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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8870502/
PLoS Negl Trop Dis. 2022 Feb; 16(2): e0010141.
2022年2月11日オンライン公開
概要
サル痘はオルソポックスウイルスによる人獣共通感染症で、ヒトに天然痘様疾患をもたらす。1970年にコンゴ民主共和国（DRC）でヒトのサル痘が最初に診断されて以来、アフリカの他の地域（主に西部と中部）に広がり、近年はアフリカ以外の地域でも症例が出現している。我々は、サル痘の疫学がどのように発展してきたかについて、特に確定症例、可能性症例、発症時年齢、死亡率、地理的伝播に重点を置いて、査読付きおよびグレー文献の系統的レビューを実施した。このレビューはPROSPEROに登録されている（CRD42020208269）。データ抽出のために、48の査読付き論文と18の灰色文献を特定した。ヒトサル痘の症例数は1970年代から増加傾向にあり、最も劇的な増加はコンゴ民主共和国で発生している。発症時年齢の中央値は4歳（1970年代）から21歳（2010～2019）に上昇している。全体の症例致死率は8.7%で、クレード間の有意差は、中央アフリカ10.6%（95%CI: 8.4%- 13.3%） vs 西アフリカ3.6%（95%CI: 1.7%-6.8%） であった。2003年以降、輸入や渡航に関連したアフリカ外への拡大により、時折、発生が見られる。感染した動物や個体との交流や活動は、サル痘の感染に関連するリスク行動である。今回の調査では、特に流行地であるコンゴ民主共和国でのサル痘患者の増加、他国への拡大、中央値が幼児から若年成人へと上昇していることが明らかになった。これらのことは、天然痘ワクチン接種の中止が、サル痘の予防接種となり、ヒトからヒトへの感染を増加させたことと関係があると思われる。アフリカ以外の地域での発生は、この病気の世界的な関連性を浮き彫りにしている。サル痘のサーベイランスと症例の検出を強化することは、この再発する疾患の絶えず変化する疫学を理解するために不可欠な手段である。
著者略歴
サル痘は、オルソポックスウイルスによって引き起こされる人獣共通感染症であり、ヒトに天然痘様疾患を生じさせる。1970年にコンゴ民主共和国で初めて診断されて以来、サル痘の疫学がどのように進化してきたかを評価するために、系統的レビューを行った。現在、ヒトのサル痘はアフリカの10カ国とその他の4カ国で発生している。例えば、40年ぶりにこの10年間に再流行したナイジェリアや 2003年に大流行した米国などである。患者数は最低でも10倍に増加し、発症年齢の中央値は1970年代の幼児（4歳）から2010-2019年の若年成人（21歳）へと進化している。これは、サル痘に対してある程度の交差防御を提供していた天然痘の予防接種が中止されたことと関連している可能性がある。症例致死率は、西アフリカの3.6%に対し、中央アフリカのクレードは10.6%であった。全体として、サルモドキは徐々に進化し、世界的に重要な意味を持つようになりつつある。サーベイランスおよび検出プログラムは、この復活しつつある疾患の継続的に変化する疫学を理解するために不可欠な手段である。
はじめに
サル痘は、現在、まれな人獣共通感染症であり、ポックスウイルス科、コルドポックスウイルス亜科、オルソポックスウイルス属に属するサル痘ウイルスによって引き起こされる[1]。ヴァローラウイルス（天然痘ウイルス）は近縁種であり[1]、サル痘疾患は天然痘に似た疾患をもたらす。過去のデータでは、天然痘の予防接種にワクシニアウイルス（これもオルソポックスウイルス）を用いると、サル痘に対して約85%の予防効果があったとされている[2]。しかし、1980年に天然痘が根絶された後、天然痘の定期接種は行われなくなり[3]、オルソポックスウイルスによる予防接種は40年ぶりに行われることになった。
サル痘という名前は、1958年にデンマークの研究所でサルにこのウイルスが最初に発見されたことに由来している[4]。ヒトでの最初の症例は、1970年にザイール（現在のコンゴ民主共和国、DRC）の9カ月齢の男児と診断された[5]。それ以来、サル痘はコンゴ民主共和国の風土病となり、中央・西アフリカを中心とする他のアフリカ諸国にも広がった。アフリカ以外では、サル痘の症例が初めて報告されたのは2003年であり[6]、このシステマティックレビューの時点では、直近の症例は2019年である[7,8]。
2018年夏までの文献を評価した以前のシステマティックレビューでは、サル痘のアウトブレイクの疫学について述べている[9]。ナイジェリアなどからの報告が最近増えていることから、1970年代の最初の症例から現在までのヒトのサル痘の疫学の変遷に着目し、新たに系統的な文献レビューを開始した。
方法
このシステマティックレビューは、コクラン共同計画のガイドライン [10] や PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) [11] など、システマティックレビューの実施と報告に関する国際基準に準拠して実施されたものである。本レビューはPROSPEROに登録されている（CRD420208269）。
