筋骨格系の痛みに対する低レベルレーザー治療(LLLT)の使用
The Use of Low Level Laser Therapy (LLLT) For Musculoskeletal Pain

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PBMT LLLT /光生物調節痛み・疼痛

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26858986

The Use of Low Level Laser Therapy (LLLT) For Musculoskeletal Pain

2015年6月9日オンライン公開

要旨

痛みは、米国で医師の診察を受ける最も一般的な理由である。アメリカ人の3人に1人は毎年慢性疼痛に悩まされている。仕事や学校を休む理由の第1位は筋骨格系の痛みである。現在受け入れられている治療法は、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド注射、アヘン系鎮痛薬、手術であり、それぞれに特有のリスクプロファイルがある。必要とされているのは、痛みのための効果的な治療法であり、しかもリスクプロファイルが低いものである。

40年以上前から、低レベルレーザー(光)療法(LLLT)とLED(発光ダイオード)療法(光バイオモジュレーションとしても知られている)は、様々な筋骨格系の病態において、炎症と浮腫を軽減し、鎮痛を誘発し、治癒を促進することが示されてきた。

本稿の目的は、疼痛に対するLLLTの使用、作用の生化学的機序、用量反応曲線、および転帰を改善し有害事象を軽減するために整形外科医がLLLTをどのように使用できるかについて概説することである。

先進国における慢性疼痛の蔓延が予測される中、人々が活動的で生産的な生活を送れるようにするために、疼痛状態を管理するための費用対効果が高く安全な技術を検証することが不可欠である。さらに、LLLT(現在、世界中の多くの専門分野で使用されている)がアメリカの医療提供者の武器として受け入れられることで、患者にとって治療の選択肢が増えることになる。痛みに対する費用対効果の高い新しい治療法は、経済的負担を軽減すると同時に、生活の質を向上させる可能性がある。

キーワード筋骨格系、疼痛、低レベルレーザー治療、光バイオモジュレーション、損傷修復

はじめに

筋骨格系の痛みは、年間1億1,600万人のアメリカ人に影響を与え、そのコストは医療費、生産性の低下、仕事や学校への欠席などで年間6,350億ドルにのぼる[1,2]。すべての治療法には利点があるが、異なる副作用、リスク、合併症もある。筋骨格系の痛みに対する現在の治療法には、治療法、固定法、薬物療法、カイロプラクティック治療、理学療法、行動管理、注射、手術などがある。これらの標準的治療には、消化性潰瘍/胃出血[3]、全身への影響(心血管系)[4]、感染症(硬膜外膿瘍を含む)[5]、麻薬依存/中毒[6]、変形、神経障害、手術合併症[7]など、特有の関連リスク/副作用プロファイルがある。慢性疼痛の自然史は、機能障害、機能障害、障害の可能性が増大するものである。

「国際疼痛学会」による疼痛の定義には、次のように記されている:「痛みとは、実際の、あるいは潜在的な組織損傷に関連した、あるいはそのような損傷の観点から説明される、不快な感覚的・感情的経験である[8]」通常、痛みを伴う刺激を取り除くと、痛みは速やかに消失する。しかし、刺激を取り除いても、また身体が治癒しても、痛みが持続することがある。痛みは、刺激や病気や怪我がなくても生じることがある。急性の痛みは30日以内、慢性の痛みは6カ月以上、または「治癒期間を超えて続く痛み」と考えられている。痛みには、侵害受容性、神経障害性、中枢性の3種類がある。現在の医学的な疼痛治療や鎮痛薬は、疼痛経路の様々な段階を対象としている(図1)。臨床的には、低レベルレーザー治療(LLLT)は侵害受容性疼痛[9]と神経障害性疼痛[10]を治療できるが、中枢性疼痛はまだLLLTに反応することが証明されていない。

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図1 疼痛経路における鎮痛作用の部位

LLLTとは?

低レベルレーザー治療(LLLT)は、低レベル光治療(Low Level Light Therapy)または光バイオモジュレーション(PBM)として知られることもある低強度光治療である。その効果は熱ではなく光化学的なものである。光は細胞内の生化学的変化を引き起こし、光子が細胞の光受容体に吸収されて化学変化を引き起こす、植物の光合成のプロセスと比較することができる。

LLLTの歴史

1903年、ニルス・フィンセン(Nils Finsen)博士は、集光照射による疾患、特に尋常性全身性エリテマトーデスの治療への貢献によりノーベル賞を受賞した[11]。1960年、Maiman TH教授[12]が初めて実用的な赤色ルビーレーザーを製造したが[12]、Mester Eら[13,14]が「レーザー生体刺激」現象を実証できたのは1967年のことであった[13,14]。1999年、Whelan Hら[15]は、NASAの宇宙ステーションで使用する発光ダイオード(LED)の医療応用に関する研究を発表した[15]。その後、400以上の第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験が発表され、4000以上のLLLTの実験室研究がある。(Pubmed.gov)

