BNT162b2 mRNA Covid-19 ワクチンの全国規模での安全性について

強調オフ

COVIDワクチンの有害事象

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Safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in a Nationwide Setting

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110475

Noam Barda, M.D., Noa Dagan, M.D., Yatir Ben-Shlomo, B.Sc., Eldad Kepten, Ph.D., Jacob Waxman, M.D., Reut Ohana, M.Sc., Miguel A. Hernán, M.D., Marc Lipsitch, D.Phil., Isaac Kohane, M.D., Doron Netzer, M.D., Ben Y. Reis, Ph.D., Ran D. Balicer, M.D.

概要

背景

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)に対するメッセンジャーRNA(mRNA)ベースのワクチンの安全性プロファイルは良好であることが承認前の臨床試験で示されたが,これらの臨床試験には規模や患者数の制限があった。BNT162b2 mRNAワクチンの安全性を、幅広い潜在的な有害事象に関して評価することが必要である。

研究方法

イスラエル最大の医療機関のデータを用いて、BNT162b2 mRNAワクチンの安全性を評価した。各潜在的有害事象について、過去にその事象の診断を受けたことがない人の集団において、社会人口統計学的および臨床的変数に従って、ワクチン接種者と非接種者を個別にマッチさせた。ワクチン接種後42日目のリスク比とリスク差は,Kaplan-Meier推定量を用いて算出した。これらの結果を踏まえて、SARS-CoV-2感染者と非感染者をマッチさせた同様の解析を行った。ワクチン接種と SARS-CoV-2 感染の解析では,同じ有害事象を検討した。

結果

ワクチン接種の解析では,ワクチン接種群と対照群にそれぞれ平均884,828人が含まれていた。ワクチン接種は,心筋炎(リスク比,3.24;95%信頼区間(CI),1.55~12.44;リスク差,10 万人当たり 2.7 件,95% CI,1.0~4.6),リンパ節腫脹(リスク比,2.43;95% CI,2.05~2.78;リスク差,10 万人当たり 78.4 件)のリスク上昇と最も強く関連していた。 4件/10万人,95%CI,64.1~89.3),虫垂炎(リスク比,1.40,95%CI,1.02~2.01,リスク差,5.0件/10万人,95%CI,0.3~9.9),帯状疱疹感染(リスク比,1.43,95%CI,1.20~1.73,リスク差,15.8件/10万人,95%CI,8.2~24.2)であった。

SARS-CoV-2 感染は,心筋炎(リスク比,18.28;95%CI,3.95~25.12;リスク差,10 万人当たり 11.0 件;95%CI,5.6~15.8)のほか,心膜炎,不整脈,深部静脈血栓症,肺塞栓症,心筋梗塞,頭蓋内出血,血小板減少症などの重篤な有害事象のリスクを大幅に増加させていた。

おわりに

全国規模の集団予防接種を対象とした本研究では,BNT162b2ワクチンは,検討したほとんどの有害事象のリスク上昇とは関連していなかった。しかし,心筋炎の過剰なリスクと関連していた(10万人あたり1~5件).SARS-CoV-2 に感染すると,この重篤な有害事象とその他多くの重篤な有害事象のリスクが大幅に上昇した。(ハーバード・メディカル・スクールのIvan and Francesca Berkowitz Family Living Laboratory CollaborationとClalit Research Instituteの共同研究によるもの)

はじめに

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)によるコロナウイルス感染症2019(COVID-19)のパンデミックから1年以上が経過し、これまでにない数の集団予防接種が世界中で行われている。最初のワクチンが承認されてからの6カ月間で、世界全体で約34億回のワクチンが投与された1。

第3相臨床試験では、いくつかのCOVID-19ワクチンの有効性と許容可能な安全性プロファイルが示された。BNT162b2ワクチン(Pfizer-BioNTech)の試験では、虫垂炎、過敏症反応、急性心筋梗塞、脳血管障害の症例数に関して、ワクチン接種群とプラセボ群の間に軽度の不均衡が見られた5。 しかし、第3相試験は、参加者数が少なく、サンプル集団が平均よりも健康であるため、ワクチンの安全性を評価する上で本質的な限界がある。そのため、あまり一般的ではない有害事象を特定するには力不足であることが多い。新しいワクチンの安全性を実世界でモニタリングするためには、市販後調査が必要である。

