ApoE4対立遺伝子のリスクと治療アプローチ

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ApoE4関連情報(MCI・認知症・アルツハイマー)

 

概要

ApoE4の機能

ApoEは末梢コレステロール代謝を調節するために、カイロミクロンおよび中密度リポタンパク質と結合するアポリポタンパクの一種。

他のリポタンパク質は主に肝臓で産生されるが、ApoEは中枢神経、おもにアストロサイトにおいて大量に産生され脳内のコレステロールの運搬の役割を担う。

ヒトのApoEには3つの多型(ApoE2、ApoE3、ApoE4)が存在し、それぞれアミノ酸が数個だけ異なるが、構造的、機能的特徴は大きく異なり、生物学的に大きな影響をおよぼす。

ApoE4遺伝子保有者

ApoE4は、少なくとも一つのApoE4対立遺伝子を人口の約14%(日本人は約10%)が保有しており、アルツハイマー病患者のうち65~80%が同様に一つ以上のApoE4を保有している。

アルツハイマー病発症リスクを増加させる遺伝子は数多くあるが、その中でも、ApoE4は最も強い危険遺伝子として知られている。

ApoE遺伝子型別 アルツハイマー病発症リスク

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Towards precision medicine in Alzheimer’s disease: deciphering genetic data to establish informative biomarkers
Developing biomarker tools for identification of individuals at high-risk for late-onset Alzheimer’s disease (LOAD) is important for prognosis and early treatme
ApoE4とアルツハイマー病

ApoE4とアルツハイマー病の関連性は1993年に発見されたが、現在でもアルツハイマー病研究はアミロイドβに焦点が向けられており、未だApoE4はアルツハイマー病治療の主要な標的とはなっていない。

現在のアルツハイマー病の治療研究はあまりにも狭く、アルツハイマー病患者の異種性に対してすべてに適応できるような「一発必中の魔法の弾」は機能しないという証拠が増えてきている。

ApoE4の標的

ApoE4が認知症・アルツハイマー病の発症リスクに影響を与える経路は非常に多彩であることから、ApoE4の構造的欠陥を修正することで、多面性をもつアルツハイマー病の広範囲にわたる下流シグナル伝達に対抗できる可能性がある。

一部の研究者の間ではApoE4の作用を妨げるアプローチが検討されており、RXRアゴニスト、ABCA1アゴニスト、VEGFの補正、抗ApoE4モノクローナル抗体、などが候補としてあがっている。

ApoE4キャリアの危険因子

ひとまず網羅的に危険因子、治療標的候補などをとりあげ、後に現実的に採用可能な方法を中心に書いていきたい。

 

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アミロイドβクリアランス低下

ApoE4マウスのアミロイドβクリアランス速度は、ApoE3と比較して2~3倍遅い。

apoE Isoform-Specific Disruption of Amyloid Beta Peptide Clearance From Mouse Brain - PubMed
Neurotoxic amyloid beta peptide (Abeta) accumulates in the brains of individuals with Alzheimer disease (AD). The APOE4 allele is a major risk factor for sporad

アミロイドβの分泌増加

ApoE2<ApoE3<ApoE4の順番でAPP転写を大きく誘導する。in vitro

1月27日:アルツハイマー病発症をApoEが促進するメカニズム(1月25日発行Cell掲載論文) | AASJホームページ

ApoE4はsAPPαの分泌を低下させる。

Neuroprotective Sirtuin ratio reversed by ApoE4
This manuscript links ApoE4-mediated signaling with Sirtuin function. Specifically, we show that ApoE4, but not ApoE3, reduces neuroprotective SirT1 levels. Our

アミロイドβの凝集

ApoE4はアミロイド蓄積の増加と関連しており、ApoEが病理学的な分子シャペロンとして機能していることを示唆する。

Apolipoprotein E: A Pathological Chaperone Protein in Patients With Cerebral and Systemic Amyloid - PubMed
Many biochemically diverse proteins can give rise to amyloid fibrils; however, they are all accompanied by P component and glucosaminoglycans. With antibodies s

脳から単離されたApoE4は、より大きくアミロイドβのオリゴマー化を増加させる。(E2 <E3 <E4

Apolipoprotein E, Especially Apolipoprotein E4, Increases the Oligomerization of Amyloid β Peptide - PubMed
Alzheimer's disease (AD) is the most common progressive neurodegenerative disorder causing dementia. Massive deposition of amyloid β peptide (Aβ) as senile plaq
Binding of Apolipoprotein E Inhibits the Oligomer Growth of amyloid-β Peptide in Solution as Determined by Fluorescence Cross-Correlation Spectroscopy - PubMed
One of the primary neuropathological hallmarks of Alzheimer disease is the presence of extracellular amyloid plaques resulting from the aggregation of amyloid-β

糖代謝の悪化

ApoE4を発現するヒトの脳ではグルコース取り込み代謝にもっとも不十分なプロファイルを示した。

ApoEのアイソフォームにより、ニューロンへの取り込みを媒介するグルコース輸送体およびグルコース代謝の「ゲートウェイ酵素」として作用するヘキソキナーゼにおいて有意に異なっていた。

