは、放射線療法にメベンダゾールを追加することで、トリプルネガティブ乳癌の治療戦略の一部として相乗的な抗腫瘍効果が得られる可能性があると結論づけた[53]。

メベンダゾールが作用することが証明されたがん種は、試験管内試験におけるヒト甲状腺乳頭がんと甲状腺未分化がん細胞であった。カスパーゼ-3経路を活性化することによって、メベンダゾールはG2/M細胞周期停止状態にある細胞の割合を増加させ、乳頭癌(B-CPAP)および未分化癌(8505c)細胞株において後期アポトーシスを誘発し、攻撃性の高い8505c細胞では遊走能と浸潤能を低下させた。メベンダゾールを毎日経口投与することのもう一つの利点は、既存の甲状腺癌が肺に転移するのを防ぐことであり、これらは全て高用量経口メベンダゾールの既知の安全性プロファイルと相まって得られたものであった[49]。

抗炎症剤との併用で、メベンダゾールは結腸がんモデルにおける腫瘍の発生と進展を有意に抑制した[54]。セルリアン誘発炎症性膵炎のKrasLSL.G12D/+およびPdx1-Cre(KC)マウスモデル、および進行膵癌のKrasLSL.G12D/+、Tp53R172H/+、およびPdx1-Cre(KPC)動物型の両方が、膵臓重量、異形成、および上皮内新生物の発生を減少させることにより、メベンダゾール投与に反応した。メベンダゾールは局所的な抗腫瘍効果を示したが、肝転移にも作用した

メベンダゾールの臨床使用については、末期患者に対する苦肉の策として時折報告されているが、その結果のほとんどは試験管内試験によるもので、第1-2相臨床前向き試験がいくつか報告されているか、進行中である。Mansooriらによって開始されたそのような第2相試験の1つは、進行胃腸癌患者を対象にメベンダゾールの個別投与の安全性と有効性を検討したものである。忍容性は良好であったが、1日4gのメベンダゾールを投与しても血清中濃度を維持することができず、また、全患者が急速な病勢進行を示したことを考慮すると、臨床的反応がせいぜい不十分であったため、試験は早期に中止された[55]。別の臨床研究では、神経膠腫におけるメベンダゾールの試験管内試験での有益性を拡大し、再発神経膠芽腫に対するメベンダゾールとテモゾロミド(200mg/m2を28日サイクルの1~5日目に1日1回、メベンダゾール1600mgを1日3回投与)またはロムスチン(110mg/m2を6週間ごとに1日3回、メベンダゾール800mgを1日3回投与)との関連を検討した。登録患者のほぼ30%がパフォーマンスステータスが不良であったため、この研究では9カ月のOS目標を達成できなかった[56]。

4. アトルバスタチン

腫瘍細胞膜には、健康な細胞と同様に脂肪酸から作られた必須リン脂質が含まれている。これらの脂質はメバロン酸経路を通して内因性代謝産物によって得られるため、腫瘍はこのプロセスに依存している。さらに、複数の腫瘍が脂肪の取り込み、貯蔵、産生の増加を示し、腫瘍の進行につながる。

アトルバスタチンの主な抗腫瘍メカニズム:
  • メバロン酸経路を介したコレステロールとその代謝物である27-ヒドロキシコレステロールの阻害。後者はエストロゲン受容体として作用し、エストロゲン依存性の腫瘍において重要である;
  • Akt/mTORの阻害とMAPK経路の活性化[12];
  • コレステロール経路の中間代謝産物であるイソプレノイドの産生が減少すると、細胞成長刺激タンパク質であるRas、Rac、Rhoが減少する。イソプレノイドを駆動源とする成長タンパク質の枯渇はアポトーシスを誘導する;
  • 炎症性サイトカインの阻害による腫瘍発生に伴う炎症の抑制;
  • 鉄過剰と脂質活性酸素種の蓄積を特徴とするプログラムされた細胞死の一種として、メバロン酸経路の阻害と関連したオートファジーとフェロトーシスの刺激[13]。

従って、脂質の多い癌患者の場合、このプロセスに関与するタンパク質は、優れた化学療法ターゲットとなりうる[57]。この重要なプロセスを阻害することは、増殖の遅い健康な細胞にあまり影響を与えることなく、通常急速に増殖する癌細胞にとって有益である可能性がある。スタチンによるコレステロール合成の阻害は、細胞膜の完全性、タンパク質合成、細胞シグナル伝達、細胞周期の進行に影響を与える