現在、最近承認されたCOVID-19ワクチンの安全性プロファイルを明らかにすることに多くの努力が注がれている。Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)6 などのパッシブサーベイランスシステムは、ワクチン接種に関連する可能性のある有害事象に関する情報を収集している。この情報は、医療従事者や一般市民から自発的に報告される。これらのシステムは、潜在的な安全性のシグナルを迅速に特定するのに役立つ。これらのシグナルは、第3相試験の結果と合わせて、(SPEAC(Safety Platform for Emergency Vaccines)が提供するような)さらなる調査のための有害事象のリストに変換することができる7,8。積極的なサーベイランスは、疑わしい傾向を明らかにするのに役立つが、厳密に構築された比較可能な対照群がないため、このようなサーベイランスではワクチン接種の因果関係を特定する能力に限界がある。

SARS-CoV-2に対するワクチンの有効性は実社会での研究で確認されているが10,11,メッセンジャーRNA(mRNA)ベースのCOVID-19ワクチンに関する質の高い実社会での安全性データは、文献上ではまだ比較的少ない。最近、60万人以上の被接種者から報告されたデータに基づいた研究結果が発表された12。この研究では、主に一般的で軽度の副作用が評価されている。また、ワクチン接種を受けた人を対象とした小規模なコホートによる2つの研究13,14と、VAERSデータベースで報告された有害事象を分析した研究15がある。対照群を組み込んだ1つの研究では、ワクチンの初回投与を受けた8533人の長期介護施設の入居者を対象としていた16。この研究の著者は、mRNAベースのワクチンの安全性プロファイルは許容範囲内であり、特筆すべき有害事象は報告されなかったと結論づけている。

2021年5月24日時点で、イスラエルでは人口の55%以上を占める約500万人がBNT162b2ワクチンを2回接種している。本研究では、イスラエル最大の医療機関の統合データを利用して、BNT162b2ワクチンの安全性プロファイルを評価し、ワクチン接種者の短期および中期の有害事象の発生率と、マッチさせたワクチン未接種者の発生率を比較した。医療介入に関連する潜在的な有害事象は,その介入が予防または治療を目的とする疾患に関連するリスクとの関連で最もよく理解されるので,SARS-CoV-2感染がこの同じ有害事象群に及ぼす影響についても推定した。

方法

研究設定

SARS-CoV-2に感染していない集団を対象に、BNT162b2ワクチンの幅広い潜在的有害事象に対する効果を検証する目的で、Clalit Health Services(CHS)の観察データを分析した。CHSは、イスラエルで強制的に医療保険を提供している4つの統合された支払者・提供者の医療組織の中で最大の組織である。CHSはイスラエルの人口の約52%(900万人のうち470万人以上)に保険をかけており、CHSの被保険者はイスラエル全体の人口をほぼ代表している17。CHSは外来診療を直接行い、入院診療はCHSとネットワーク外の病院に分かれている。CHSの情報システムは完全にデジタル化されており、中央データウェアハウスに入力されている。すべてのSARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)検査の結果、COVID-19の診断と重症度、ワクチン接種など、COVID-19に関するデータは、イスラエル保健省が集中的に収集し、毎日、4つの国立医療機関のそれぞれと共有している。

本研究は、CHS機関審査委員会の承認を得ている。本研究は、インフォームド・コンセントの要件が免除された。

適格基準

適格基準は、年齢が16歳以上であること、医療機関に丸1年間継続して所属していること、SARS-CoV-2に感染したことがないこと、過去7日間に医療機関と接触していないことなどであった(後者の基準は、その後のワクチン接種とは関係のない健康上の出来事で、ワクチンを受ける確率が低下する可能性があることを示す指標として入れた)。過去の事象の再コード化と真の新規事象との区別が難しいため,各有害事象について,その事象の診断を受けたことがある人は除外した。