検索はMEDLINE（PubMedでアクセス)Embase、African Journals Online（AJOL)Internet Library sub-Saharan Africa（ilissAfrica）で行い、言語の制限は設けないこととした。最終検索日である2020年9月7日までに報告されたすべての発表文献を適格とした。PubMedでは、Medical Subject Headings（MeSH）およびタイトルと要旨への制限（tiab）を含めて検索を行った。PubMedではMonkeypox[MeSH] OR “Monkeypox virus”[MeSH] OR monkeypox[tiab] OR “monkey pox”[tiab] OR “variole du singe”[tiab] OR “variole simienne”[tiab] 、Embaseでは ‘monkeypox’/exp OR ‘monkeypox virus’/exp OR monkeypox:ti,ab OR “monkey pox”:ti,ab が使用された検索文字列であった。AJOLとillissAfricaでは、monkeypox、variole du singe、variole simienneの各語で別々に検索を行った。サル痘の疫学は、罹患率、症例特性、クレード、伝播、症例致死率に関してどのように発展してきたかを調べることを目的とした。また、ヒトのサル痘に感染する危険因子を探ることも目的とした。
4つのデータベースからすべての論文を同定し、重複を削除した後、タイトルと要旨のスクリーニングを2人の研究者（EMB[著者]とBVD）が二重に行った。全年齢層を含むレビューの目的に関連するデータを含むと思われる論文を選択し、全文スクリーニングを行った。除外したのは、ヒト以外の研究、オリジナルデータを提供しないモデリング研究、主に天然痘に焦点を当てた論文、関心のあるトピックに関連しないデータを含む論文である。疑わしい場合は、全文スクリーニングの対象となる論文を選択した。次に、レビューの目的の少なくとも1つが満たされているかどうかを判断するために、全文論文をレビューした。この段階で、学会要旨やナラティブレビューなど、他の論文も除外した。全文論文の最初の10%は2人の研究者（EMBとBVD）が二重に批判的評価を行い、残りの90%はEMBがレビューした。その後、各論文はデータ抽出の際にさらに検討された。このステップでは、いくつかの追加的な除外が行われた。例えば、ほぼ同じデータセットから得られた類似の結果を持つ論文については、1つの論文だけが含まれ、通常、最新のものが含まれた。場合によっては、データの一部重複があり、異なる論文に同じ症例とユニークな症例が含まれることもあった。このような場合、各論文に含まれる固有の症例のみがデータ抽出シートに含まれた。研究者1名（EMB）が対象論文のデータ抽出シートを作成し、第2研究者（RVH）がこれを確認した。RVHはデータ抽出の10%についてランダムチェックを行った。
文献検索から抽出するのに適した論文は、症例報告、アウトブレイク調査、疫学研究、およびサーベイランス研究であった。これらの種類の論文については、批判的評価のための正式なチェックリストがないため、正式な品質評価は行わなかった。選択した論文の著者から報告された研究の質に関する情報は、データ抽出シートのコメントとして追加した。
4 つの一次検索ソースに加え 2020 年の 41～44 週に灰色文献の 7 つのソースと Google を検索した。これらの情報源は、世界保健機関（WHO）のウェブサイト、具体的には「アウトブレイクとその他の緊急事態に関する週報」のレビュー、米国疾病管理予防センター（CDC)アフリカCDC、ナイジェリアCDC、アフリカ野外疫学ネットワーク、エピセンター、ProMedであった。Google検索は、サル痘の症例があることが知られているアフリカ諸国について、その保健省のウェブサイトの確認も含めて行った。正式な検索戦略は採用していないため、報告数に関する分母は記述していない。研究者1名が灰色文献の検索を行い（LM)第2研究者（EMB）がその結果をレビューし、関連情報をデータ抽出シートに追加した。
プール解析
サル痘感染時年齢については、年齢の中央値が報告されている調査および年齢が提示されている単一症例に基づいて、10年ごとの年齢の中央値の加重平均を算出した。それぞれの年代において、これらの単一事例を単位として扱い、年齢の中央値を求めた。
症例致死率（CFR）のデータをプールし、二項厳密法（Clopper-Pearson法）を用いて95%信頼区間を算出した。全体のCFRとクレードごとのCFRの両方が計算された。特定のクレードのデータは必ずしも文献に報告されていないため、WHO[12]が記述したクレードの地理的広がりを用いて、クレードの変種を割り出した。コンゴ民主共和国、ガボン、中央アフリカ共和国（CAR)南スーダン、コンゴ共和国のサル痘例は中央アフリカクレードと仮定し、その他の国の症例は西アフリカクレードと仮定した。カメルーンは、WHOが両クレードが検出されたと報告しているため、クレードごとの症例数およびクレードごとのCFRの計算には含めなかった[12]。
症例の定義
症例の定義は各資料で統一されていないが、一般的には表1の定義が使用された。
表1 サル痘の症例定義
| ケースの種類 | 定義 |
