N-アセチルシステインの医学的・食生活的利用法
...記載されている：ClinicalTrials.gov[48]に掲載されている試験の数、Phase：試験のフェーズ、N/A：not applicable。 前臨床研究によると、NACはヒトの疾患の支持療法や予防にもっと利用できる可能性がある。例えば、アルツハイマー病[59,60]、喘息[61]、炎症性腸疾患[62]、インフルエンザ[63]、子宮内発育遅延[64]、肥満とインスリン抵抗性[65,66,67,68]、虚血性心血管病[69,70]、重金属中毒[71,72]、糖尿病性神経障害[73]、加齢に伴う記憶障害[74]などである。バイオフィルムを破壊し、抗生物質の伝染性を改善する能力があることから、アジュバント抗菌薬として有望視されている[75]。また、いくつかの前臨床研究では、無脊椎動物[76,77,78,79]だけでなく、哺乳類[80]やヒトの乳房上皮幹細胞[81]においても、NACの補給が延命や加齢の影響の軽減につながることが示されている。このような知見は、ヒトではまだ再現されていない。これは、NACのラジカル消去活性のみによるものではなく、少なくとも一部はテロメラーゼの活性化とアポトーシスの抑制によるものであると考えられており[82]、また、卵子の老化を遅らせる能力からも明らかである[83]。しかし、抗酸化物質は、投与量と酸化還元バランスに応じて、寿命を延ばすことも縮めることもできる可能性がある[84]。 癌の予防と治療におけるNACの役割は議論の余地があり、以下で詳しく説明する。また、NACは、筋肉疲労を軽減し、運動能力を向上させ、筋肉の回復を助けるスポーツサプリメントとしても大きな注目を集めている[85]。NACは、よく知られた抗酸化物質であり、いくつかの確立された臨床用途を持つ古いジェネリック医薬品であるが、より多くの潜在的な用途はまだ十分に調査されていない。医薬品やサプリメントとしてのNACの主な課題の一つは、前臨床試験や臨床試験の実施に多大な努力を払っているにもかかわらず、その効果や用途が多岐にわたり、十分に研究されているものがあまりにも少ないことである。 4. 癌の予防と補完的治療におけるNAC 癌における抗酸化物質と活性酸素種（ROS）の役割は、議論の余地がある[86]。合成抗酸化物質の補充に関する疫学的研究は、主に(1) 抗酸化物質の抗酸化特性対抗酸化特性、および(2) 増殖、アポトーシス、および遺伝子発現を調節する細胞内シグナル伝達および酸化還元調節への抗酸化物質の関与のため、結論が出ず、矛盾している[87]。このことは、細胞の悪性化の際に特に重要である。一般に抗酸化物質は、活性酸素を直接隔離したり、がんの発生を防ぐのに重要な細胞修復や適応ストレス応答を誘導したりすることで、悪性形質転換の頻度を低下させることができる。例えば、乳がんの実験モデルにおいて、N-アセチルシステイン（NAC）は、がんの攻撃性，増殖を抑制し、がん細胞のアポトーシスを増加させた[88,89]。NACは、酸化ストレスや炎症性メディエーターを減少させることで、解糖を抑制し、ミトコンドリアの機能を高めることで、細胞内の代謝プロセスを阻害する[90,91]。一方、抗酸化物質の投与は、悪性化後に投与された癌／前癌細胞の生存率を高める可能性がある[86]。いくつかの前臨床試験では、担癌マウスへの抗酸化物質の補給は、癌の進行促進や転移の増加と関連していた[92,93]。N-アセチルシステイン(NAC)と可溶性ビタミンEアナログTroloxの組み合わせは、内因性悪性黒色腫モデルマウスにおいて、ヒト悪性黒色腫細胞の移動および浸潤特性を増加させた[92]。同様に、N-アセチルシステインとビタミンEは、ROS-p53軸を破壊することによって、マウスの肺がんの生存率を低下させ、腫瘍の進行を促進した[55]。 がん治療を受けている患者において、抗酸化物質の補給は、フリーラジカルを消散させることにより、不要な放射線や化学療法による毒性を緩和する可能性があるが、化学療法や放射線療法の効果を低下させる可能性もある。これは、細胞増殖を調節する細胞のシグナル伝達経路を変化させることで、（悪性および非悪性）細胞の生存率を高める可能性がある[94]。