Performance of transdermal therapeutic systems: Effects of biological factors
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3465120/
https://yenra.com/smart-patch/
概要
経皮的薬物送達（Transdermal Drug Delivery: TDD）は，皮膚を介して薬物を全身に送達する技術である。このメカニズムの薬物送達ルートは，安定した薬物血漿濃度，患者のコンプライアンスの向上，肝ファーストパスの排除，消化管での分解など多くの利点がある。過去30年以上にわたり、多くの経皮吸収型製剤が市場に投入されていた。TDDには固有の利点があり，多くの経皮吸収剤が発売されているが，TDDの大きな欠点の1つは，皮膚からの薬物の吸収に個体間および個体内のばらつきが生じることである。これらの変動の大部分は、性別、年齢、民族、皮膚の水分量や代謝などの生物学的要因によって引き起こされる。これらの要因は、皮膚の完全性やバリアー性に影響を与え、その結果、薬物の吸収量にばらつきが生じる。この総説では，ヒトの皮膚における薬物の経皮伝染性のばらつきの原因となる生物学的要因と，生物学的要因によるばらつきを抑えることのできる経皮吸収型治療システムについて簡潔に解説することを目的としている。
キーワード 経皮伝染性，治療システム，皮膚吸収のばらつき
はじめに
薬物を皮膚に塗布する方法は，古くから行われており，からし膏を貼ることでひどい胸のつかえをとるなど，さまざまな病気の治療に用いられてきた。現在、経皮的薬物送達（TDD）は、皮膚を入り口として薬物を全身に送達する方法である。1980年代初頭，乗り物酔いに効くスコポラミンを配合した最初の経皮吸収型製剤（パッチ）が開発されたのを皮切りに，現在では，クロニジン，ニコチン，スコポラミン，ニトログリセリン，エストラジオール，フェンタニルなどの薬剤を配合した経皮吸収型製剤が販売され，成功を収めている[2]。 このレビューでは，ヒトの皮膚の解剖学的構造と，現在利用可能な経皮的治療システム（TTS）の種類について簡単に説明し，本論文の主要なテーマについての理解を深める。また，性別，年齢，民族，疾患，皮膚の水分量，適用部位などの生物学的要因は，皮膚からの薬物吸収にばらつきを生じさせる可能性があるが，これらのばらつきを克服するために採用される経皮吸収システムについても論じている。
ヒト皮膚の解剖学
皮膚は体の中で最も大きな臓器であり、体重の約10%を占めている。その大きな表面積は、強力な薬剤を全身に投与するためには、皮膚が有効な手段であることを意味する。皮膚は、表皮、真皮、皮下組織の3つの層に分けられ、それぞれの層は物理的にも機能的にも異なっている[6]。下層は皮下組織で、主に脂肪組織で構成されており、主に断熱材、クッションとして機能し、また、存在するトリグリセリドの形で高エネルギーの貯蔵庫としても機能している。この層の上にあるのが真皮で、厚さは約2〜3mm、表皮と皮下組織に付着した結合組織で構成されている。真皮には、毛細血管、血管、リンパ管、神経終末（感覚受容器)汗腺などの多数の構造物が存在する。表皮は層状の扁平上皮組織で構成されており、ケラチノサイトの増殖と分化に基づいて5つの異なる層に分類される。これらの層は、一番外側から順に、角質層（SC)、透明層（SL)、顆粒層（SG)、有棘層（SB)、基底層（SB）である。角質層は表皮細胞の分化過程の最終産物であり，全体的な角質層の構造は自然のバリアを形成し，過剰な水分損失や薬物を含む外因性化学物質の侵入を防ぎ，全身への薬物送達の手段としての経皮的ルートの使用を制限する[7]。角質細胞やケラチノサイトと呼ばれる無核で高度に角質化した細胞が、脂質マトリックスに埋め込まれて構成されている。角質層は2～3週間ごとにターンオーバーを繰り返している[8]。角質層のケラチノサイトは、細胞間脂質ラメラと呼ばれる連続した脂質相に囲まれており、「レンガとモルタル」のモデルに似ていると言われている[9]。 角質層の脂質ラメラの主な成分は、8種類のセラミド、脂肪酸、硫酸コレステロール、コレステロールなどである。脂質ラメラの構造は、フォルスリンドによってさらに研究され、ドメインモザイクモデルが提案された[10]。フォルスリンドの研究によると、脂質は、角質層がバリケードとして機能するための結晶性の脂質領域と、ケラチノサイトが水分を保つために水分の取り込みを促進する流動性の脂質領域とに分化していることがわかった。水分を保つことで、皮膚表面に亀裂が生じるのを防ぐことができる。