|---|---|
| 疑い | 突然の高熱に続いて、顔、手のひら、足の裏に主に現れる小水疱性発疹、または少なくとも5個の天然痘型のかさぶたが存在する場合 |
| 確認済み | 実験室で確認された疑い例（IgM抗体陽性、PCR陽性、ウイルス分離陽性） |
| プロブレム | 実験室での確認の可能性はないが、確認された症例と疫学的な関連性があると思われる症例 |
| 可能 | 小水疱性、膿疱性または痂皮性の発疹で、家族または医療機関で水痘と診断されなかったもの [13] 発熱と小水疱性または痂皮性の発疹の既往 [14] 疫学的基準の1つを満たすか、オルソポックスウイルス特異的IgMの高値を示し、原因不明の発疹・発熱と臨床的基準の他の徴候・症状≥2つを有する者 [15] |
検索結果
検索戦略により合計1,995件の論文が得られ、そのうち129件が全文スクリーニングにかけられた。このうち、データ抽出に適した論文は48件であった。また、灰色文献（主にWHOのウェブサイト）からの18件の記録もデータ抽出に含まれた。システマティックレビューの選択プロセスの PRISMA フローチャートを図 1 に示す。
図1 PRISMAのフローチャート
国別の報告数
コンゴ民主共和国からのサル痘データは、適格論文の約3分の1を占めた[5,13,14,16-28]。残りの論文には、CAR[29-35]、米国（US）[36-41]、ナイジェリア[5，42-44]、コンゴ共和国[15，45-47]、シエラレオネ[42，48，49]からのサル痘のデータがあった。カメルーン[5,50]、コートジボワール[51,52]、ガボン[53,54]、イギリス（英国）[55,56]、イスラエル[57]、リベリア [42]、シンガポール [8]、南スーダン（旧ソダン） [58]. (注：2つの論文[5,42]は複数の国のデータを記述しているため、国ごとの論文数の合計は48を超えている)。18の灰色文献は、CAR [59-62]、DRC [63-66]、カメルーン [65,67,68]、コンゴ共和国 [69-71] 、リベリア [72,73] 、ナイジェリア [68,74] 、英国 [7] および米国 [6] から報告されている。2つの情報源[17,45]以外はすべてサル痘の疫学について報告しており、この2つはサル痘にかかる危険因子に関する査読付きの論文であった。
国別の症例数
我々は、コンゴ民主共和国からの確定症例、可能性のある症例、および／またはサル痘の可能性のある症例数に関するデータを持つ28の査読付き論文[5,8,14,15,18,20,21,29-35,42,46-58]とグレー文献からの15の報告[6,7,59-65,67-69,72-74]、合計1,347例、さらに28,815例の疑いのある症例を同定した。これらのデータは、最初の症例が検出された1970年代から、年代別に図22〜図6（およびS1表）に示されている[5,42,51]。
図2 1970-1979年のサル痘確定症例、可能性症例、および/または可能性症例の数
[5,42,51]（地図のベースレイヤー：https://datawrapper.dwcdn.net/W7k0L/4/）
図6 2010年から2019年にかけてのサル痘の確定症例、可能性症例、および/または可能性症例の数
[7,8,15,18,29,30,32,33,35,47-49,55-57,59-67,72-74] * 2000年時点では、疑い例数は主にコンゴ民主共和国から報告されていたため、疑い例数を反映した。(地図のベースレイヤー：https://datawrapper.dwcdn.net/UUYbg/1/）
1970年代には、コンゴ民主共和国、カメルーン、コートジボワール、リベリア、ナイジェリア、シエラレオネのアフリカ6カ国で合計48例のサル痘確定例および推定例が報告され、そのほとんどがコンゴ民主共和国で発生していた（n=38）（図2）。
1980年代は1970年代に比べ、コンゴ民主共和国でのサル痘確定例および推定例が9倍に増加した(n=343)。また、他のアフリカ4カ国でも14例が発生した(図3)。
図3 1980〜1989年のサル痘確定症例数、可能性症例数、および可能性症例数
[20,21,31,34,50,52,54]（地図の基底層：https://datawrapper.dwcdn.net/lGHEu/1/）
1990年代に入っても患者数は増加し、コンゴ民主共和国で511例、ガボンで9例の確定患者が報告されている（図4）。
図4 1990〜1999年のサル痘確定症例数、可能性症例数、感染症発生数
[14,53]（地図のベースレイヤー：https://datawrapper.dwcdn.net/EAn8M/1/）
2000年から2009年にかけて、サル痘の症例はアフリカ3カ国（コンゴ民主共和国、コンゴ共和国、南スーダン）で報告されていたが（図5)2010年から2019年にかけて、アフリカ7カ国（カメルーン、CAR、DRC、リベリア、ナイジェリア、シエラレオネ、コンゴ共和国）において症例が確認された（図6）。20世紀最後の30年間と比較すると 2000年時点のアウトブレイクは総症例数が多く、特異な症例報告は少なかった。
図5 2000年から2009年にかけてのサル痘の確定症例、可能性症例、可能性症例の数