抗酸化物質によるROSの減少は、不自然なマトリックス環境であっても、前駆体である腫瘍細胞の生存につながる可能性がある[95]。このように、NACは腫瘍形成に関して二律背反的な効果を持つ可能性があり、NACの投与は悪性形質転換の段階に応じて異なる可能性がある。癌の促進、進行、治療の段階で酸化ストレスへの抵抗力を高め、アポトーシスを減少させることにより、NACの補給は、アデノシン三リン酸（ATP）生成の抗酸化復元により、変化したマトリックス環境での癌細胞の生存を増加させる可能性があるため、必ずしも有益ではないかもしれない[96]。NACの投与が、治療効果に影響を与えるか否かに関わらず、放射線療法や化学療法の毒性副作用を改善するかどうかについて、さらなる臨床研究を行うべきである。 5. 栄養補助食品としてのNAC 多くの抗酸化物質と同様に、NACは医薬品、栄養補助食品、および栄養補助食品の市場で非常に成功している。2016年だけでも、欧州では約3908.2MT、米国では約3005.4MT、インドでは約1392.3MTが消費されている。NACの世界市場は 2017年の4億9,000万米ドルから、今後5年間で約22%の複合年間成長率で成長すると予想されている[97]。栄養補助食品の販売者は、限られた科学的証拠にもかかわらず、環境毒素や汚染物質からの保護、多様な症状の治療、寿命の延長、さらには男性のテストステロン値の増加など、NACの可能性について多くの主張をしている。NACを栄養補助食品として使用している多くのユーザーが体験した効果については、信頼できる情報はほとんどない。Amazon.comで最も多くのレビューが寄せられているNAC含有製品（100% NAC powder 1 kg, 905件のレビュー）の平均評価は、5つ星のうち4.6である[98]。同様の評価は、他の人気のあるNAC製品にも見られる。ウェブサイトWebMDの95件のレビュー[99]も同様の印象を与えている。いずれも科学的なデータではないが、NACが栄養補助食品として人気があることが推測される。 6. スポーツサプリメントとしてのNAC，骨格筋における効果 スポーツサプリメントとしてのNACの性能については、RhodesとBrakhuisによる最近のメタアナリシスで詳細に議論されている[85]。方法論が異なるため、研究結果には大きなばらつきがある。しかし、いくつかの研究では、特に運動中に筋肉内でより多くの活性酸素を生成する能力を持つアスリートにおいて、NACを補給することで、断続的な運動を繰り返し行った際に、非常に有意な運動能力の向上（最大50%）が示されている[100]。また、NACの効果は、筋肉が疲労前の状態にあるときに、より顕著に現れ、その結果、生成された活性酸素が内因性抗酸化システムの緩衝能力を超える可能性があると考えられる。NACをスポーツサプリメントとして使用する際の大きな課題の一つは、標準化されていない投与量と投与のタイミングにある。例えば、RhodesとBrakhuisが対象とした研究では、NACの1日の投与量は1.2〜20g、補給期間は8日前からパフォーマンスの数分前までと様々であった。様々な研究でNACの効果が不均一であることは、様々な組織の酸化還元状態には多因子による最適化があり、その取り組みは困難であり、抗酸化物質の摂取量が多すぎても少なすぎても、パフォーマンスの低下や損傷につながるという事実を反映している。Rhodes and Brakhuisのメタアナリシスによると、より大量のNAC（5g以上）を摂取すると、副作用を引き起こす可能性が高まる。これらの副作用は一般的には軽度で、胃腸障害に限られているにもかかわらず、運動能力を阻害する可能性があるため、サプリメントの目的に反することになる。しかし、これらの副作用の証拠は限られており、RhodesとBrakhuisのメタアナリシスに含まれるいくつかの研究では、大量投与にもかかわらず副作用は報告されていない。 7. アンチエイジングサプリメントとしてのNAC、変性プロセスに対する効果 NACは、神経変性疾患、神経因性疼痛、脳卒中など、加齢に伴う変性プロセスに有効である可能性がある[101]。