レーザーは、電磁放射の誘導放出に基づく光増幅のプロセスを通じて光を生成するデバイスである。国際エンジニアリング・コンソーシアム(IEC規格60825)によって定義されたレーザーの4つの主要なクラスがある。

  1. クラス1/1M – CDプレーヤー
  2. クラス2/2M – レーザーポインター
  3. クラス3R/3B – LLLT、CD/DVDライター
  4. クラス4 – 手術用レーザー

LLLTは、光(通常、低出力レーザーまたはLEDの一般的な出力範囲(10mW~500mW)の応用である。これらの波長は、皮膚や軟組織・硬組織を伝染する能力があり(図2)、臨床試験において、疼痛、炎症、組織修復に良い効果があることが証明されているため、一般的に赤色から近赤外領域の波長(660nm~905nm)の光が採用される。パワー密度(照射量)は通常5W/cm2であり、週に数回、30~60秒間、数週間にわたって怪我や痛みのある部位に照射する。その結果、炎症が抑えられ、痛みが和らぎ、組織の再生が促進される。ほとんどの場合、LLLTに使用されるレーザー/LEDは、組織内でコリメーションが失われるため、発散ビームを照射する(集束やコリメーションはされない)。

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図2 組織光学窓。

LLLTのメカニズム(図3)

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図3 LLLTのメカニズム

低出力の可視光線や近赤外光が生物学的システムに影響を及ぼすためには、光子が光子受容体または発色団に属する電子吸収帯に吸収されなければならない(光生物学の第一法則)[16]。発色団とは、化合物(クロロフィル、ヘモグロビン、ミオグロビン、シトクロムcオキシダーゼ、その他のシトクロム、フラビン、フラボプロテイン、ポルフィリンなど)に色を与える分子(または分子の一部)のことである[17]。組織における「光学窓」とは、赤色および近赤外波長を使用することで、組織への光の伝染が最大になる波長範囲を示すものである[18]最適な波長は約810nmと推定されている。ミトコンドリアは、細胞内の「細胞の発電所」であり、酸化的リン酸化によって食物分子と酸素をエネルギー(ATP)に変換する。シトクロムcオキシダーゼ(COX)が、哺乳類細胞における赤外-近赤外波長域の主要な光受容体であることが提唱されている[19]。ミトコンドリアで生成される一酸化窒素(NO)は、COXに結合することで呼吸を阻害し、特に傷ついた細胞や低酸素状態の細胞では酸素を置換することができる[20]。LLLTは、COXからNOを光解離させ、過剰なNO結合によるミトコンドリアの呼吸阻害を逆転させることができると提唱されている光を介した血管拡張のプロセスは、1968年にRF Furchgott[22]によって初めて報告され、一酸化窒素の生物学的特性に関する彼の研究は、最終的に1998年のノーベル賞受賞につながった[23]。LLLTは、活性酸素種(ROS)を増加させ、活性窒素種(RNS)を減少させることで、細胞全体の酸化還元電位をより酸化される方向にシフトさせることができる[2430]。LLLTの長期的な効果は、LLLTによるミトコンドリア刺激から生じる即時的な化学シグナル伝達分子によって、さまざまな転写因子が活性化されることによると考えられている。これらのシグナル伝達分子のうち最も重要なものは、ATP、サイクリック-AMP、NOおよびROSであると考えられている[16]。

低用量のLLLTは、線維芽細胞[3134]、ケラチノサイト[35]、内皮細胞[36]、リンパ球[37,38]の細胞増殖を促進することが示されている。増殖のメカニズムは、ミトコンドリアの光刺激によるシグナル伝達経路の活性化と転写因子のアップレギュレーションが、最終的に成長因子の増加をもたらすと考えられている[31,3942]。LLLTは、急性創傷[43] および慢性創傷[44-46]の治癒を助けるために、新生血管を促進し、血管新生を促進し、コラーゲン合成を増加させることができる。多くの研究で、LLLTは二相性の線量反応曲線を示すことが観察されており[47,48]、低線量の光が高線量よりも効果的である。これらの低線量の光は、皮膚、神経、腱、軟骨、骨を治癒する能力を実証している。この二相性の線量反応曲線は、以下の理由から、疼痛緩和のためのLLLTに重要な意味を持つ可能性がある。低強度のLLLTは、ミトコンドリアを刺激し、ミトコンドリア膜電位を上昇させる[49-51]。しかし、神経に作用する集束レーザースポットによって生じるはるかに高強度のLLLTは、逆の効果をもたらし、c線維およびaδ線維のミトコンドリア代謝を阻害し、ミトコンドリア膜電位を低下させ、それによって神経遮断を誘導する(下記参照)。