[6,18,46,58,69] * 2000年時点では、疑い例数は主にコンゴ民主共和国から報告されているため、疑い例数を反映している。(地図のベースレイヤー： datawrapper.dwcdn.net/SXvj7/1/）
コンゴ民主共和国は、サル痘の被害が最も大きい国であり、過去50年間継続してサル痘の患者を報告している国は他にない。しかし 2000年時点では、図5（2000-2009)図6（2010-2019）に示すように、確定例、確率例、可能性例ではなく、疑い例の報告が主であった。最近では、2020年1月から9月の間に、コンゴ民主共和国について、さらに4,594人の疑い例が報告された[66]。2番目に影響が大きい国はナイジェリアで 2017年9月に始まったアウトブレイクによる181件の確定症例および推定症例があるためである[74]。(注）ナイジェリアCDCの報告書[74]には183例が記載されているが、ナイジェリア発の2例はイスラエル[57]とシンガポール[8]で診断され、それぞれの国の旅行関連事象とみなされている。ナイジェリア発の英国3例[7,55]は、ナイジェリアCDCの報告書の183例には含まれていない)。サル痘の確定症例、可能性症例、および／または可能性症例を持つ3番目と4番目の感染国は、コンゴ共和国（n=97）とCAR（n=69）である。他のすべてのアフリカ諸国では、過去50年間に確認されたサル痘の症例と可能性のある症例の合計はそれぞれ20件未満であった。
2003年に米国で、ガーナから輸入された感染した外来動物からサル痘ウイルスを獲得した感染したペットのプレーリードッグに曝露した後、47例の確定例または推定例が発生するまで、アフリカ以外でサル痘は報告されなかった[6,40]。近年、渡航に関連したサル痘の症例が数例あり、いずれもナイジェリアでの曝露に続いている。2018年にイスラエルで1例[57]、英国で3例（2018年に2例[55] 2019年に1例[7])2019年にシンガポールで1例[8]であった。英国での4例目（2018）は、医療従事者への院内感染の結果であった[56]。
クレード別の症例数
サル痘には、中央アフリカ（またはコンゴ盆地）クレードと西アフリカクレードという2つの異なる遺伝的クレードがある。これらの変異株に関する具体的なデータは、10件の査読付き論文[8,23,29,35,40,44,48,49,57,58]とグレー文献の1報告[63]のみ記載されている。したがって、方法セクションで上述したように、クレード別のデータの計算では、WHO[12]が記述したように地理的区分に従ってクレードを分離した。
表2は、10年ごとのクレードごとの症例数を示したものである。これらのデータをプロットすると(図7)、両クレードとも症例数の推移は似たようなパターンを示している。圧倒的に中央アフリカのクレードに感染した症例が多く、CAR [29,35]、DRC [23,63]、南スーダン [58]で確認された。米国での発生（2003）[40]とナイジェリアでの発生（2017年に始まった）[44]は、西アフリカのクレードの症例の大部分をカバーしている。この後者のクレードは、シエラレオネ [48,49] とイスラエル [57] とシンガポール [8] の旅行関連症例にも見られた。英国の2症例の予備的なシークエンスデータも、西アフリカのクレードと一致すると判断された[55]。
表2 クレードごとの症例数1.
| 10年 | 中央アフリカのクレード (N) | 西アフリカのクレード（N） | 総件数 |
|---|---|---|---|
| 1970-1979 | 38 | 9 | 47 |
| 1980-1989 | 355 | 1 | 356 |
| 1990-1999 | 520 | 0 | 520 |
| 2000-2009 | 92名確認 10,027 容疑者2 |
47 | 139 10,027 |
| 2009-2019 | 85名確認 18,788 容疑者2 |
195 | 280 18,788 |
1 カメルーンからの5例は、どの論文でもクレードが報告されておらず、WHOはカメルーンが両方のクレードが検出された唯一の国であると報告しているため、本表には含まれていない[12]。
2 コンゴ民主共和国の疑い例は、確定例よりも疑い例の数が主に報告されたため、コンゴ民主共和国の疑い例とした。その他の国の疑い例は、疑い例に対する検査が一般的に行われているため、報告されていない。
図7 クレードごとの症例数の推移
2000年から2019年にかけて、中央アフリカのクレードの数字は、コンゴ民主共和国の報告制度に基づき、主に疑い例に基づいている
疑い例と確定例、可能性例、および/または可能性例との比較
15の査読付き論文と12の灰色文献からの報告が、様々なアウトブレイクからの疑い例対確定例、可能性例、および/または可能性例の数を記述している（S2表）。1つのグレー文献[63]と2つの査読付き論文[15,25]を除くすべてが、疑い例で検査した人の数を記載しており、これは5%から100%と大きく異なり、検査した人のうちサル痘が確認または可能性があると判明した人の割合は37.5%から91.7%の範囲であった。一方、WHOの10件の報告には、検査した疑い例の数が記載されておらず、そのうちの7件[60,62,65-67,71,73]では、検査した疑い例と検査しなかった疑い例のすべてにおける確定例の割合は15%未満であった。
サル痘の発生率