経皮的治療システム
経皮投与は、安全で再現性のある薬物送達方法であり、患者のコンプライアンスも最適である。しかし、この経路の有用性は、皮膚が外因性化学物質に対して優れたバリアを形成しているという事実によって制限されている[11]。皮膚を介した薬物の送達が成功するかどうかは、分子量（500 Da未満)分配係数（1-3)薬物の効力などの薬物の物理化学的特性に依存しており、薬物の効力は20 mg IV用量/日以下であることが推奨されている。 しかし、これらの範囲外の薬物を扱う場合、TDDを成功させる鍵は、高性能の薬物送達デバイスに頼ることになる[13]。効率的なTTSは、一時的に角質層バリアを低減またはバイパスし、結果として薬物送達を強化して、治療用血漿薬物濃度を達成する能力がなければならない。経皮吸収型製剤には，軟膏，クリーム，ゲル，そしてより一般的な経皮吸収型パッチがある。最近では，定量噴霧器や無針注射器などの新しい剤形も登場している[14-16]。他の半固形製剤は，患者が適量の製剤を皮膚に塗布することで用量を卒業するのが主な方法であるため，経皮吸収型パッチが好まれている[17]。経皮吸収型パッチの種類によって，製剤は，薬物，剥離ライナー，粘着剤，律速膜，裏打ち層，その他の賦形剤の一部または全部から構成されている。離型ライナーは、患者の皮膚に直接貼付される製剤の領域を密封するために使用される。剥離ライナーの存在は、輸送や保管中に意図しない薬物の放出を抑制し、また製剤が包装に付着するのを防ぐために必要である。バッキング層（塗布後に見える製剤の領域）は、使用前および使用中に保護カバーを形成し、また、皮膚を閉塞させる効果があるため、角質層の水和レベルを高め、皮膚を介した薬物の浸透を助ける可能性がある。律速膜は、半固体または液体のリザーバーからの漏出を防止すると同時に、リザーバーからの薬物の放出が所望の速度で起こることを保証するために使用される。接着剤は、最大7日間の使用期間中、パッチを皮膚表面にしっかりと貼り付ける。一般に，経皮吸収型パッチは，マトリックスパッチ，リザーバーパッチ，薬物封入型パッチの3つのグループに分類される[19]。薬物封入型パッチは，薬物を直接粘着層に封入したものであり，マトリックスパッチは，薬物の放出を制御するポリマーマトリックスに薬物を封入したものである。リザーバーパッチでは，漏れない律速膜の後ろの液溜めに薬物が入っている。粘着剤入りパッチは、通常、薬物が皮膚に容易に浸透する場合に使用される。例えば、リドカイン（Lidoderm®)ニトログリセリン（Deponit®およびMinitran®)ニコチン（Nicotrol®およびHabitraol®）を含む製剤などがある。マトリックス製剤やリザーバー製剤は、薬物が経皮吸収型接着剤と相容れない、あるいは十分に溶解しない場合に使用されることが多い。しかし、TTSを最適に設計しても、それだけでは必ずしも治療に必要な薬物血中濃度が得られるとは限らない。角質層を克服するためには，化学的あるいは物理的な強化技術が必要となる場合があり，ここ数十年の間に数多くの方法が研究されてきた[20]。 しかし，これらの技術のうち，経皮吸収量の大幅な改善を示したものはごくわずかである。これらの技術の中には，薬物の過飽和溶液，融点降下，針の微細加工，強力で安全な化学的浸透促進剤の配合などがある。新しい技術の特許出願や取得が増えていることから、近い将来、より効果的なTTSが実現する可能性があると考えられている[21]。
性別による違い