動物実験から得られた現在の知見は、加齢に伴う神経障害の制御におけるNACの神経保護的役割を支持している[102]。例えば、NACは、活性酸素によるAkt/mTOR経路の活性化を部分的に抑制することで、Cdに起因するマウス脳の神経細胞アポトーシスを防ぐ。この知見は、NACがCd誘発性の神経変性疾患の予防と治療に利用できる可能性を強調している[103]。動物モデルの結果は、NACが筋萎縮性側索硬化症疾患[104]、アルツハイマー病[105]および軽度認知障害[106]の臨床試験で検討される可能性を支持している。さらに、動物実験では、加齢に伴う記憶障害を遅らせ[74]、加齢に伴う心筋機能の低下を改善することが示されている[70]。酸化ストレスは神経障害性疼痛の調節に重要な役割を果たしているため、NACはその緩和のための潜在的な候補である可能性がある[107]。さらに、NACは、酸化的損傷を防ぐために内毒素症の状態で使用することができる[108]。これは、NACがヒトの試験で心臓の性能低下と関連していたため、いくらかの注意が必要である[109]。NACは、高齢者の免疫機能を改善する可能性がある[110]。最近のメタアナリシスでは、健康な人と精神疾患を持つ人の両方において、NACが人間の認知に良い影響を与えることも明らかになっている[111]。NACは、慢性疲労症候群に役立つ可能性がある[112]。NACの局所投与は、紫外線による皮膚の光老化を防止する可能性がある[7]。高齢者では、GSHの合成が減少し、酸化ストレスが増加し、それ自体が老化の原因となる。この効果は、栄養補給によって回復させることができる[23]。上記のように、NACが有益な役割を果たす多くの医学的状態は、加齢に関連している。これらの事実と、抗酸化物質としてのNACの既知の分子メカニズムに基づいて、我々はNACがアンチエイジングサプリメントとしての可能性を持っているという仮説を立てることができる。ただし、加齢による影響を改善するためには、長期的な使用が必要となるため、スポーツサプリメントの場合よりも、投与量や投与時期が問題となる。また、長期的な副作用の可能性もあるが、これについては今後の課題である。 8. まとめと結論、今後の展望 NACは一般的な粘液溶解剤やパラセタモール中毒の解毒剤として確立されているが、NACが改善できる可能性のある症状のリストは年々着実に増加しており、栄養補助食品としての人気も高まっている。NACは、試験管内試験および動物実験において強力な抗酸化作用を示し、活性酸素が主な原因となっている疾患や状態に対して強力なツールとなっている。しかし、細胞、組織、臓器の酸化還元状態を調整することはデリケートな問題であり、抗酸化の方向にダイヤルを回しすぎると、良いことよりも悪いことの方が多い。また、方法論がバラバラで標準化されていないこともあり、異なる研究結果には必ず矛盾が生じ、NACの効果の推論を複雑にしている。必要性、投与量、投与のタイミングが決まらなければ、最適な酸化還元スケールのバランスをとることができないため、これが大きな障害となっている。やみくもに抗酸化物質を使用するのではなく、個別に活性酸素やその他の酸化物質のレベルを測定し、それに応じて抗酸化物質の投与量を調整する技術を開発して導入すれば、利点はあるが、臨床的・技術的な課題もある。栄養補助食品としてのNACの何千もの匿名の使用者という形で、未利用の情報が豊富にある。この使用法については規制も文書化もされていないため、多数の人々におけるNAC（および他の抗酸化物質）の効果についての潜在的な情報を見逃しているのである。NACの（特に経口）投与は安全であるにもかかわらず、多くの症状に対する臨床試験の結果はまだ優柔不断である。他の抗酸化物質と同様に、癌や前癌の場合には有害であるかもしれないが、他の多くの症状でNACを研究することに他の障害はないようである。神経変性疾患、依存症、精神疾患などへの使用について、さらに多くの臨床試験が進行中である。これにより、NACに関する必要な情報が提供され、サプリメント利用者にも関連があるかもしれない。同時に、慢性変性疾患に苦しむ人々の助けになるかもしれない。...
2022/01/17
グルタチオン・NAC抗酸化剤