サル痘の発生率は、6つの論文のみで報告されており、すべて査読済みで、コンゴ民主共和国からのデータが3つ[13,18,28]、CARからのデータが3つ[32-34]であった。コンゴ民主共和国のサル痘疑い症例のサーベイランスデータによると、発症率は2001年の0.64/10万人から2013年には2.82/10万人に増加した（図8）[18]。コンゴ民主共和国のSankuru地区を含む、活発なサーベイランスが行われている地域から症例を取り除いても、その増加幅は相当なものであることが分かった[18]。2005年11月から2007年11月の間に、Sankuru地区の9つのヘルスゾーンで確認されたサル痘の平均年間累積発生率は、1万人あたり5.53人で、1万人あたり2.18人から14.42人まで幅があった[28]。2015年のCARでのアウトブレイクにおける確定または可能性のあるサル痘の全襲撃率は1万人あたり2人と算出され[32] 2016年のアウトブレイクでは疑い例と確定例で1万人あたり50人の襲撃率が報告された[33]。
図8 コンゴ民主共和国における10万人（95%CI）あたりのサル痘疑い例の発生率 2001～2013年 Hoffら[18]のデータ
二次発作率
査読付き論文で二次攻撃率（SAR）を報告しているのは16件のみである。詳細は S3 表に示した。これらの論文のレビューでは、SARの時間的な進化は確認できなかった。半数以上の論文（9/16）が0%のSARを報告し[8,23,30,42,49-52,57]、これは1970年代から2010-2019年までの数十年にわたるものであった。同様に、それらの同じ50年間で、6/16の論文でSARは0.3～10.2%の範囲であった[5,14,20,22,54,56]。残りの論文では、16世帯の集団発生で50%の中央値のSARが報告された[25]。
人口統計学的特徴
アフリカのサル痘確定例、可能性例、および/または可能性例の年齢と性別に関するデータは、S4表に示した。年齢は31の査読付き論文と灰色文献の1つの報告に記載され、個人の性別は27の査読付き論文に記載されていた。図9に示すように、アフリカにおけるサル痘感染年齢の中央値の加重平均は、1970年代と1980年代の4歳、5歳から 2000年代と2010年代の10歳、21歳へと推移している。2例以上の集団発生や単発の症例報告では、全体として男性が50%以上を占めていた。アフリカ以外の地域でも、男性がより多く、主に成人に発症していた[8,40,55-57]。9つの査読付き論文[8,15,23,35,44,49,55-57]のみが、確定例、推定例、可能性例における職業に関するデータを報告している。よく報告されている職業は、商人[44]、学生[44]、職人[44]、医療従事者[35,44,56]、農業[23,44,49]、狩猟 [15] および輸送 [35] などであった。最近のナイジェリアのアウトブレイクの最初の1年間（すなわち 2017年9月〜2018年9月）に職業を報告した91例のうち8%で子供が職業として記載されていた[44]。確認され、さらに特徴づけられた米国症例のうち、34例中10例（29%）が18歳未満であった[40]。
図9 アフリカにおける10年ごとのサル痘の確定例、可能性例、および/または可能性例の年齢の中央値と範囲
範囲のない青い棒は1症例の年齢を示す。灰色の水平線は加重平均値を表す。1990年代は年齢の中央値に関するデータが得られなかった
天然痘ワクチンの接種状況
21の査読付き論文において、天然痘の予防接種状況についての情報が、確定症例、可能性が高い症例、および／またはサル痘の可能性がある症例について報告されている。10カ国で発生したアウトブレイクを記述した11の論文で、研究者は49例中1例もワクチン接種を受けていないと報告している。これらの国は、カメルーン[5,50]、リベリア[42]、ナイジェリア[42]、シエラレオネ[42]、CAR[30,31,34]、コンゴ共和国[46]、DRC[23]、コートジボワール[51]、南スーダン[58]および英国[56]であった。これらの国々でのアウトブレイクは、11例のコンゴ共和国[46]と19例の南スーダン[58]を除いて、1回のアウトブレイクにつき1〜6例と小規模であった。コンゴ民主共和国[1981-2013]と米国[2003]で発生したデータを報告した他の10の論文では、天然痘ワクチン接種歴のあるサル痘患者の割合は4-21%であり[13,14,19-21,25,26,28,40,41]、大半の患者（約80-96%）が未接種者に発生していることが示されている。ワクチン接種を受けた患者の割合が最も高かったのは、米国のアウトブレイクで（21%）であった[40]。CARでの確定例と疑い例の研究では、19.2% (5/26) が天然痘の接種痕があり、全体の攻撃率はワクチン未接種者 (3.6/1000) に比べてワクチン接種者 (0.95/1000) で低かった [33]。
症例致死率