男性と女性の皮膚の違いの一つに角化細胞の大きさがあり、男性の皮膚に見られる角化細胞は、女性の皮膚に見られる角化細胞よりもやや大きい傾向があるという。男性の皮膚に存在するケラチノサイトの長さは37～46μmであるのに対し、女性の皮膚に存在するケラチノサイトの長さは通常34～44μmであることが報告されている[22]。男性と女性の皮膚のその他の違いとして、男性は女性の皮膚に比べて皮膚の毛穴のサイズ（汗腺と皮脂腺）が大きく、皮脂腺の活動も活発であることが挙げられる。 これらの違いは、薬物の経皮伝染性の違いにつながる可能性があるが、ほとんどの研究では、男性と女性の皮膚の伝染性に違いはないことが示されている。同様に，生体内試験条件下でのニコチンの伝染性についても，女性と男性の皮膚で有意な差がないことが示されている[26]。 しかし，データが少ないため，経皮吸収の性差について一般論を述べることはできない。極性の異なる様々な薬物を用いた実験により，男性と女性の皮膚における薬物の伝染性に実際に違いがあるかどうかを判断する必要がある。
年齢による変化
加齢と皮膚構造の関係は1980年代半ばから盛んに研究されている[27]。表皮や真皮の菲薄化、ケラチノサイト間の接着力の低下、メラノサイトやランゲルハンス細胞の減少、3型コラーゲン線維の増加など、加齢に伴う皮膚構造の変化が明らかにされている[28] ここで重要なのは、皮膚構造の変化が経皮吸収に影響を与えるかどうかである。経皮吸収型製剤は，あらゆる年齢層の患者の皮膚に適用されるように設計されているので，これは重要な問題である。文献によると、2つの異なる意見がある。1つ目の意見は、一般的な変化にもかかわらず、角質層は人間の一生の間、無傷で不変であるというものである[22]。逆に、非親油性化合物であるヒドロコルチゾン、安息香酸、アセチルサリチル酸、カフェインの伝染性が、若い被験者に比べて高齢者では有意に低いことを示した研究者もいる[27]。 このことは、疎水性薬物の伝染性は加齢の影響を受けないが、親油性の低い化合物の伝染性は加齢により低下することを示唆している[27]。この研究は，加齢が親水性化合物の皮膚への浸透に影響を与えることを示唆している。これは、天然保湿因子(NMF)の減少によって明らかになる角質層の含水量の低下と関係していると推測される[22]。その結果、角質層内の水分レベルが低下すると、角質層の脂質ラメラを横切る極性ルートが失われ、皮膚上の親水性化合物の移動が妨げられる。貼付剤で角質層の水分量を増やしても、NMFを多く含む皮膚に比べてトータルの保持力が劣る可能性がある。そのため、微細加工された針を含む製剤のように、表皮下層部に直接薬物を送達するTTSは、角質層が制限要因ではないため、薬物送達の年齢によるばらつきを抑えることができる。同様に，新生児の皮膚における薬物（テオフィリンおよびカフェイン）の伝染性は，健康な成人の皮膚と比較して優れていることが示されている[29,30]。 これは，皮膚が成熟して成人と同様の厚さとバリア機能を獲得するには，生後3～5ヵ月を要するためである[22]。この成熟の遅れは，表皮で起こる細胞および組織の分化が完了していないためである[31]。これらの脂質は，SB，SP，SGでその場で合成され，ラメラ体（LB）として見ることができる。このLBに存在する脂質は、スフィンゴミエリン、グルコシルセラミド、リン脂質、コレステロールなどであるが、角質層の細胞間領域に存在する脂質は、主にコレステロール-硫酸、遊離脂肪酸、そして注目すべきはセラミドである。このような角質層の組成変化は、バリアーの完全性を保つための重要な要件であり、そのためには、β-グルコセレブロシダーゼという酵素によるグルコシルセラミドのセラミドへの変換、酸スフィンゴミエリナーゼによるスフィンゴミエリンのセラミド（2型および5型）への変換、フォスフォリパーゼA2という酵素によるリン脂質の分解など、細胞外での処理が必要となる。 成熟した皮膚バリアが形成されるまでは、新生児の皮膚の伝染性は高く、経皮吸収療法が成功する可能性が高まる。したがって、理論的には、成人の場合よりも多くの薬剤を経皮的に新生児に投与することが可能なはずである。しかし，全身投与を必要とする新生児は重篤な状態にあることが多いため，非経口的に薬剤を投与することが多いと思われる。
民族による違い
