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Low-Dose Naltrexone (LDN)—Review of Therapeutic Utilization
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30248938
1. はじめに
ナルトレキソンとナロキソンは古典的なオピオイド拮抗薬である。通常よりもかなり低用量で使用すると、異なる薬理作用が現れる。1日1〜5mgの用量で使用する低用量ナルトレキソン(LDN)は、Toll様受容体4（※1）のシグナル伝達を調節することでグリア細胞（※2）の炎症反応を抑制し、一時的なオピオイド受容体遮断により全身性にオピオイドシグナルを増強することが示されている。
LDNは線維筋痛症、クローン病、多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群、ヘイリー・ヘイリー病、がんなどの疾患に有益である可能性が臨床報告で示唆されている。1日1μg未満の用量では、経口ナルトレキソンや静注ナロキソンは、μオピオイド受容体のシグナル伝達に関与する足場タンパク質フィラミンA（※3）に作用することでオピオイド鎮痛を増強する。これは超低用量ナルトレキソン/ナロキソン(ULDN)と呼ばれ、手術後の鎮痛に必要なオピオイドの総量を減らし、オピオイド関連の副作用を改善するのに役立つ。
1μg〜1mgの用量範囲は非常に低用量のナルトレキソン(VLDN)と呼ばれ、主にオピオイド離脱用のメタドン漸減の補助療法として実験的に使用されている。全般的に、ナルトレキソンとナロキソンの低用量に関するこれらの特徴はまだ十分に科学的に評価されていない。このレビューでは、これらのトピックに関する現在の知見を概説し、査読付きの情報源で発表された主要な知見をまとめることを目的としている。
LDN、VLDN、ULDNの生物医学の様々な分野における既存の可能性はまだ十分に網羅的に検討されていない。
※1 Toll様受容体4：免疫系の細胞や脳内のグリア細胞などに存在する受容体。病原体の成分などを認識し、炎症反応を引き起こす。
※2 グリア細胞：中枢神経系を構成する細胞の一種で、神経細胞を支持し、炎症反応にも関与する。
※3 フィラミンA：細胞内で足場の役割を果たすタンパク質。μオピオイド受容体のシグナル伝達に関与する。
2. 薬理学的特性
ナルトレキソンとナロキソンはよく知られたオピオイド拮抗薬で、慢性または急性の乱用状態に使用される。いずれも低用量範囲で実験的に使用され、薬理学的特性に関して異なる目的と患者集団を対象としている。
臨床現場で好まれる経口投与経路を考慮すると、「低用量」および「超低用量」と考えられる用量範囲は主にナルトレキソンに関係する。「超低用量」という表現に関しては、臨床研究のいくつかが超低用量範囲を評価する際に静脈内投与経路を示しているため、ナルトレキソンとナロキソンはほぼ互換性があると考えられる。ただし、このレビューの中心となる関連する臨床効果に関する薬力学については、ナロキソンとナルトレキソンが類似した作用を示すことが試験管内の実験で示されている。
標準的な用量のナルトレキソンとナロキソンの薬理作用は以下の通り：
ナルトレキソンは非選択的な純粋なオピオイド拮抗薬で、μオピオイド受容体に最も高い親和性を示す。ほぼ完全に吸収されるが、初回通過効果（※4）のため経口バイオアベイラビリティ（※5）は5〜40%である。半減期は4時間で、主要な代謝物は6-β-ナルトレキソールである。
ナロキソンは強力な純粋なオピオイド受容体拮抗薬である。通常は注射剤として投与されるが、点鼻剤もある。血清半減期は30〜80分である。肝臓でナロキソン-3-グルクロニドに代謝される。
※4 初回通過効果：薬物が消化管から吸収された後、肝臓で代謝を受けること。これにより、全身循環に到達する薬物量が減少する。
※5 バイオアベイラビリティ：投与された薬物が未変化体のまま全身循環に到達する割合のこと。
低用量ナルトレキソンの作用機序は以下の通り：
1〜5mgの「低用量」では、ナルトレキソンはグリアの調節因子として作用する。Toll様受容体4に特異的に結合し、拮抗薬として作用する。Toll様受容体4の下流の細胞内シグナル伝達にはMyD88経路とTRIF経路があり、IL-1、TNF-α、インターフェロンβ、一酸化窒素などの炎症性の最終産物につながる。
低用量ナルトレキソンはTRIF部分のシグナルカスケードを阻害し、TNF-αとインターフェロンβの合成を減少させる。従来の用量-効果曲線に従う「古典的な」ナルトレキソンのオピオイド拮抗作用は、低用量範囲ではあまり重要ではないかもしれない。