ヒトサル痘の確定例、可能性例、および／または可能性例の症例致死率（CFR）は、28の査読論文と10の灰色文献からの報告に、死亡時年齢は11の査読論文と1の灰色文献の報告に記述されている。これらのデータの詳細は、S5 表に記載されている。すべての国において、計算されたプールされた推定CFRは8.7%であった（表3）。データをクレード別に分けると、中央アフリカのクレードのCFR（10.6%、95%CI:8.4-13.3%）は、西アフリカのクレードのそれ（3.6%、95%CI:1.7-6.8%）より著しく高いことが示された。西アフリカの群にアフリカの国だけを含めても、その傾向は変わらなかった。西アフリカの集団で報告された9人の死亡例はすべて、最近のナイジェリアの集団発生（181人の確定症例または推定症例があった）[74]で発生したものであった。アフリカ以外の症例では死亡例はなかった[6,8,55-57]。死亡時年齢の情報を含む報告のうち、死亡例は合計63例であった(S5表)。1970年代～1990年代は、死亡例の100%（47/47）が10歳未満の小児であった。過去20年間（2000年～2019）では、死亡の37.5%（6/16）だけが10歳未満の小児で発生していた。ナイジェリアのアウトブレイク1年目（2017年9月～2018年9月）に報告されたサル痘の確定例または推定例122例のうち、7人の死亡例で平均年齢27歳が報告された[44]。
表3 サル痘の確定例、可能性例、および/または可能性例におけるプールされた症例致死率
| 国名／クレード | 症例致死率 | 95% CI1 |
|---|---|---|
| すべての国2 | 78/892 = 8.7% | 7.0%- 10.8% |
| 中央アフリカのクレード3 | 68/640 = 10.6% | 8.4%- 13.3% |
| 西アフリカのクレード4 | 9/247 = 3.6% | 1.7%- 6.8% |
| 西アフリカのクレード、アフリカの国々のみ | 9/195 = 4.6% | 2.1%- 8.6% |
1 厳密二項法（Clopper-Pearson）
2 カメルーンからの5例は、WHOがカメルーンは両方のクレードが検出された唯一の国であると報告しているため、「すべての国」の症例致死率（CFR）の計算には含まれるが、クレード別CFRの計算には含まれない[12]。カメルーンを含まないCFRも8.7%（77/887）である
3 中央アフリカクレードは以下の国々を含む。中央アフリカ共和国、コンゴ民主共和国、コンゴ共和国、南スーダン
4 西アフリカには、以下の国々が含まれる。コートジボワール、リベリア、ナイジェリア、シエラレオネ、イスラエル、シンガポール、イギリス、アメリカ
感染様式と危険因子
29の査読付き論文において、サル痘の確定症例、可能性が高い症例、および/または可能性がある症例の感染様式を確定する試みがなされた。症例数および感染様式を含む国別の感染の詳細は、S6表にまとめられている。
1980年代に行われたコンゴ民主共和国の338例のサル痘症例に関する調査では、動物由来が72.5%（245/338)ヒト由来が27.5%（93/338）疑われると結論づけている[21]。一方、1990年代にコンゴ民主共和国で発生した419例の調査では、一次感染者（=他のサル痘感染者との接触がないと報告した人）は22%に過ぎず、二次感染者（=発症の7～21日前に感染者と接触した人のサル痘）は78%であった[14]。ナイジェリアのアウトブレイク（2017年9月～2018年9月）のデータでは、62.3%（76/122）の症例で感染経路が不明であった[44]。残りの46例のうち、36例（78.3%）はサル痘発症前に同様の病変を持つ人との疫学的なつながりがあり、10例（8.2%）は動物との接触を報告している[44]。
アフリカ以外の症例は、1例を除いてすべて動物からヒトへの感染が確認または疑われた結果であった[6,8,41,55,57]。この例外は、英国で確認されたサル痘患者の1人にケアを提供した医療従事者におけるヒトからヒトへの感染であった[56]。
サル痘に感染する危険因子や危険行動は、3カ国（コンゴ民主共和国[17,22,26]、米国[41]、コンゴ共和国[45]）の5つの研究でのみ報告され、一般にこれまで疑われてきた因子を補強するものであった。例えば、同じ部屋やベッドで寝ること、同じ家庭で暮らすこと、同じ食器で飲んだり食べたりすることは、ヒトからヒトへの感染と関連するリスク行動であった[22,26]。一方、屋外や地面で寝ること、森林の近くに住むこと、森林を訪れることは、動物との接触リスクを高め、結果としてサル痘の動物から人への感染リスクを高める要因として特定された[17,45]。意外なことに、トイレや衛生の補助、衣類の洗濯はサル痘の感染と有意な関連を示さず、野生動物を食べるための準備やduiker（哺乳綱偶蹄目ウシ科ダイカー属に含まれる動物の総称）を食べることは防御因子と同定された[26]。天然痘の接種状況を調整したところ、病気の動物に毎日触れること（調整オッズ比[aOR]．4.0 (95% CI: 1.2-13.4) またはケージ/寝具の清掃 (aOR: 5.3 (95% CI: 1.4-20.7)) が 2003年に米国で発生したサル痘の危険因子として特定された[41]。感染した動物に触れたり、皮膚が破れるほど引っかかれたりすることは、それぞれ有意および非有意の危険因子であることが判明した[41]。
ダイカー亜科
考察