頭頸部がんで高脂血症の患者では、アトルバスタチンの使用(用量は不明)は、アトルバスタチンを服用していない高脂血症患者と比較してOSとCSSを改善したが、この最初のカテゴリーでも、高脂血症でない患者と比較してアトルバスタチンの使用による有益性が記録された。したがって、スタチンは癌に関連した毒性事象を増加させることなく、癌細胞の代謝と増殖を阻害する可能性がある[59]。これらの結果は、別の電子鎖阻害剤である上述のメトホルミンで得られた結果とは根本的に異なるものであり、肺癌患者に対する放射線療法との併用ではるかに悪い結果を示した[40,41]。このような観点から、高脂血症のない患者におけるアトルバスタチンの抗腫瘍効果を検証することは非常に興味深い。

アトルバスタチンと放射線治療の併用効果に関する研究は限られている。Hosseinimehrらによる研究では、アトルバスタチンの放射線増感作用が乳癌細胞と肺癌細胞のフローサイトメトリーと抗増殖アッセイによって評価された。MDA-MB-231乳癌細胞およびA-549肺癌細胞のアポトーシス率は、アトルバスタチン投与群および放射線照射群で増加し、両治療の併用により高い効果が記録された。アトルバスタチンは活性酸素種の産生を増加させ、照射細胞のアポトーシスをさらに増大させた。培養液で希釈したアトルバスタチンの用量濃度10μMは、上記の試験された腫瘍型に対する放射線増感効果と、以前に照射された正常リンパ球に対する放射線保護効果を証明した[16,60]。

メラノーマ細胞株について、ミトコンドリアOxPhos阻害剤IACS-010759(IACS)をアトルバスタチンとの併用戦略で試験した。別々に作用した場合、両化合物はG2/M期およびサブG1期細胞のわずかな増加を誘導し、IACS+アトルバスタチン処理ではさらに増加した。処理の組み合わせは、phospho-Rb_Ser807_811のような成長促進シグナル伝達タンパク質をダウンレギュレートし、成長抑制/細胞死タンパク質をアップレギュレートし、IACS誘導AKT活性化を阻害し、細胞周期のダウンレギュレーションと細胞死タンパク質の活性化をもたらした。高脂肪ケト食摂取マウスでは、アトルバスタチン投与により、BRAF阻害剤獲得抵抗性(A375R1)および内在性BRAF阻害剤抵抗性(UCSD354L)のメラノーマ細胞株において、通常食摂取マウスと同様に、ビヒクルと比較して腫瘍増殖の最小限の抑制が誘導された。しかしながら、IACS処置は20日以内に強力な腫瘍退縮を誘導し、IACS-010759+アトルバスタチンは両方の腫瘍型を完全に根絶した[61]。

アトルバスタチンの投与は前立腺癌細胞に関しても有益性を示した。プレートコロニー形成アッセイおよびマルチターゲット/シングルヒットモデルを用いた試験管内試験実験では、アトルバスタチンで前治療した前立腺癌細胞に対する電離放射線の抑制効果が増強されることが確認された。同じ効果が前立腺癌細胞誘発異種移植腫瘍マウスでも再現された。著者らは、アトルバスタチンがBcl-2およびMSH2分子の発現調節を介して腫瘍細胞のコロニー形成を調節することを示唆した[62]。

すべての腫瘍学的治療の選択肢の中で、上記の放射線療法や標的治療との関連以外に、アトルバスタチンは破骨細胞の抑制特性により通常骨転移の治療に関与する薬剤であるゾレドロン酸との併用も試験された。最近の研究で、ゾレドロン酸はアトルバスタチンと同様にメバロン酸経路の阻害作用を証明した。この併用療法の効果は、2つのER陰性乳癌細胞株の細胞外マトリックス蛋白への接着に対して評価された。著者らは、アトルバスタチンはビスフォスフォネートよりも高い効力を持って乳癌細胞の接着を抑制すると結論づけた。同様の結果を得るためには高濃度のゾレドロン酸が必要であるため、臨床的な意義は大きい