また、BNT162b2ワクチンの有効性に関する以前の研究10と同様に、長期療養施設の入居者、医療上の理由で自宅に閉じこもっている人、医療従事者、肥満度や居住地域のデータが欠損している人など、交絡を十分に考慮できない集団からも除外した(これらの変数の欠損データは、CHSデータではまれである)。研究変数の完全な定義は、NEJM.orgで本論文の全文と一緒に入手できるの表S1に記載されている。

試験デザインと監督

本研究の対象となる試験では、対象者をワクチン接種をするかしないかのどちらかに割り当てる。この試験を模倣するために、イスラエルでのワクチン接種キャンペーンの開始(2020年12月20日)から研究期間の終了(2021年5月24日)までの各日に、その日にワクチン接種を受けた適格者と、それまでにワクチン接種を受けていない適格な対照者をマッチングした。毎日のマッチングプロセスでは、その日以前の情報しか考慮されないため(したがって、その後のワクチン接種やSARS-CoV-2感染の影響を受けない)ある日にマッチングされたワクチン未接種者が将来の日にワクチンを接種し、その日に新たにワクチン接種者として研究に参加することが可能となった。

無作為割り付けを模倣するために、ワクチン接種者とワクチン未接種の対照者は、専門家が潜在的交絡因子とみなした一連のベースライン変数、すなわち、ワクチン接種や幅広い有害な臨床症状の発症傾向に関連する可能性のある変数について、正確にマッチングされた。社会人口統計学的には、年齢(2歳刻み)性別(男性、女性)居住地(市区町村単位)社会経済的地位(7つのカテゴリーに分類)人口部門(一般ユダヤ人、アラブ人、超正統派ユダヤ人)がマッチングの対象となった。さらに、マッチング基準には、一般的な臨床状態や疾患の負荷を考慮して、既往の慢性疾患の数(2020年12月20日時点で米国疾病対策予防センター(CDC)が重度のCOVID-19のリスク要因と考えているもの18を4つのカテゴリーに分類したもの)指標日の前1年間の外来受診で記録された診断の数(各年齢層の中で10進数に分類したもの)妊娠の有無などの臨床的要素を含めた。

著者全員が研究デザインを行い,原稿を批判的に検討した。最初の3人の著者は,データの収集と分析を行った。著者のサブグループが原稿を執筆した。最後の著者は,データの正確性と完全性,および本研究がプロトコルに忠実であることを保証する。本研究には商業的な資金提供はなく、守秘義務契約も結ばれていない。

興味ある有害事象

本試験の対象となる有害事象は,VAERS,BEST,SPEACのフレームワーク,ワクチンメーカーから提供された情報,関連する科学出版物など,複数の関連情報源から抽出した。電子カルテに記録される可能性のある、臨床的に意味のある短期および中期の潜在的な有害事象を幅広く捉えるために、広い網をかけた。したがって、発熱、倦怠感、局所的な注射部位反応などの軽度の有害事象は、本研究には含まれなかった。本研究では,1回目と2回目のワクチン接種後にそれぞれ21日間の追跡調査を行い,42日間の追跡調査を行った。合計42日間という期間は,短期的な有害事象の発生率を薄めるほどではなく,中期的な有害事象を特定するのに十分であると考えられた。同様に、42日以内に診断できない有害事象(例えば、慢性自己免疫疾患)は対象外とした。

有害事象は、CHSデータベースの診断コードおよび診断に付随する短い自由記述のフレーズに従って定義された。試験結果(有害事象)の完全なリストとその定義を表S2に示す。

各有害事象について、マッチングを行った日(追跡調査のゼロ時点)から、有害事象の文書化、42日、研究暦期間の終了、死亡のいずれか早い時点まで追跡調査を行った。また,ワクチンを接種していない対照者がワクチンの初回接種を受けたとき,あるいはマッチさせたペアのいずれかのメンバーがSARS-CoV-2感染の診断を受けたときに,マッチさせたペアの追跡調査を終了した。

