www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7846216/
Vaccine. 2021 Mar 5
オンラインで2021年1月29日に公開
Lee M. Hampton,a,⁎ Rakesh Aggarwal,b Stephen J.W. Evans,c and Barbara Lawd
1. はじめに
COVID-19の予防に高い有効性を示す臨床試験結果に続いて、複数のCOVID-19ワクチンが利用可能になったことは、COVID-19のパンデミックを抑制する見通しを立てる上で心強い。しかし、ワクチンの有効性を評価し、一般的な有害事象を検出する力はあるものの、これらの第3相無作為化比較試験や類似の第3相無作為化比較試験では、臨床試験に参加していない集団において非常に稀な、あるいははるかに高い確率で発生する重篤な有害事象の因果関係を特定することはできない。COVID-19 mRNAワクチンの接種後、特に重篤なアレルギー反応の既往歴のある人にアナフィラキシーのリスクがあるという報告に示されているように[1]、潜在的な安全性の問題は、広く使用されるようになって初めて判明することがある（表1）[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。このような潜在的な安全性の問題について、迅速かつ信頼性の高い評価を行わないと、真の安全性の懸念を見逃したり、逆にワクチンの使用が不必要に制限されたりする危険性がある。また、一般市民や医療専門家の信頼を失い、ワクチンの過少使用やウイルスの継続的な拡散につながることもある。
表1 認可後の安全性調査で確認されたコービッド-19前のワクチンと有害事象の関連
| ワクチン | 一般予防接種の導入日 | 問題が特定される前にワクチン接種された数 | 有害事象 | 識別された日付（導入からの時間） | ワクチンに起因する追加のリスク | ワクチンの運命 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1976年豚インフルエンザ | 1976年10月 | 4,000万から4,500万 | ギランバレー症候群（GBS） | 1976年12月（2ヶ月） | ワクチン接種者10万人につき1例 | ワクチンが市場から撤退 |
| Rotashield | 1998年10月 | 60万から120万 | 腸重積症 | 1999年5月（7か月） | ワクチン接種者10,000人につき1症例 | ワクチンが市場から撤退 |
| ナサルフル | 2000年10月 | > 90,000 | ベル麻痺 | 2001年3月（6ヶ月） | ワクチン接種者10,000人あたり13例 | ワクチンが市場から撤退 |
| パンデムリックス | 2009年10月 | > 560万 | ナルコレプシー | 2010年8月（10ヶ月） | ワクチン接種者10万人あたり14例 | ワクチン市場の認可が失効した |
COVID-19ワクチンの新規性と社会的関心の高さに加え、過去に公表された安全性に関する懸念が、認可後に起こりうる安全性シグナルの評価を緊急かつ複雑なものにしている。さらに、COVID-19ワクチンを全世界に迅速に展開する必要性と計画を考慮すると、ある国でシグナルが発生した場合、特定のCOVID-19ワクチンの継続使用、それに関連した傷害に対する責任と補償、COVID-19ワクチン接種に関する社会的コミュニケーションに関する決定に、直ちに世界的な影響を及ぼすことになる。また、多くの異なる国で急速に導入された場合、相反する安全性シグナルが発生する可能性が高くなる。そのため、このようなシグナルをグローバルに評価するための明確なアプローチが不可欠となる。
特定のワクチンが特定の有害事象を引き起こす可能性があるかどうかを判断するための取り組みでは、時間性、効果の大きさとその測定に内在する不確実性、複数のエビデンスの一貫性、生物学的妥当性など、複数の要素を考慮する必要がある [7]。しかし、ワクチンが特定の有害事象を引き起こす明確な生物学的メカニズムがないからといって、因果関係を否定してはいけない。例えば、ギラン・バレー症候群と1976年の豚インフルエンザワクチン [2]のように、新しい予期せぬ副反応には、すぐには明らかなメカニズムがないことがほとんどである。このような評価はまた、時間の経過とともに新たな証拠を受け入れるべきであり、遅れて報告された症例、新たな診断テスト、またはその他の要因によって、当初到達した結論とは異なる結論が導き出される可能性があるからである。
因果関係を確認または否定するためには、入手可能なデータの強さを考慮する必要がある [8]。最も強力な証拠は、高品質の対照臨床試験、慎重に実施された自己対照ケースシリーズまたはケースクロスオーバー研究、無菌体部位からの生ワクチン株ウイルスの証明（例えば、ワクチン接種後のウイルス性髄膜炎における脳脊髄液)同一人物に特定のワクチンを2回以上接種したそれぞれの後に非再発性の症候群または疾患が出現したことが十分に文書化されていること、特に異なる独立した情報源から複数の人物について文書化されている場合 [9]、[10]である。実際には、実験室でのワクチン株の分離や、同一人物における非再発性有害事象の繰り返し発生の証拠は、まれにしか得られない。質の高い無作為化比較試験は、最も強力なエビデンスを提供することが多いが、ワクチンが広く使用されるようになると、稀な重篤な有害事象を評価することは、論理的または倫理的に不可能になる。次に強い証拠となるのは、過去または同時期の対照群を用いたコホート研究や症例対照研究、特に想起バイアスやその他のバイアスを回避した研究である。傾向スコア（コホート研究）のような統計的手法は、このような研究から得られる証拠を強化するのに役立つ。これは特に、結果事象が少ない場合に通常の回帰法では脆弱な稀な反応を扱う場合に有効である。最も弱いエビデンスは、生態学的研究などの制御されていない観察研究、制御されていないケースシリーズ、受動的なワクチン有害事象サーベイランスシステムからのデータ、症例報告、論説記事などから得られる。このような最も弱いタイプのエビデンスは、一般的に仮説を立てるためにのみ有用である。