前臨床研究では、スタチンが濃度依存的に神経膠腫細胞の増殖、遊走、浸潤を阻害することが示された。スタチンと他の抗癌療法を併用した場合、相乗的な抗膠腫効果が観察された。臨床観察研究では、スタチンの使用と神経膠腫の発生率との間に、統計学的に有意ではない逆相関が示された[63]。膠芽腫患者については、アトルバスタチン治療関連(1日40mgを3週間投与し、その後病勢進行または許容できない毒性が認められるまで80mgを投与する)を含む臨床研究では、6カ月間の無増悪生存率は改善しなかったが、この研究では低比重リポ蛋白高値ががん関連転帰不良の独立した予測因子であることが同定された[64]。

SPECTRE第II相試験では、去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、アトルバスタチン(1日40mg、6週間)とアンドロゲン除去療法を併用した。患者の半数(12例中6例)が最小限の副作用でPSA値の低下を示した。このデータは、短期間のスタチン治療により疾患が安定することを示唆している[65]。現在進行中のESTO2第3相無作為化二重盲検試験では、転移性または再発前立腺がん患者400人を登録し、アンドロゲン除去療法中にアトルバスタチン1日80mgをプラセボと比較投与する計画である。その目的は、アトルバスタチンが去勢抵抗性の発現を遅らせるかどうかを検討することである。

他の研究では、アトルバスタチンの放射線防護効果を検討したり、放射線治療中の急性副作用を軽減することを目的としていた。このテーマに関して、乳癌の放射線療法を受けた患者を調査した研究がある。放射線治療中にアトルバスタチン軟膏を使用した患者では、かゆみ、乳房の浮腫、痛みなどの副作用が有意に減少したさらに、前述の乳癌細胞に対する試験管内試験効果に加えて、アトルバスタチン(中央用量:20~40mg)は、乳癌患者にしばしばみられるアントラサイクリン/トラスツズマブ誘発性心毒性を緩和する役割を果たす可能性がある[67]。また、アトルバスタチンがリンパ球、精巣、腎臓に対する放射線療法の副作用を軽減することも示された。抗炎症作用、内因性抗酸化作用、脂質過酸化の抑制、およびカスパーゼ-3が、正常細胞や組織に対するアトルバスタチンの放射線防護効果に関与する主なメカニズムである[16,17,18]。

5. プロプラノロール

βアドレナリン作動性シグナル伝達のモジュレーターは、しばしば心血管系の病態や食道静脈瘤の治療に関与している。

プロプラノロールの抗腫瘍効果の根拠:
  • β-アゴニストは、IL-6の発現を増加させ、EGFR陽性肺腺がん腫瘍の腫瘍抑制因子LKB1を阻害することにより、肺がん細胞の細胞増殖を刺激する[68]。慢性的なアドレナリン作動性刺激は化学療法に対する反応を損なう。カテコールアミンは、DUSP1の過剰発現を介して、卵巣がん細胞における化学療法誘発アポトーシスを阻害する[69] ;
  • 血管肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫などの様々な腫瘍型や他の血管病変はβ-ARを発現している。血管腫治療におけるβ遮断薬の有効性が発見されたことにより、薬剤抵抗性のがんにおけるβ遮断薬の使用が増加した[70] ;
  • プロプラノロールは腫瘍の血管新生を抑制し、免疫賦活作用を有する。

乳癌、膵癌、大腸癌におけるβ遮断薬使用の影響を調査した観察研究では、相反する結果が示されている。卵巣癌におけるβ遮断薬使用に関する最大のメタアナリシスは、診断後のβ遮断薬投与は卵巣癌患者の予後と関連しないと結論している[71]。

切除された黒色腫の術後補助療法におけるプロプラノロール(1日80mg)の非ランダム化プロスペクティブ研究では、黒色腫の再発が80%減少した[72]が、転移性黒色腫においても、特異的療法と非選択的β遮断薬の使用により、選択的β遮断薬と比較して全生存期間が延長した[73]。β遮断薬はある種の化学療法薬と併用することで、担癌動物における抗増殖作用と抗血管新生作用を増強し、有用であることが証明された[74,75]。様々な軟部肉腫において、プロプラノロール、ドキソルビシン、ドセタキセルの併用は治療効果を増大させたが、血管肉腫と脂肪肉腫が最も感受性が高かった。一つの可能性として、プロプラノロールとドキソルビシンの併用投与後にP-糖蛋白の発現が増加し、それに伴ってドキソルビシンの細胞内濃度が上昇したことが考えられる。転移性軟部肉腫の1つの臨床例が報告され、ドセタキセルとプロプラノロール治療(40mgを1日1回、18カ月間)後、病勢が安定し、延長するという良好な転帰をたどった[70]。SVRマウス血管肉腫細胞は、プロプラノロール治療後、p53、切断カスパーゼ3、切断PARPの増加などのアポトーシス反応の徴候を示した。SVR血管肉腫細胞を染色したヒト皮膚微小血管内皮細胞と一緒に培養した細胞共培養実験から、腫瘍細胞に対する選択的細胞傷害作用が明らかになった[76]。非選択的β遮断薬は選択的β遮断薬よりも血管肉腫のがん抑制に関して優れており、乳房、卵巣、肝臓などの他の腫瘍部位に対しても同様である[77,78,79]。このことは、転移性血管肉腫患者においてプロプラノロール(1日20-100mg)を使用した治療成績の向上(無病生存期間9カ月、既知のデータ3-6カ月、全生存期間36カ月、既報12カ月)につながる[80]。さらに、COX-2阻害薬と併用したプロプラノロール(20mgを1日2回、手術5日前に投与;80mgを1日2回、手術当日に投与;20mgを1日2回、術後5日間投与)は、乳がん患者を対象とした臨床研究において、転移および疾患の再発に関連する抑制効果を示した[81]。