SARS-CoV-2感染のリスク

ワクチンの副作用の大きさを考慮して,診断後42日間の同じ有害事象に対するSARS-CoV-2感染の影響も推定した。解析期間をイスラエルにおけるCOVID-19パンデミックの開始時(2020年3月1日)からとし、最近医療機関と接触したことのある人を除外しなかった(診断前の数日間はそのような接触が予想されるため)こと以外は、ワクチン接種の悪影響を調査したときと同じデザインを使用した。

このSARS-CoV-2分析では、毎日、SARS-CoV-2感染の新規診断を受けた人と、過去に感染したことのない対照者をマッチングした。ワクチンの安全性分析と同様に、前日にすでに対照群としてマッチングされていた人がSARS-CoV-2に感染する可能性がある。その場合、その人のデータは(マッチングされたSARS-CoV-2感染者とともに)対照群から打ち切られ、新たにマッチングされた対照群のSARS-CoV-2感染者のグループに含まれることになる。一致したペアのフォローアップは、感染者のPCR検査結果が陽性となった日から始まり、主なワクチン接種の分析と同様の方法で終了したが、今回は対照者が感染した時、または一致したペアのどちらかがワクチンを接種した時に終了した。

ワクチン接種の効果とSARS-CoV-2感染の効果は、それぞれ別のコホートで推定された。したがって,これらを直接比較するのではなく,別の結果として扱うべきである。

統計解析

ワクチン接種を受けていない対照群の多くが追跡期間中にワクチン接種を受けていたことから、ワクチン接種を受けていない人が追跡期間中もワクチン接種を受けていなかった場合のper-protocol効果の観察的類似性を推定することにした。そのために、対照となるメンバーがワクチンを接種した時点で、マッチしたペアのデータを打ち切った。ワクチン接種を受けていない対照者として最初にマッチングされた後、調査期間中にワクチン接種を受けた人は、ワクチン接種を受けた人として、新たにマッチングされた対照者と一緒に再度組み入れることができた。SARS-CoV-2感染の解析でも同様の手順を踏んだ(つまり、最初に非感染の対照としてマッチングされた後、調査期間中に感染した人を、新たにマッチングされた対照を持つ感染者として再度含めることができた)。

Kaplan-Meier推定量19を用いて累積発生率曲線を作成し,各群における42日後の各有害事象のリスクを推定した。リスクは比率と差(10 万人あたり)で比較した。

ワクチン接種の解析では,SARS-CoV-2 感染による合併症をワクチン接種(または接種しなかったこと)のせいにしないために,マッチさせたペアのメンバーのいずれかが SARS-CoV-2 感染の診断を受けた時点で,そのデータを打ち切った。同様に、SARS-CoV-2感染の解析では、マッチしたペアのメンバーのいずれかがワクチンを接種した時点でデータを打ち切った。詳細は,の「補足方法1」に記載した。

信頼区間の算出には,ノンパラメトリックなパーセンタイルブートストラップ法を用い,500回の繰り返しを行った。安全性に関する研究では標準的に行われているように、多重比較の調整は行わなかった。解析には,Rソフトウェアのバージョン4.0.4を使用した。

結果

ワクチン接種分析
図1

ワクチン接種解析の試験集団
表1

ワクチン接種の有無とSARS-CoV-2感染状況に応じた研究集団のベースライン特性。
ワクチン接種の対象となったのは,1,736,832人である(図1).対象者の年齢の中央値は43歳であった(表S3)。有害事象ごとに、その事象の既往歴のある人が除外されたため、最終的な調査集団の規模は異なっていた。有害事象別のコホートでは、平均して72.4%の適格者がマッチングに成功した。表1は、試験対象者全体のベースライン特性と、有害事象別の各コホートにおける特性の平均分布を示したものである。各有害事象別コホートの特徴を表S4に示す。ワクチン接種コホートには,平均884,828人の被接種者が含まれ,年齢の中央値は38歳であった(対象コホートの年齢の中央値よりも5歳若かった).合計で48%が女性であった。

表2 SARS-CoV-2ワクチン接種に関連する有害事象。

 