経皮吸収型製剤は、皮膚のタイプや民族に関係なく、一般の人々のために設計されている[5]。しかし、重要なことに、民族に基づく経皮吸収のバリエーションを記録した研究が数多くある。一般的に、この種の研究では、白人とアフロカリビアンの皮膚を比較する傾向があり、アフロカリビアンの皮膚の伝染性は低いことが多いとされている[25,35-37]。 このような伝染性の違いは、人種間で見られる皮膚構造の顕著な違いによるものとされている。アフロカリビアンの皮膚では，角質層内のケラチノサイトの層数が多く，角質層の密度が高いことが示唆されている[37]。 39,40] 別の研究では，モデル薬物としてニコチン酸メチルを用い，4つの異なる民族間で皮膚伝染性の違いを比較した。その結果、皮膚伝染性の順位は、アフロカリビアン＜アジア人＜白人＜ヒスパニックの順であった[41]。この観察結果に基づき、臨床医は、アフロカリビアンの患者ではTDD後に得られる血漿中薬物濃度が白人の患者と比較してそれほど高くない可能性があることを認識すべきである。さらに、可能であれば、使用するTSSは、少なくとも大多数の患者の血漿中薬物濃度が比較的安定するように、これらの差を低減できるものでなければならない。微細加工された針を使用することで、角質層バリアを回避することができるかもしれない。
皮膚の水分補給
皮膚の水分補給は、多くの薬物の経皮的伝染に影響を与えるもう一つの生物学的要因である。水分は、通常の生理状態では角質層の重量の10〜20%程度しか占めていないが、皮膚を短時間水に浸すと、角質層は通常の20倍もの水分を吸収することができる[42]。角質層の水分量は、湿疹や魚鱗癬などの特定の疾患状態や、周囲の湿度や温度によって変化することが多い。NMFは、フィラグリンなどのタンパク質の加水分解によって生成される遊離アミノ酸とアミノ酸塩から構成されており、角質層の吸湿性を媒介することが知られている[22]。研究者の中には、皮膚の水和がケラチノサイトの腫れを引き起こし、それが角質層脂質のパッキングに影響を与えることを示唆している者もいる。しかし、Van Halらの研究では、角質層の脂質に個別の水プールが存在することを除いて、脂質のパッキングに大きな変化は見られなかった[44]。皮膚の水和による浸透性の向上を利用して，経皮吸収型製剤に非多孔性のライニングを施し，意図的に皮膚表面を閉塞させることで，角質層の水和性を高めようとする製剤研究者がいる。しかし、この方法では、角質層の水和状態に個人差があるため、薬物の吸収、刺激、パッチ下の微生物の増殖が異なる可能性があるという欠点がある。刺激の強さは、個人の皮膚感度に基づいて変化する[45]。
皮膚温
37℃前後に維持されている体内温度とは異なり、皮膚温度は周囲の温度、空気の循環、湿度などの環境因子の影響を受け、皮膚の温度が大きく変化することがある。TTSが極端な日光や熱にさらされないようにするための注意事項が、しばしば患者情報のリーフレットに記載されている。その一例が、局所鎮痛剤の製剤であるリドデルム®である。このような皮膚の温度差は、皮膚を通過する薬物の量を増加または減少させる可能性がある。皮膚の伝染性は温度に正比例し、温度が高いほど角質層脂質ドメインの流動化が進み、薬物の拡散係数が増加する[46] さらに興味深いことに、皮膚表面温度は、交感神経／副交感神経系の結果として、個人の感情／心理状態によって変化することが示されている[47] 。 [47] 皮膚からの熱の損失を減少させることができる閉塞性/断熱性のあるドレッシングは、適用部位の皮膚温度の変動を減少させる可能性がある[48] この単純なアプローチは、より一定の皮膚温度を維持するのに適した方法であるが、局所的な温度のわずかな上昇を引き起こす可能性がある[49] 。
疾患の状態
皮膚は環境と直接接触しているため、刺激性物質にさらされた場合、身体の中で最初にダメージを受ける部分であることが多い。傷ついた皮膚や病気の皮膚は、無傷の皮膚に比べてかなり伝染性が高いことが示されている[17]。魚鱗癬、皮膚炎、膿痂疹、湿疹、乾癬はすべて、皮膚のバリアー性を低下させる可能性のある、ごく一般的な皮膚疾患である。炎症は、機械的、化学的、熱的、および微生物的な攻撃に対する反応として起こる。炎症は、機械的、化学的、熱的、微生物的な攻撃に対する反応として起こり、紫外線などの放射線によっても炎症が起こる。炎症反応によって角質層のバリア特性が低下すると、薬物に対する皮膚の伝染性が高まる可能性がある。正常な健康なヒトの皮膚におけるヒドロコルチゾンの生体内伝染性は、乾癬性病変を含む皮膚よりも低いことが示されている[50]。 特定の条件によって引き起こされるバリアーの欠陥が薬物の過剰吸収を引き起こし、薬物の副作用につながる可能性があるため、TDDは皮膚が疾患を患っている場合には避けるのが最善である。
皮膚の代謝