Pasquierらは、進行性、転移性または再発血管肉腫と診断された患者において、プロプラノロールがビンブラスチンをベースとしたメトロノミック化学療法と効果的に併用できることを明らかにした。登録患者数が少ないにもかかわらず、完全奏効例と部分奏効例が記録された。彼らの試験管内試験実験では、形質転換した内皮細胞に対するプロプラノロール(40mg1日2回)の用量依存的な抗増殖作用が指摘された。プロプラノロールを単独で使用する場合、血管新生阻害や免疫賦活作用などの別の抗腫瘍機序が示唆されている[82]。βアドレナリン受容体ARB1、ARB2、ARB3を示す腫瘍では、プロプラノロール単独で増殖指数が34%低下した[83]。乳がん患者を対象とした無作為化三重盲検臨床試験では、手術7日前にプロプラノロール(80~160mgを漸増投与)を投与することで、転移マーカーに逆相関がみられた

乳がん治療で頻繁に使用されるアントラサイクリン系化学療法薬であるドキソルビシンとプロプラノロールの併用は、細胞周期のG2/M期に存在する細胞集団の割合を減少させ、死細胞または死にかけた細胞を示すG1以下の細胞集団を増加させた[85]。術前におけるアントラサイクリン化学療法に対する反応を予測するための循環マーカーはすでに知られており[86]、これに関連して、アントラサイクリンとβ遮断薬の併用が最も有効な患者サブカテゴリーを調査することは興味深い。前立腺癌と膵癌患者を対象とした観察研究では、β遮断薬使用後に癌特異的死亡率が低下することが判明しているが、卵巣がんではほとんど効果がない[19]。