本研究に含まれるさまざまな潜在的有害事象に対するワクチン接種の効果を表2に示した。心筋炎(リスク比,3.24;95%信頼区間(CI),1.55~12.44;リスク差,10 万人当たり 2.7 件;95% CI,1.0~4.6),リンパ節腫脹(リスク比,2. 43;95%CI、2.05~2.78;リスク差、10万人あたり78.4イベント;95%CI、64.1~89.3)虫垂炎(リスク比、1.40;95%CI、1.02~2.01;リスク差、10万人あたり5.0イベント。 虫垂炎(リスク比1.40,95%CI 1.02~2.01,リスク差5.0/100,000人、95%CI 0.3~9.9)帯状疱疹感染(リスク比1.43,95%CI 1.20~1.73,リスク差15.8/100,000人、95%CI 8.2~24.2)。ワクチン接種は、貧血、急性腎不全、頭蓋内出血、リンパ球減少などの有害事象に対して、実質的な予防効果があった。

図S1に、各有害事象の累積発生率(リスク)曲線を示する。リンパ節腫脹の発生率は,1回目と2回目のワクチン接種後に急増したが,心筋炎の発生率は主に2回目のワクチン接種後に急増した。

SARS-COV-2感染分析

図2SARS-CoV-2 感染解析の対象者

233,392人(年齢中央値36歳)がSARS-CoV-2感染コホートに含まれることになった(図2)。有害事象別コホートの平均では、適格者の75.8%がマッチングに成功した。表1は、これらのコホートにおける、2つの研究グループ(感染者と非感染者)の特性の平均的な分布を示している。各有害事象別コホートの特徴は,表S5に示した。SARS-CoV-2 感染の解析対象となったコホートは、平均 173,106 人の SARS-CoV-2 感染者(年齢中央値 34 歳)で構成されている。このうち54%が女性であった。

表S6は、SARS-CoV-2感染がさまざまな有害事象の発生率に及ぼす影響を示している。心筋炎(リスク比,18.28;95%CI,3.95~25.12;リスク差,10 万人当たり 11.0 件,95%CI,5.6~15.8),急性腎不全(リスク比,14.83;95%CI,9.24~28.75;リスク差,10 万人当たり 125.4 件,95%CI,5.6~15.8)など,多くの有害事象のリスクが大幅に増加した。 10万人あたり125.4イベント、95%CI、107.0~142.6)肺塞栓症(リスク比、12.14,95%CI、6.89~29.20,リスク差、10万人あたり61.7イベント、95%CI、48.5~75.4)頭蓋内出血(リスク比、6.89,95%CI、1.90~19.16,リスク差、7. 6イベント/10万人、95%CI、2.7~12.6)心膜炎(リスク比、5.39,95%CI、2.22~23.58,リスク差、10万人あたり10.9イベント、95%CI、4.9~16.9)心筋梗塞(リスク比、4.47,95%CI、2.47~9.95,リスク差、10万人あたり25.1イベント、95%CI、16.2~33.9)深在性心筋梗塞(リスク比、4.47,95%CI、2.47~9.95,リスク差、10万人あたり25.1イベント、95%CI、16.2~33.9)。 2~33.9)深部静脈血栓症(リスク比、3.78;95%CI、2.50~6.59;リスク差、10万人当たり43.0イベント;95%CI、29.9~56.6)不整脈(リスク比、3.83;95%CI、3.07~4.95;リスク差、10万人当たり166.1イベント;95%CI、139.6~193.2)。

両方の分析結果

図3.ワクチン接種後またはSARS-CoV-2感染後の有害事象のリスク比
図4 ワクチン接種またはSARS-CoV-2感染後の各種有害事象の絶対過剰リスク

 

図3は、ワクチン接種またはSARS-CoV-2感染によってリスクが大幅に増加した有害事象について、ワクチン接種とSARS-CoV-2感染の両方の分析で得られた推定リスク比を示している。図4は、同じ有害事象について、ワクチン接種に関連する絶対リスクと、SARS-CoV-2感染に関連する絶対リスクを示している。

考察

BNT162b2 mRNA COVID-19ワクチンの安全性プロファイルを評価するために,統合医療機関の240万人以上の被接種者を対象としたデータセットを使用した。主な有害事象として、リンパ節腫脹(10万人あたり78.4件)帯状疱疹感染(15.8件)虫垂炎(5.0件)心筋炎(2.7件)の過剰リスクが確認された。