痛みの治療におけるLLLT

捻挫[52,53]、挫傷、手術後の疼痛、むち打ち損傷[54]、筋肉性腰痛、頸椎または腰椎神経根症[55,56]、腱炎[57,58]などの急性整形外科疾患、変形性関節症[5964]、関節リウマチ、五十肩 [65]、頸部および背部痛 [56]、上顆炎 [66]、腱症 [69]、線維筋痛症 [70]などの慢性疾患、五十肩[65]、頚部・背部痛[56]、上顆炎[66]、手根管症候群[67,68]、腱鞘炎[69]、線維筋痛症[70]、足底筋膜炎[70]、脛骨骨折術後[9]、慢性局所疼痛症候群などの慢性疾患は、LLLTの適応となる歯列矯正[71]、象牙質知覚過敏症[72]、第3大臼歯の手術[73]などの痛みを生じる歯科疾患は、LLLTによる治療によく反応する。帯状疱疹後神経痛[74]、三叉神経痛(10)、糖尿病性神経障害[75]などの神経障害性疼痛状態も治療可能である。このように、さまざまな病態があるため、疼痛緩和には複数のメカニズムが作用すると推測される。

侵害受容器の末梢神経終末は、有髄のA∂繊維と無髄の遅伝導性C線維からなり、表皮内に存在する。この複雑なネットワークは、侵害刺激を活動電位に変換する。さらに、これらの神経終末は非常に表在性であるため、LLLTで使用される波長の浸透深度内に容易に収まる(図4)。ニューロンの細胞体は後神経根神経節内にあるが、ニューロンの細長い細胞質(軸索)は細胞体から皮膚表面のむき出しの神経終末まで伸びているLLLTの直接的な効果は、最初は表皮の神経ネットワークのレベルだが、効果は皮下組織の神経、交感神経節、筋肉や神経幹内の神経筋接合部に移動する。

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図4 求心性神経

LLLTを十分な強度で照射すると、活動電位が抑制され、照射後10~20分以内に約30%の神経遮断が起こり、約24時間以内に回復する[76]。末梢神経にレーザーを照射すると、2次ニューロンのシナプス活動が抑制され、疼痛マトリックスの皮質領域が活性化されないというカスケード効果が生じる。

アデノシン三リン酸(ATP)はすべての細胞のエネルギー源であり、神経細胞では、このATPは後根神経節に存在するミトコンドリアによって合成される。そしてこれらのミトコンドリアは、分子モーターのモノレールシステムによって神経の細胞骨格に沿って輸送される。LLLTは麻酔薬のように作用し、LLLTと麻酔薬の両方が、軸索に沿って可逆的な静脈瘤やビーディングの形成によって証明されるように、数時間のうちに細胞骨格を一時的に破壊することが示されているこの効果の正確なメカニズムは不明だが、熱作用ではない。LLLTを適切な線量で照射すると、DRGニューロンのミトコンドリア膜電位(MMP)が低下し、ATP産生が減少することが示されている侵害受容器遮断の最も即効性のある効果は、数分で起こる疼痛緩和であり、体性感覚誘発電位(SSEP)における伝導遮断の時間的開始によって示されている[76]。この末梢の感作の抑制は、神経の活性化閾値を下げるだけでなく、炎症性神経ペプチド(サブスタンスPやCGRPなど)の放出を減少させる。持続性疼痛障害では、活性化した侵害受容器とそのシナプス結合への緊張性入力が減少するため、2次ニューロンの長期的なダウンレギュレーションが起こる[78]。セロトニンとエンドルフィンのレベルは、動物モデル[79,80]や筋筋膜性疼痛のレーザー治療後[81]に上昇することが示されている。このように、LLLTには短期、中期、長期の効果がある。これは、末梢神経と交感神経の神経遮断と神経筋収縮の解放の結果であり、筋痙攣の軽減につながる[82,83]。

中期的には、数時間から数日以内に局所の浮腫が減少し、炎症が軽減する[84]。腫脹と炎症を軽減するLLLTの作用は、臨床試験だけでなく、動物モデルでも十分に立証されている。炎症細胞の数は、プロテアーゼを注射した関節[85]、コラーゲン誘発性関節リウマチ[86]、急性肺炎[87] で減少することが示されている。炎症性サイトカインの発現レベルは、熱傷[88]、筋低温病変[89]、遅延型過敏症[90]において、LLLTによって減少することが示されている。LLLTの長期的な効果は、組織の治癒が改善される結果、1~2週間以内に発生し、数ヵ月間、時には数年間持続することがある。