表1 メトホルミン、メベンダゾール、アトルバスタチン、プロプラノロールの試験管内試験、生体内試験、がん領域における主な臨床結果 臨床前向き研究は太字で示した

腫瘍部位 メトホルミン メベンダゾール アトルバスタチン プロプラノロール
乳房 メトホルミンとドキソルビシンはマウス腫瘍を消失させ、再発を予防した[32];
一部のHER2+患者を除き、臨床的有用性なし;毒性増加[42]
トリプルネガティブがん細胞における放射線感受性G2/M期での細胞周期停止[10] アポトーシスとオートファジーはともに腫瘍細胞の死に関与していた[87] ;
impaired adhesion of breast cancer cells after atorvastatin and zoledronic acid exposure[14];
腫瘍の放射線感受性を高め、正常細胞の放射線防護効果を示した[60]; アトルバスタチン軟膏は腫瘍の放射線感受性を高め、正常細胞の放射線防護効果を示した;
アトルバスタチン軟膏は放射線治療の毒性を減少させた[66]; アトルバスタチン軟膏は放射線治療の毒性を減少させた。
スタチンはアントラサイクリン/トラスツズマブ投与後の心毒性のリスクを低下させた[67]。
転移のマーカーは、手術前のプロプラノロール投与と逆相関していた。[84] ;
COX-2阻害薬との併用により、プロプラノロールは転移および疾患の再発を抑制する[81]
前立腺 マウスにおける腫瘍成長の遅延[27].
前立腺腫瘍における酸素供給の改善[4]
メトホルミンを服用した糖尿病性前立腺がん患者における腫瘍学的転帰の改善[43]
転移性前立腺がんに対するメトホルミンおよびドセタキセルは、非糖尿病患者における転帰を改善しなかった[44]。
ドセタキセルとの相乗効果によりアポトーシスが増加し、腫瘍増殖が抑制される[88]。 ATVはHIF-1αタンパク質の発現を阻害し、前立腺がん細胞の放射線感受性を増加させた[89] ;
アトルバスタチンとカフェインは、ホスホ-Akt、ホスホ-Erk1/2、および抗アポトーシスBcl-2をダウンレギュレートすることによりアポトーシス死を誘導した[90]; アトルバスタチンおよびカフェインは、ホスホ-Akt、ホスホ-Erk1/2、および抗アポトーシスBcl-2をダウンレギュレートすることによりアポトーシス死を誘導した;
アトルバスタチンによるLC3転写の活性化は、前立腺がん細胞においてオートファジーを誘導した[91]。
去勢抵抗性前立腺がん患者におけるスタチン治療後のPSA速度の低下[65]
観察研究では、がん特異的死亡率はβ遮断薬使用後に低下することが明らかになった[19]。
白血病 白血病細胞を細胞傷害性リンパ球に感作した;抗CD20 mAbの存在下、生体内試験で増殖の速いリンパ腫の増殖を遅延させた[92]。 強力な抗白血病活性を有するGli阻害剤[93].
試験管内試験と生体内試験の両方で化学療法抵抗性のT-ALL細胞を阻害した[94]
アトルバスタチンによるメバロネート-YAP軸阻害は、K562細胞とHL60細胞を抑制する[95]。
卵巣 卵巣がん細胞培養の増殖抑制[96] 卵巣がん細胞のアポトーシスは、スタチンによってJNKの活性化とBim発現の刺激を通じて誘導された[97]。 非選択的β遮断薬使用者では、非使用者に比べてOS中央値が長いことが観察された[78] ;
観察研究ではわずかな有益性[19] ;
診断後のβ遮断薬への曝露はOSの有意な減少と関連していた[98]。
肝臓 メトホルミン治療を受けている糖尿病患者では生存に有益性はない[99]。 ソラフェニブに対する感受性の増強[100] アトルバスタチンはPI3K/Akt経路を阻害し、腫瘍細胞死を促進した[101]。 非選択的β遮断薬は肝細胞癌のリスクを低下させるかもしれない[77]。
大腸/消化器 腸ポリープの成長を抑制[34] メベンダゾールと抗炎症薬は腫瘍の発生を抑制した[54] ;
全例で病勢進行が認められた[55]
診断後のスタチン投与はPFSまたはOSの改善と関連しなかった[102] ;
スタチン使用は良好な予後因子であった[103] ;
直腸癌のリスクは低下しなかった[104]。
マウス腫瘍モデルにおいて、自己CD8+ T細胞を活性化し、p-AKT/p-ERK/p-MEKの発現を減少させた[105].
診断後のβ遮断薬と特異的死亡率との間に関連はなかった[106]。
血管肉腫/軟部肉腫 非糖尿病患者、糖尿病患者ともに軟部肉腫の生存期間が延長した[107]。 ジスルフィラムとメトホルミンの併用による抗がん作用が阻害されたが、これはNF-κB刺激によるものと考えられる[108]。 プロプラノロール処理後、アポトーシス反応の徴候を示した[76].
プロプラノロールは増殖を34%減少させた[83]
メラノーマ VEGF阻害剤とメトホルミンは相乗的にBRAF変異腫瘍を抑制した[109];
エクソソームを介したmiR-34aの分泌を阻害し、これらの細胞をシスプラチンに感作させた[110]。
Bcl-2の不活性化は、化学療法抵抗性のメラノーマ細胞のアポトーシスにつながった[111];
メベンダゾールとトラメチニブが難治性黒色腫を抑制した[6]
ミトコンドリアのOxPhos阻害剤とアトルバスタチンが、BRAFi抵抗性メラノーマの細胞増殖を抑制した[61]。 メラノーマの再発が80%減少した[72] ;
選択的β遮断薬と比較した場合、全生存期間の延長[73]
メトホルミン群では局所制御が悪化し、副作用が増加した;
メトホルミンの忍容性は良好であったが、腫瘍学的効果は認められなかった
腫瘍の放射線感受性を高め、正常細胞に対する放射線防護効果を示した[60].
免疫チェックポイント阻害薬で治療したNSCLC患者において、より良好な腫瘍反応性とより長いPFSを示した[112]
肺癌において、β遮断薬の使用と全生存期間の改善との間に関連は認められなかった[113,114];
免疫チェックポイント阻害薬とβ遮断薬による治療を受けた患者ではPFSが増加した[115]。
膠芽腫 試験管内試験での増殖低下;オートファジーとアポトーシス;mTOR経路の阻害[39].
糖尿病患者における腫瘍学的有用性なし[47]。
ビンブラスチンとメベンダゾールは、抵抗性神経膠腫におけるテモゾロミドを増強する[52].
テモゾロミドまたはロムスチンにメベンダゾールを追加しても、9カ月のOS目標を達成できなかった[56]。
治療との関連は、6カ月無増悪生存期間を改善することは示されなかった[64]。 膠芽腫細胞の増殖を抑制し、Notch1の発現を誘導した[116]。
甲状腺 メトホルミンの抗腫瘍活性はグルコースレベルに依存していた[38].
糖尿病患者における甲状腺がんリスクの減少[117]
G2/M細胞周期停止状態にある細胞の割合を増加させ、甲状腺がんからの肺転移を予防した[49]。 スタチンは試験管内試験で甲状腺がん細胞の増殖を阻害した[118] ;
女性患者における甲状腺がんリスクの増加[119]
試験管内試験および生体内試験における8505C甲状腺がん細胞のアポトーシス誘導[120]
膵臓 膵切除後の患者の生存率はより高い[121] ;
様々な研究で一貫性のない結果[122]
膵臓腫瘍の発生抑制[11] 増殖、遊走、浸潤を抑制し、腫瘍細胞のG1期アポトーシスを誘導した[123] ;
膵臓腺がんリスク低下と関連[124]
観察研究では、がん特異的死亡率はβ遮断薬使用後に低いことが判明している[19]。
頭頸部 増殖は抑制されたが、シスプラチンの抗腫瘍効果は低下した。HPV陰性はHPV陽性よりもアポトーシスが高かった[125]。 癌細胞においてシスプラチンよりも強力な抗増殖活性を示す[126]。 口腔および口腔咽頭に原発疾患を有する高脂血症患者において、OSおよびCSSが改善した[59]。 β遮断薬が頭頸部がんのリスクを低下させるという証拠はない[127]。