これらのリスクを考慮して、24万人以上の感染者のデータを調査し、SARS-CoV-2感染が証明された場合の同じ有害事象の発生率への影響を推定した。SARS-CoV-2 感染は、リンパ節腫脹、帯状疱疹感染、虫垂炎の発生率には有意な影響を及ぼさないと推定されたが、心筋炎のリスクは大幅に超過すると推定された(10 万人あたり 11.0 件)。また,SARS-CoV-2感染症は,ワクチン接種によるリスク上昇が認められなかったいくつかの有害事象のリスクを大幅に上昇させると推定され,その中には不整脈の推定過剰リスク(10万人あたり166. 不整脈(10 万人あたり 166.1 件)急性腎障害(125.4 件)肺塞栓症(61.7 件)深部静脈血栓症(43.0 件)心筋梗塞(25.1 件)心膜炎(10.9 件)頭蓋内出血(7.6 件)の推定過剰リスクを含む。

BNT162b2(Pfizer-BioNTech社)2 mRNA-1273(Moderna社)3またはChAdOx1 nCoV-19(AstraZeneca社)4の第3相臨床試験では、心筋炎の症例は報告されなかったが、最近、COVID-19ワクチン接種後に心筋炎を発症した複数の症例が文献に報告されており、21-25,イスラエル保健省26およびCDCはこの関連性を調査している27。26,27 我々は、心筋炎のリスクがワクチン接種後に3倍に増加することを発見した。ワクチン接種群で心筋炎を発症した21名のうち、年齢の中央値は25歳(四分位範囲、20~34歳)で、90.9%が男性であった。

最近、医学文献で注目されているもう一つのワクチン関連有害事象は、ベル麻痺である。Ozonoffら28は、BNT162b2およびmRNA-1273ワクチン試験の公開データに基づいた最近の論文で、これらのワクチンとBell’s palsyとの関連性の可能性を示唆し、その割合を約7.0と推定している。この結論は 2020年12月に食品医薬品局が発表したこれらのワクチンに関する説明会とは異なっていた。この説明会では、ベル麻痺の発生率はバックグラウンドの発生率と同様であると考えられていた。29,30 今回の研究では、効果の推定値は、ワクチン接種後のベル麻痺のリスクが軽度に増加する可能性と一致しており、リスク比は1.32(95%CI,0.92~1.86)であった。絶対的な効果は小さく、95%信頼区間によれば、10万人あたり最大8件の過剰事象が我々のデータと高度に適合していた。ワクチン接種後に発生率が上昇することがわかった帯状疱疹感染は、顔面神経麻痺の潜在的な原因の一つである31。

COVID-19ワクチンで報告されているもう一つの注目すべき有害事象は、血栓塞栓症である。これらの有害事象は、主に若い女性に影響を及ぼすもので、アデノウイルスベクターワクチンであるChAdOx1 nCoV-1932およびAd26.COV2.S(ジョンソン・アンド・ジョンソン・ヤンセン)のCOVID-19ワクチンとの関連が指摘されている33。しかし、本研究では、BNT162b2ワクチンと様々な血栓塞栓症イベントとの関連性は認められなかった。

今回の研究結果には、当初予想しなかった効果も見られた。BNT162b2ワクチンは、貧血や頭蓋内出血などの特定の症状に対して保護的であると思われる。これらの同じ有害事象は、本研究ではSARS-CoV-2感染症の合併症としても確認されており、ワクチンの防御効果は、検査の不足やPCR結果の偽陰性のために診断されていないSARS-CoV-2感染症に対する防御を介したものである可能性が高いと思われる。

この研究にはいくつかの限界がある。第一に,この研究に参加した人は,曝露(ワクチン接種とSARS-CoV-2感染)に応じて無作為に割り付けられていない。特に,多くの異なる有害事象を評価する際には,単一の交絡因子が調整に用いられているため,ベースラインでの交絡や打ち切り時の選択バイアスが生じている可能性がある.