逆に、標準用量による永続的なオピオイド受容体遮断の代わりに、低用量使用による一時的なオピオイド受容体遮断はオピオイドシグナルを上方制御する。これは、LDNを神経免疫軸（※6）の調節ツールとしての視点を開くものである。
内因性オピオイドシステムの上方制御は、エンドルフィンとメチオニンエンケファリン(オピオイド成長因子としても知られる)のレベルが上昇し、それぞれμオピオイド、δオピオイド、ゼータオピオイド受容体(オピオイド成長因子受容体とも呼ばれる)の発現が同時に増加することで、実験モデルで明らかになっている。
※6 神経免疫軸：神経系と免疫系の相互作用を指す。中枢神経系は免疫系を調節し、逆に免疫系も中枢神経系に影響を与える。
超低用量ナルトレキソンの作用機序は以下の通り：
超低用量ナルトレキソンまたはナロキソン(ULDN)は、1μg未満の量を使用する用量範囲に関係する。その作用機序は、オピオイドに対する細胞の二峰性反応に関連している。
オピオイドは、Giタンパク質共役性の抑制応答に加えて、Gsタンパク質共役性の刺激応答を同時にそして目立たないように誘導する。少量のオピオイドアゴニストを使用すると、刺激応答は急性期に排他的になり、そうでなければμオピオイド受容体の慢性的刺激とともに徐々に増加する。
オピオイド受容体Gsタンパク質共役性応答カスケードは、活動電位の延長、痛覚過敏、耐性、依存症と関連している。μオピオイド受容体のセカンドメッセンジャーを媒介する重要な要素は、フィラミンAと呼ばれる足場タンパク質フィラメントである。
フィラミンAにはナロキソンとナルトレキソンに対する高親和性結合部位(3.94 pM)がある。このような結合が起こると、μオピオイド受容体のGs共役が弱まり、Gi共役応答が優勢になる。このようにして、オピオイドの鎮痛効果が増強され、望ましくない結果が軽減される。
しかし、フィラミンAにはこれらのオピオイド拮抗薬に対する低親和性結合部位(834pM)もある。両方の結合部位が飽和されると、μオピオイド受容体シグナル伝達の好ましいプロファイルは失われる。
これらの親和性部位は、ULDNがμオピオイド受容体アゴニスト作用に対する反応を高めるのに臨床的に関連する可能性のある範囲を決定する。
非常に低用量ナルトレキソンの作用機序は以下の通り：
非常に低用量のナルトレキソン(VLDN)の薬力学を具体的に評価した徹底的な薬理学的実験研究はないが、後述する臨床現場でのいくつかの試みを除く。LDN用量範囲に近いため、VLDNはLDNとかなり似た特性を持っている可能性がある。
3. 臨床医学における低用量ナルトレキソン
低用量ナルトレキソン(LDN)は、様々な疾患を改善し、その経過を修飾することが示されている。多発性の薬理学的標的と作用機序に関しては、ある程度の複雑さがある。臨床エビデンスは、初期の症例報告から最近のランダム化比較試験まで幅広い情報源をカバーしている。
LDNは、クローン病や線維筋痛症のような慢性炎症や免疫調節不全を伴う病態に有用である可能性がある。多発性硬化症(MS)に関しては、LDNの使用をサポートするいくつかの研究が行われている。LDNはMSの動物モデルでも有望な結果を示し、オピオイド成長因子シグナルの重要性を示唆している。
ただし、大規模な臨床試験や標準化された実験はまだ不足しており、エビデンスレベルは低い。複合性局所疼痛症候群(CRPS)については、限られた症例報告だが、LDNが他の治療で改善しなかった難治性の症状を大幅に改善したことが示されている。
線維筋痛症に関しては、ランダム化比較試験を含むいくつかの研究が行われ、LDNが症状改善や生活の質の向上に有効である可能性が示唆されている。ただし、副作用として生々しい夢や頭痛が多く報告されており、注意が必要である。
炎症性腸疾患(IBD)については、クローン病を中心にいくつかの研究があり、LDNが症状改善や寛解導入に有用である可能性が示されている。ただし、サンプルサイズが小さく、エビデンスレベルは低いのが現状である。
がんに関しては、前臨床研究でLDNとオピオイド成長因子シグナルの役割が示唆されており、臨床的にも興味深い症例報告がいくつかある。ただし、まだ十分なエビデンスはなく、さらなる研究が必要である。
その他、ヘイリー・ヘイリー病、自閉症、うつ病、全身性硬化症に伴う掻痒感、糖尿病性神経障害、腸間膜脂肪織炎などでLDNの有用性を示唆する限られた報告がある。
4. 臨床医学における超低用量ナルトレキソン
超低用量ナルトレキソン(VLDN)は、主に薬物乱用と診断された患者のメタドン離脱療法の補助として使用されている。通常、1日0.125mgまたは0.250mgのVLDNが慎重に選択された用量で使用される。
いくつかのランダム化二重盲検試験で、VLDNを併用することで離脱症状の軽減、渇望の減少、外来治療へのエンゲージメントの増加などの有意な利点がもたらされることが示された。離脱治療の一環として、VLDNは全体的によく忍容されており、特に関連する有害事象の報告はなかった。