6. 結論

上記の薬理学的薬剤はすべて、がん細胞の代謝を阻害することが見出された主要な作用機序を示す。この4つの薬剤について発表された研究のほとんどは、検出力不足であり、化学療法との併用による交絡の影響を除いた薬剤単独の使用に関する決定的な証拠に欠けていた。

特にメトホルミンとメベンダゾールについては、記録された抗腫瘍効果のほとんどが用量依存的であり、すでに承認されている臨床現場で一般的に使用されている用量よりもはるかに高用量が用いられていることが注目される。例えば、駆虫目的のメベンダゾールの用量は、1回100mgから1日100〜200mgであるのに対し、白血病や高悪性度神経膠腫の適応外治療では、試験デザインで50〜200mg/kg/日の用量が採用されている。このことは、ほとんどのレトロスペクティブ研究において特に重要であり、患者はがん治療のためではなく、標準的な臨床適応のために対象薬剤を服用していた。

上記の臨床研究の欠点のひとつは、がん領域におけるリパーポーズド・ドラッグの使用は、通常、承認された治療法がすべて失敗した後にのみ開始される絶望的な試みであるということである。

観察研究および前臨床研究からの豊富な結果にもかかわらず、臨床の前向き研究からの唯一の確かなデータは、HER2陽性乳癌および早期結腸直腸癌患者のごく一部に対してのみメトホルミンに関連した腫瘍学的有益性を確認するものであり、肺癌、乳癌、前立腺癌および膠芽腫に対してはメトホルミンに関連した有害性/効果の欠如を確認するものである。アトルバスタチンの腫瘍学的効果は頭頸部癌患者において認められ、重要な構造物の放射線防護の傾向がみられたことから、アトルバスタチンは放射線治療と併用する有望な薬剤であることが支持された。プロプラノロールに関連した治療成績の向上は、黒色腫、乳癌、肉腫の患者でみられた。

多くの臨床研究や観察研究では、患者の併存疾患や他の併用薬を適切にモニターすることができなかった。例えば、心血管系の病態に対するβ遮断薬とメタボリックシンドロームに対するスタチンやメトホルミンの併用などである。

資金調達

この研究は外部資金援助を受けていない。

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