第二に、研究グループ間の交換性を達成するために必要なマッチングプロセスにより、対象となる集団とは異なる構成の研究集団が生じた(例えば、年齢の中央値は43歳ではなく38歳)。このように母集団の構成が異なると、因果効果を推定する母集団が変わるため、サブグループ間で発生率が大きく異なる可能性のある有害事象(心筋炎など)について、異なる推定値が得られる可能性がある。また、特定の有害事象のリスクが特に高い可能性のある特定の集団(医療従事者や長期介護施設の居住者など)を除外した。これらの問題は、調査結果の一般化を検討する際に考慮されるべきである。

第3に、ネットワーク外の病院で記録された診断のうち、保険会社への報告が遅れ、一般開業医が病院の退院記録から外来診療記録に入力しなかったものが見逃された可能性がある。

第四に、ワクチン接種後やSARS-CoV-2感染後には、臨床的な認識、懸念、あるいはその両方のレベルが高まる可能性があり、その結果、症状を報告したり、医療機関を受診したりする可能性が高くなり、その結果、ワクチン接種群や感染群において、様々な有害事象の発生率が偽りなく増加する可能性がある。同様に、SARS-CoV-2感染者の場合、追跡調査の初日に特定の有害事象の発生率が急増したのは、感染の初期臨床症状を示している可能性もあるが、SARS-CoV-2の積極的な検査に関連している可能性もある。

第5に、今回発表した効果測定法はすべて、対象となる特定の有害事象の新規発生率のみに基づいているため、これらの有害事象の病歴がある人の潜在的な追加リスクについてはあまり明らかになっていない。しかし、この選択は、ある有害事象の真の新規診断と過去の診断の再コード化を区別し、有害事象のラベルの正確性を確保するために必要であった。

この研究では、BNT162b2ワクチンによる有害事象のリスクの増加を、SARS-CoV-2への感染が確認された後の同じ有害事象のリスクと対比させることで、文脈の中に位置づけようとした。我々は、ワクチン接種とその潜在的なリスクは空白期間に起こるものではなく、進行中のパンデミックの中で起こるものであるため、これが必要であると考えた。COVID-19による入院、重症化、死亡の一般的なリスクは広く認識されているが、感染による二次的な合併症についてはあまり知られていない。そこで今回の分析では、ワクチン接種の分析で検討したのと同じ有害事象の発生率に対するSARS-CoV-2感染の影響を推定することにした。ワクチンと感染の効果を調べるために使用したコホートは構成が異なるため、得られたリスク推定値を比較する際には注意が必要である。また,これらのリスクを知っているだけでは,完全な意思決定理論に基づく分析を行うことはできない。ワクチン接種を決断した場合、ワクチン接種の確率は100%であるのに対し、SARS-CoV-2感染という選択肢は、人・場所・時間に依存する不確実な確率の事象である。さらに、SARS-CoV-2への感染は、家族などへの感染リスクを含め、今回検討した以外にも多くの悪影響を及ぼす。

我々は、BNT162b2ワクチンによって、42日間の追跡調査期間中にいくつかの有害事象の発生率が増加したと推定した。これらの事象のほとんどは軽度であったが、心筋炎など一部の事象は重篤な可能性がある。しかし、今回の結果は、SARS-CoV-2感染自体が心筋炎の非常に強い危険因子であり、さらに他の複数の重篤な有害事象のリスクも大幅に増加することを示している。これらの知見は、ワクチンの短期的および中期的なリスクに光を当て、それを臨床的な背景に置くのに役立つ。長期的な有害事象の可能性を推定するには,さらなる研究が必要である.

 

ハーバード・メディカル・スクールのIvan and Francesca Berkowitz Family Living Laboratory CollaborationおよびClalit Research Instituteの支援を受けている。Lipsitch博士はMorris-Singer Foundationから支援を受けている。

著者から提供された情報開示書は,NEJM.orgで本論文の全文とともに公開されている.

Barda博士とDagan博士、Reis博士とBalicer博士は、この記事に等しく貢献した。

データプライバシー規制のため、本研究の生データを共有することはできない。

この論文は2021年8月25日にNEJM.orgで公開された。

貴重なアドバイスをいただいたOren Miron氏に感謝する。

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