この系統的レビューは、1970年にヒトで初めて検出されて以来、サル痘の疫学の進化の包括的な概観を提供するものである。構造化された形式を用いて、1970年代の48症例から1990年代の520症例まで、過去50年間に確定症例、可能性症例、および／またはサル痘症例が10倍以上増加したことを説明している。最近20年間の増加は、最も多くの症例が報告されているコンゴ民主共和国からの報告に惑わされているのかもしれない。2000年から、コンゴ民主共和国は主に疑い例数を報告するようになり 2000年から2009年の10,000例超[18]から 2010年から2019年の18,000例超[18,63-65]まで増加している。2020年の最初の9カ月間だけでも、コンゴ民主共和国でさらに4,594件の疑い例が報告され[66]、この系統的レビューの完了後に入手できた2020年の12カ月間データのWHO速報では、合計6,257件の疑い例が報告されている[75]。
最近のアウトブレイクの結果、ナイジェリアにおける確定症例および推定症例数も劇的にエスカレートし、1970年代の3例[5,42]から2017-2019年の181例[74]になっている。1990年代（n = 511）から2000-2019年（>28,000）にかけてのコンゴ民主共和国での症例の急増も、同様の大きさである。したがって、これら2カ国のデータは、この傾向が報告の改善だけによるものではないことを示唆している。これは、Hoffらによる分析[18]と一致し、コンゴ民主共和国における2001年から2013年のサル痘患者の増加は 2008年までに報告システムが安定したと考えられることから、実際の疾患の増加であり、単にモニタリングの改善の結果ではない可能性が高いと判断した。
サル痘の地理的な広がりとさらなる再流行に対する懸念が高まっている。過去50年間に、アフリカ10カ国とアフリカ以外の4カ国で、サル痘の流行が報告されている。ナイジェリアでの約40年ぶりのサル痘の再興に加え 2010年から2019年にかけて、リベリアとシエラレオネ（40年ぶり)CAR（30年ぶり）でも患者が再興された。2000年から2009年にかけてコンゴ共和国で 2005年に南スーダン（東アフリカ初出現）で最初の集団感染が発生した。2003年からは、アフリカ以外の地域でもサル痘の症例が発生している。このレビューの時点ではヒトの症例が報告されていないガーナから、感染したげっ歯類が米国に輸入された。その後、動物から動物への感染が動物から人への感染につながり、最終的に47例の確定または可能性の高い症例の発生につながった[6]。2018年から2021年にかけて、ナイジェリアから渡航した成人が、イスラエル[57]、英国[7,55,76]、シンガポール[8]、および米国[77]でサル痘と診断された。これらの症例は、動物から人への伝播の結果であると疑われた。さらに3例（1例は院内感染、2例は家族への感染）が英国で発生した[56,76,78]。英国に輸入された4例のサル痘のうち、2例は地元での感染に関連し、それぞれ1例または2例の後続例が発生しており、感染した旅行者が地元での大発生の指標例として機能することを示している。興味深いことに 2021年5月に英国に輸入された感染症[76]と2021年7月に米国に輸入された感染症[77]は、ナイジェリアでのサル痘の報告例が非常に低いレベルであった時期に発生している。2021年の初めから当局に報告された病気の疑い例は32件のみであった[79]。CAR [30,33,35]、コンゴ民主共和国 [14,21,25]、南スーダン [58]、ナイジェリア [5,44] で同様に著しいヒト-ヒト感染が報告されており、この種の感染に対する両クレードの感受性が実証されている。ヒトからヒトへの感染に関する数学的モデリングにより、サル痘はR0 >1という流行の可能性を持っていることがわかった[80]。
サル痘患者の復活の理由については多くの議論があり、最も有力なのは免疫力の低下だが、森林伐採が要因である可能性や増強作用がある可能性もある[81-83]。サル痘ウイルス、バリオラウイルス（天然痘)ワクシニアウイルス（天然痘ワクチン）は、密接に関連したオルソポックスウイルスである[1]。天然痘が猛威を振るっていた時代には、サル痘の症例は報告されていない。これは、天然痘に焦点が当てられ、両疾患の症状が似ているためか、病因となる病原体が実験的に確認できないため、天然痘と思い込んでしまったかのどちらかであろう[84]。歴史的なデータでは、天然痘のワクチン接種はサル痘に対して約85%の予防効果があったことが示されている[2]。天然痘のワクチン接種キャンペーンが成功した後、この病気は1980年に世界保健総会で撲滅が宣言され、定期的なワクチン接種が停止された[3]。
Nguyenら[81]は統計モデリングを用いて、ナイジェリアでの流行が始まる前年の2016年には、ワクチン接種を受けた人口は10.1%に過ぎず、個人レベルの免疫の衰えを考慮した人口免疫は2.6%と、1970年の65.6%から低下したと推定している。2018年には、ワクチン接種人口は9.3%に減少し、推定人口免疫力は2.2%に低下している。文献のレビューでは、ワクチン未接種の人がサル痘患者の約80～96%を占めていることがわかった。
サル痘の再流行に影響を与えるもう一つの要因として、サル痘ウイルスの遺伝的進化が考えられる。コンゴ民主共和国Sankuru地区で一次感染者および二次感染者から得られた60検体のウイルスゲノム多様性の解析により、中央アフリカクレード内に4つの異なる系統が検出され、ヒトからヒトへの感染と相関すると思われる遺伝子喪失が17%の検体で明らかになった[85]。