皮膚は新陳代謝の活発な器官であり、皮膚を通過することで、皮膚に存在する様々な酵素に薬物がさらされる。第I相（酸化、還元、加水分解）および第II相（メチル化、グルクロン化）の代謝プロセスに関与する酵素は、すべて皮膚から分離されている。これらの酵素の大部分は、表皮と皮膚の付属器官で検出されており、興味深いことに、酵素活性は角質層でも検出されている[51]。これらの酵素を総合すると、皮膚の初回通過型代謝に寄与し、皮膚表面に塗布された化合物のバイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。さらに、皮膚に塗布された薬剤は、皮膚表面や表層に存在する表皮ブドウ球菌などの微生物によっても代謝される可能性がある。様々な酵素が存在するにもかかわらず、皮膚の総酵素活性は肝臓のそれよりもはるかに低い。皮膚の初回通過代謝は、肝臓で行われる代謝のわずか10%と推定されている[52]。したがって、存在する酵素の量と薬物の性質（第3級エステルは皮膚の加水分解に対して第1級エステルよりもはるかに安定している）に応じて、行われる代謝の程度はかなり異なる可能性がある。
解剖学的部位の変化
皮膚の構造は、個人差があるだけでなく、個人内の異なる解剖学的部位間でも変化する。例えば、体重のかかる足の裏や手のひらの表皮は、まぶたや唇の表皮に比べて13倍も厚くなっている。表皮の厚さは薬剤の耐浸透性に直結すると考えられており、足の裏や手のひらは、まぶたや唇の皮膚に比べて薬剤の浸透性が低いと考えられていた。興味深いことに、角質層の厚さが異なる部位間で同様の伝染プロファイルが得られたり、角質層の厚さが同程度の部位間で異なる薬物伝染プロファイルが得られたりと、必ずしもそうとは限らない。 例えば、陰嚢の皮膚からのテストステロンの伝染率は、他の解剖学的部位の伝染率の5倍であった[4,7]。 その結果、解剖学的部位ごとの伝染性の階層を一般化することができ、表皮の皮膚が最も伝染性が高く、次いで頭頸部の皮膚、体幹（胸部、胃部、背部）の皮膚、腕部の皮膚、最後に脚部の皮膚が続くとされている[22]。そのため、経皮吸収型製剤は、通常、感作の可能性が少なく、また、毛包の密度が低いため、より良いタックと除去のしやすさにつながることから、体幹や腕に貼ることが推奨されることが多い。また、体幹や腕の皮膚は運動時のしわが少ないことも理由の一つである。市販されている経皮吸収型パッチで体幹や腕の皮膚に貼るものには、Duragesic®（フェンタニル)Androderm®（テストステロン)Nitrodi角質層®（ニトログリセリン)Habitraol®（ニコチン)Catapres-TTS®（クロニジン)Nicotrol®（ニコチン）などがある。しかし、メーカーによっては、痛みを感じる部位に貼ることが推奨されているリドデルム®（リドカイン）TTSのように、貼る部位が異なるものもある。さらに、トランスダーム・スコップ®（スコポラミン）は耳の後ろに、クリマラやビベル（ともにエストラジオール含有）は下腹部や臀部の上部に塗布することが推奨されている。塗布部位の違いは、主に薬剤の種類と皮膚への浸透性に起因する。例えば、フェンタニル、ニトログリセリン、クロニジン、ニコチンは、最適なlog P（1～3）と低分子量（500未満）のために比較的高い伝染性を有しており、塗布部位がこれらの薬物の伝染性に与える影響は小さい[12] 。痛みのある部位にリドカインを塗布すると，患部に届けられる薬物の量が多くなるため，知覚される痛みがより早く軽減される可能性がある。ただし，貼付・除去のしやすさを考慮して，毛の生えている部位への貼付は可能な限り避けるべきであり，そうでなければ貼付前に脱毛する必要がある。
おわりに
この総説で述べられた生物学的な差異は、経皮投与による薬物送達に大きな差異をもたらす可能性がある。そのため，経皮吸収型製剤を処方する際には，危険な一般化を避けるための予防策を講じる必要がある。具体的な使用方法については，使用部位や使用時間を明確にした上で，製品特性説明書や患者情報説明書に記載すべきである。さらに、推奨される投与量の指示は、民族、年齢、性別に基づいた異なる患者グループを考慮したものでなければならない。薬物吸収のばらつきを抑えるためには、皮膚温度や皮膚の水分量などの要因を経皮吸収型製剤で制御できるようにする必要がある。