LLLTパラメータ

LLLTが効果的であるためには、照射パラメータ(波長、パワー、パワー密度、パルスパラメータ、エネルギー密度、総エネルギー、時間)が一定の範囲内にある必要がある。最も伝染性の良い波長は760~850nmの範囲であり、ビームパワーが1W、表面密度が5W/cm2の場合、深さ5cmで5mW/cm2の光密度を達成できる可能性がある。LLLTの臨床目標は4つある:

  1. 損傷部位の治癒、リモデリングを促進し、炎症を抑える。
  2. リンパ節の浮腫と炎症を抑える。
  3. 鎮痛を誘発する神経。
  4. トリガーポイントで圧痛を和らげ、収縮した筋繊維を弛緩させる。

1点あたりの治療時間は30秒から1分程度である。単純な症例では1点でも治療できるが、頸椎症や腰椎症などの複雑な機能障害では10~15点治療することもある。

LLLT装置の中にはレーザーもあるが、最近ではLEDのLLLT装置も増えている。ほとんどの場合、LLLT機器は発散ビーム(集束または平行ビームではない)を照射するため、眼への危険性は距離とともに減少する。製造者は、使用説明書に公称眼球危険距離(NOHD)を記載する義務がある。ANSI 2 136.3 (2011)は、医療環境におけるレーザーの安全性に関する現在の決定的な米国文書(www.ansi.org)であり、IEC60825は国際規格である。パート8は、人間に対するレーザー光線の安全な使用に関するガイドラインを規定している(www.iec.ch)

2010年の北米レーザー治療学会では、安全性と禁忌に関するコンセンサス会議が開催された。その主な勧告は以下の通り:

  1. 目 – レーザー光線を目に当てないようにし、その場にいる全員が適切な安全眼鏡を着用すること。
  2. 癌 – 粘膜炎などの副作用を軽減するためにLLLTを使用できる化学療法を受けている患者を除き、原発性癌や二次転移が確認されている部位では治療しないこと。ただし、末期がん患者には、緩和のためにLLLTを考慮することができる。
  3. 妊娠-発育中の胎児の上で直接治療しないこと。
  4. てんかん患者-低周波パルス可視光線(30Hz未満)は、光過敏性てんかん患者の発作を誘発する可能性があるので注意すること。

LLLTの副作用は、臨床試験でプラセボを投与された患者が報告したものと変わらないと報告されている。

整形外科的転帰

pub.med.govに掲載されている4000以上の研究によると、実験室および臨床研究の大半は、LLLTが急性および慢性の筋骨格系の痛みにポジティブな効果があることを実証していると結論づけることができる。母集団、介入方法、比較群に異質性があるため、この多様性は、すべての研究が肯定的でないことを意味する。疼痛は、機械的、生化学的、心理学的、社会経済的要因の相互作用により、様々な形で現れる非常に複雑な症状である。LLLTを他の治療法と比較することは非常に困難であり、LLLTレジメンは、波長や投与量の標準化なしに、治療期間が異なるために複雑である。現在、LLLTを評価した長期(2年以上)のヒト臨床研究はない。強力な実験室研究に加え、全体的に肯定的な短期臨床研究は、LLLTが、原因にかかわらず、筋骨格系の痛みに苦しむ多くの人々に有益であるという臨床的確信を与えるはずだ。LLLTのエビデンスに基づいた治療研究を検討した結果、LLLTは保険会社によって実験的/調査的治療と分類され(BCBSKS 2013)、一方、米国整形外科学会はその使用について推奨も反対もしていない。FDAは筋肉痛や関節痛の一時的な緩和を認可しているが、このことは、さらに十分にデザインされた臨床研究の必要性を強調している。

結論

LLLTの治療的使用については、現実的でなければならない。これまでの議論で、LLLTが痛みの緩和に有益であり、身体の自然治癒力を促進できることが示された。LLLTには長い歴史があり、疼痛管理における使用を支持する強力な基礎科学的証拠がある。副作用はほとんどなく、高齢者にもよく耐えられる。レーザーやLEDは、骨であれ軟部組織であれ、構造的な欠陥や不安定性を伴う状況を改善するものではない。また、LLLTは神経障害性疼痛や神経学的欠損のある患者の疼痛緩和の補助療法としてのみ使用すべきである。成功するかどうかは、他の医学的管理同様、傷害、炎症、修復、疼痛、レーザーとLEDの効果のメカニズムの本質を理解した上で、優れた臨床スキルを身につけるかどうかにかかっている。

謝辞

Michael R Hamblinは米国NIH助成金R01AI050875の支援を受けた。

略語

LED 発光ダイオード
LLLT 低レベルレーザー治療
PBM 光バイオモジュレーション
ノー 一酸化窒素
ATP アデノシン三リン酸
ロス 活性酸素
MMP 膜電位
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