シグナルの初期評価の重要な要素は、多くの場合、ワクチン接種者と比較群間の有害事象率の比較である。バックグラウンドレートのデータは、ヒトパピローマウイルスワクチン、インフルエンザワクチン、麻疹・おたふく・風疹ワクチンなどの複数のワクチンで観察されているように、安全性の問題の主張を迅速に評価するために重要だ[11]。しかし、バックグラウンド率は、疾病への曝露の違いやその他の要因により、異なる地域の集団間で大きく異なる可能性があるため、安全性シグナルの評価は、一般的に、シグナルが発生した同じ集団のバックグラウンド率に依存すべきである。同様に、妊婦や高齢者などの一部の集団における有害事象の分析には、それらの集団の医療利用や基礎的な健康状態などの要因を反映した背景率データが必要である。理想的には、背景率は、その集団におけるワクチン投与時と同様の医療利用が行われていた時期のものであるべきである。ワクチン接種者の有害事象率とバックグラウンド率を比較する場合、中程度の増加、例えば、 少なくとも2倍の増加（95%信頼限界の下限が1.5以上）は、一般的に死亡率や心筋梗塞などの客観的なアウトカム のリスクの関連する増加とみなされるべきである。一部の神経疾患や自己免疫疾患など、定義が客観的ではない結果については、信頼性を高めるために、より大きな効果量の増加が必要となるかもしれない。
様々な COVID-19 ワクチンには重要な違いがあるため、類似したワクチンが副作用を共有することはあっても、それぞれ個別の評価が必要である。しかし、あるワクチンがある集団で特定の有害事象を引き起こすことが確認された場合、少なくとも同等の質のデータが異なる集団で反対の結果を示さない限り、すべての集団でその有害事象を引き起こす可能性があると仮定すべきである。例えば、ロタウイルスワクチンRotarixと腸重積症との低レベルの関連性を示す証拠が北米と南米で得られているにもかかわらず、アフリカでは非常に強力な自己対照ケースシリーズでそのような証拠は検出されていない[12]。
地域によって、データの種類や質にはかなりの違いがあるであろう。認可や承認のために実施された無作為化比較試験のデータ以外にも、特に高所得国では、既存の人口登録や医療利用に関するデータベースから、自己管理型のケースシリーズやコホート研究による強力なエビデンスが得られる可能性が高い。重要な例としては、米国のVaccine Safety Datalinkや欧州連合のPharmacoepidemiology and Pharmacovigilance Research NetworkのACCESSプロジェクトが挙げられる[13]、[14]。Global Vaccine Data Networkのような多国籍のグループは、このような高性能なシステムで行われる大規模な研究の調整に役立つ [15]．しかし、多くの低・中所得国では、最も容易に入手できるエビデンスは、最も弱いカテゴリーのものであり、安全性に問題がある可能性を示すシグナルを発するには十分であるが、そのシグナルが実際にあるかどうかを評価するにはおそらく不十分である。このような環境では、シグナルを評価するための症例対照研究であっても、ワクチン接種前や接種時、あるいは有害事象が発生している間に個人の関連する医療データを収集できないなどの問題があり、実用的でないことが多い。また、そのような医療データが収集されたとしても、記録や保存の方法が異なるため、過去にさかのぼってデータにアクセスし、分析することは非常に困難である。低・中所得国では使用されているが高所得国では使用されていないワクチンや、広く使用されているワクチンで低・中所得国では出現するが高所得国では出現しない安全性シグナルを評価する場合には、安全性シグナルの評価における限界が特に問題となる可能性がある。
COVID-19の安全性シグナルを迅速かつ信頼性高く評価する必要があることから、各国政府やワクチンメーカーは、関連するエビデンスを世界保健機関や規制当局、その他の利害関係者と可能な限り迅速に共有することが重要だ。さらに、このような安全性シグナルの評価に関連する証拠を収集するための信頼性の高いシステムを、すべての関連集団において構築する必要がある。これには、一部の低・中所得国における質の高い前向きの対照観察研究の組織と資金提供、および世界保健機関の「COVID-19ワクチン安全性モニタリングマニュアル」[16]に記載されているCOVID-19ワクチンによる予防接種後の重篤な有害事象を調査するための標準プロトコルの使用などが含まれる。このようなデータが世界中で利用できるようになれば、COVID-19ワクチンの潜在的なリスクが迅速に特定され、世界中で適切に対処されるようになり、COVID-19ワクチン接種による利益を公平に享受できるようになる。