我々の分析によると、初期（1970-1989）には、サル痘は主に幼児の疾患であり、発症年齢の中央値は4～5歳であったが 2000-2009年には10歳 2010-2019年には21歳に増加している。サル痘患者の死亡時年齢については、初期には100%が10歳未満の小児であったが 2000～2019年では10歳未満が死亡者の37.5%を占めるのみであった。これらのデータは、1967年に始まった世界的な天然痘根絶プログラムの強化[86]、および根絶後の1980年代までに天然痘の定期接種が中止されたこと[3]と一致するようである。2000年代には、20〜25歳以上の成人だけが天然痘の予防接種歴があり、20歳以下の年齢層は脆弱なままであった。興味深いことに、サル痘患者の年齢の中央値は、次の10年間で10歳から21歳へと上昇した。実際、ほとんどの症例は、最近の流行と同様に、ワクチン接種を受けるには若すぎるか、天然痘の定期接種が中止された後に生まれたと思われる。
長所と限界
このレビューの長所は、Cochrane [10] とPRISMA [11] に基づいて、時間や言語の制限なしに、世界中のサル痘に関する幅広い検索戦略を含んでおり、選択バイアスを低減していることだ。さらに、灰色文献の徹底的なレビューが行われた。全体として、60以上の関連する情報源が特定され、包括的なデータ抽出が行われた。また、限界もある。
第一に、データの量と質が地域によって異なるため、確定症例、確率症例、可能性症例の数の全体像を示すことができない場合があったことだ。これは特に中央アフリカ諸国、特にコンゴ民主共和国において顕著であり、年間症例数の体系的な計算と報告が不足している。特にWHOがコンゴ民主共和国でのモニタリングプログラムを停止した1986年以降、このレビューの地図に示された症例数は、実際の症例数より少ない可能性が高く [28] 2000年にDRCで統合疾病モニタリング・対応が実施されたにもかかわらず、過少報告である可能性が高い [18]。さらに、ポリメラーゼ連鎖反応検査が現場で行われることが少ないため、コンゴ民主共和国での確定症例数の全国推計はできない [18,25]。第二に、症例の年齢に関するデータが少ないため、サル痘診断時年齢の中央値に関する我々の分析結果に疑問を投げかける可能性がある。例えば、この系統的レビューの完了後に発表されたコンゴ民主共和国からの報告では 2011年から2015年の間にTshuapa州で確認された症例の年齢の中央値は14歳であることが判明した[87]。しかし、これらの研究者は、発症年齢の中央値が時間とともに上昇していることを指摘しており [87]、これは我々の知見と一致する。さらに、文献のレビューでは、サル痘による死亡年齢も上昇していることが判明し、これは我々の診断時年齢に関する知見と一致するものであった。第三に、クレードに関する具体的なデータがほとんど報告されていないため、WHO[12]が示した地理的な広がりをもとにクレードを設定し、クレードごとの患者数および死亡率について結論を導き出した。これらの結果は、あるクレードが他の地域に侵入している可能性や、クレード以外の要因（例えば、医療へのアクセス）が死亡率の違いを説明する可能性を考慮に入れていない。第四に、収録論文の半数以上がサル痘の感染に関するデータを示しているが、多くの研究では、すべての症例が動物からヒトへの感染またはヒトからヒトへの感染のいずれかに決定的に起因しているとは言えない。したがって、ヒトからヒトへの感染による症例の割合についての詳細な解析はできなかった。第5に、サル痘の疫学的変化はサル痘ウイルスの遺伝的進化と関連している可能性があるが、後者に関する文献のレビューは我々の仕事の範囲外であった。最後に、サル痘にかかる危険因子に関するデータはかなり少なく、いくつかの不自然な結果も見受けられた。例えば、ある研究では、duikerを食べることや野生動物を食用にすることが防御因子とされており[26]、動物から人への感染例で確認された因子とは対照的である[15,29]。したがって、危険因子に関するより正式な研究が必要である。
結論
天然痘ワクチン接種の中止に伴う集団免疫力の低下が、サル痘の再興のための状況を作り出している。このことは、患者数の増加、サル痘にかかる年齢の中央値の上昇、および30〜40年ぶりにいくつかの国で発生したアウトブレイクが示すとおりである。さらに、アフリカ以外の地域でも患者が発生していることから、地理的に広がる危険性があり、本疾患が世界的に重要であることが明らかになった。ヒトからヒトへの感染の可能性は、家庭内だけでなく、罹患者のケアをする側にも懸念される。パンデミックの脅威に対する現在の環境を考慮すると、サル痘疾患の公衆衛生上の重要性は過小評価されるべきではない。サルモドキ感染症のサーベイランスと症例収集を強化するための国際的な支援は、絶えず変化するこの病気の疫学を理解するために不可欠な手段である。
資金提供について
本研究は、Bavarian Nordic社により開始され、資金提供を受けた。Pallas Health Research and Consultancy社による有料の体系的文献レビューの報告後に、原稿の掲載が決定された。研究助成機関は、研究デザイン、データ収集と分析、出版決定、原稿作成に関与している。Baer PharMed Consulting, Ltd は原稿の作成に資金提供を受けた。