5. 臨床医学における超低用量ナルトレキソン
超低用量ナルトレキソン(ULDN)の臨床報告の1つとして、がんの終末期で重度の難治性胆汁うっ滞性掻痒感に苦しむ患者が、0.2mgのナロキソンを24時間持続静注で導入したところ、掻痒感スコアが9/10から0-2/10に低下し、機能的に改善したというものがある。
より大規模な臨床試験では、オピオイドとULDNの組み合わせが、前臨床研究の成果を臨床に応用するための継続的な医薬品開発の一環としてテストされた。腰痛に悩む719人の患者を対象としたランダム化比較盲検試験では、オキシコドンと1日2μgまたは4μgのナルトレキソンの組み合わせが、プラセボおよびオキシコドン単独と比較検討された。オキシコドンと1日2μgのナルトレキソンの組み合わせが、利用可能な治療法の中で最も良いモダリティであることが証明された。
手術の現場でも、ULDNを追加してオピオイドに対する急性反応を高めるというデータがいくつかある。腰部椎間板ヘルニア切除術を受けた患者80人を対象としたランダム化プラセボ対照試験では、患者管理の術後鎮痛にULDNを追加した効果が評価された。ULDNグループでは、統計的に有意に速い疼痛緩和が得られ、当初は悪心や掻痒感の報告が少なかったことが示された。
開腹結腸直腸手術の開始時から術後72時間までULDNを投与の効果を検討した別のランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、ULDNグループの患者で腸機能の回復が有意に早く、入院期間の中央値が低かったことが示された。
6. 安全性と副作用
ナルトレキソンの安全性プロファイルを説明する薬理学的情報によると、オピオイド乱用時の離脱症状の誘発を除いて、300mg/日の投与量で肝細胞障害が起こることが唯一の大きな懸念事項だった。通常の1日50-100mgのナルトレキソン療法は完全に安全で、行動上の軽微な副作用はあるものの、それは治療自体が原因ではなく、むしろアルコールやオピオイド乱用の基礎病態を持つ患者集団によるものである。
LDNに関しては、薬物に直接関連する実際の副作用に関するデータはまだ不足している。実施された臨床試験では、治療開始後に生々しい夢や不眠症が起こる可能性があるが、薬の服用タイミングを就寝時から朝の時間に変更することで対処できるか、継続的な治療で自然に解消することが示されている。
LDN、VLDN、ULDNはいずれも、現在のヒトでの研究では、オピオイド療法と同時に行っても許容できるものである。VLDNの経験が示すように、後者の場合、用量を下げることで、誘発されたオピオイド離脱を管理することができる。
免疫抑制状態、例えば臓器提供者では、LDN関連の免疫調節が副作用を引き起こす可能性があるかどうかは、今後の検討課題である。
7. 結論と今後の方向性
LDN、VLDN、ULDNの効果的な臨床薬理学に必要な正しい適応、投与方法、その他の側面につながるエビデンスを確立するためには、適切な臨床試験が必要である。これらのモダリティは産業にとって商業的魅力が限られているため、強力にデザインされた研究を実施することは難しいプロセスである。
LDNのがん研究については、オピオイド成長因子シグナルにおけるLDNの役割に関する確固たる前臨床的エビデンスに基づいており、特に公衆衛生上の関心事となる可能性がある。また、LDN、VLDN、ULDNをマルチモーダル治療（※7）の一部として開発することで、研究者や開発者がこれらの薬物特性を臨床現場に導入する意欲をかき立てる可能性もある。
※7 マルチモーダル治療：複数の治療法を組み合わせた治療アプローチ。相乗効果や副作用軽減などのメリットがある。
現在報告されている多くの利点と優れた安全性プロファイルに基づけば、線維筋痛症やIBDの患者に対するLDNの臨床使用は合理的な選択肢と考えられる。病院の現場では、ULDNは術後鎮痛の向上やオピオイド関連の副作用の軽減のための追加オプションとしてさらに検討される可能性がある。
LDNは舌下錠、クリーム、スプレーなどの新しい臨床応用が可能である。PTI-609のようなスマートドラッグデザイン（※8）も選択肢の一つである。
※8 スマートドラッグデザイン：特定の薬理作用を持つ化合物を合理的に設計すること。望ましい効果を最大化し、副作用を最小化することを目指す。
疼痛関連症候群におけるLDNを評価した最近のレビューでは、可能性はあるものの、現在のエビデンスは限られていると結論付けている。代替療法として服用している膨大な数の患者がいることから、生物医学コミュニティは、これらのモダリティに取り組み、調査し、「可能性」を精査し、実際に臨床的に有効なツールが存在するかどうかを実際に判断する必要がある。