興味深いことに、ケトンの取り込みと代謝においてApoE2とApoE4は似たような堅牢性を示したが、ApoE3の脳では不十分なプロファイルを示した。

Human ApoE Isoforms Differentially Modulate Brain Glucose and Ketone Body Metabolism: Implications for Alzheimer's Disease Risk Reduction and Early Intervention - PubMed
Humans possess three genetic isoforms of apolipoprotein E (ApoE)-ApoE2, ApoE3, and ApoE4-that confer differential risk for Alzheimer's disease (AD); however, th
IGF1・IDE・Irs・Glut4

ApoE2脳と比較して、ApoE3、ApoE4の脳は両方とも、IGF1、インスリン受容体基質(Irs)、グルコース輸送体(Glut4)レベルが低下し、グルコース取り込みの減少を示した。

ApoE4脳は、PPARγおよびインスリン分解酵素(IDE)の有意な減少を示し、さらなるグルコース代謝とアミロイドβの調節異常を示した。

Human ApoE Isoforms Differentially Modulate Glucose and Amyloid Metabolic Pathways in Female Brain: Evidence of the Mechanism of Neuroprotection by ApoE2 and Implications for Alzheimer's Disease Prevention and Early Intervention - PubMed
Three major genetic isoforms of apolipoprotein E (ApoE), ApoE2, ApoE3, and ApoE4, exist in humans and lead to differences in susceptibility to Alzheimer's disea

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Human ApoE isoforms differentially modulate glucose and amyloid metabolic pathways in female brain: evidence of the mechanism of neuroprotection by ApoE2 and implications for Alzheimer’s prevention and early intervention
Three major genetic isoforms of apolipoprotein E (ApoE) exist in humans, ApoE2, ApoE3, and ApoE4 leading to differences in susceptibility to Alzheimer’s disease

血管機能の低下

ApoE遺伝子型は、脳血流、ニューロン、血管の結合、BBBの完全性に影響を及ぼし、アストロサイト、周皮細胞、平滑筋細胞、脳内皮細胞におけるシグナル伝達、および抹消及び中枢経路の機能不全を誘発する可能性がある。

The Role of APOE in Cerebrovascular Dysfunction - PubMed
The ε4 allele of the apolipoprotein E gene (APOE4) is associated with cognitive decline during aging, is the greatest genetic risk factor for Alzheimer's diseas
アミロイド血管障害

ApoE2は高脂血症と関連した血管の変化により微小出血を誘導するが、対照的にApoE4では脳アミロイド血管障害の増加により微小出血を引き起こす可能性がある。

血液脳関門を破壊

ApoE4は外傷性脳損傷後のBBB修復を損なう。

Apolipoprotein E4 Impairs Spontaneous Blood Brain Barrier Repair Following Traumatic Brain Injury - PubMed
These data confirm apoE as an important modulator of spontaneous BBB stabilization following TBI, and highlights the APOE4 allele as a risk factor for poor outc

 

Alzheimer’s disease: A matter of blood–brain barrier dysfunction? | Journal of Experimental Medicine | Rockefeller University Press

 

アルツハイマー病患者では一般的にBBBの完全性は破壊されると考えられており、ApoE4キャリアにおいてもBBBが損なわれると信じられている。しかしApoE4ノックインマウスでは広範囲のBBB破壊は示さなかった。

Lack of Widespread BBB Disruption in Alzheimer's Disease Models: Focus on Therapeutic Antibodies - PubMed
The blood-brain barrier (BBB) limits brain uptake of therapeutic antibodies. It is believed that the BBB is disrupted in Alzheimer's disease (AD), potentially i
シクロフィリンA

シクロフィリンAがApoE4媒介性の神経血管損傷によって生じるニューロンの機能不全および変性を治療するための重要な標的

Apolipoprotein E Controls Cerebrovascular Integrity via Cyclophilin A - PubMed
Human apolipoprotein E has three isoforms: APOE2, APOE3 and APOE4. APOE4 is a major genetic risk factor for Alzheimer's disease and is associated with Down's sy

ミトコンドリア機能(PGC-1α)の低下

PPARγ/PGC-1αシグナル伝達経路はApoE2の脳で活性化され、ApoE4の脳においては阻害される可能性があることを見出した。

注目すべきことに、PGC-1αの過剰発現は解糖系およびミトコンドリア呼吸におけるApoE4誘導性の欠損を改善した。

グルコース代謝の中間体、例えばピルビン酸の提供により細胞質ゾルのグルコース代謝の欠陥を回避する治療アプローチは、ApoE4キャリアに利益をもたらす可能性がある。

Human ApoE Isoforms Differentially Modulate Brain Glucose and Ketone Body Metabolism: Implications for Alzheimer's Disease Risk Reduction and Early Intervention - PubMed
Humans possess three genetic isoforms of apolipoprotein E (ApoE)-ApoE2, ApoE3, and ApoE4-that confer differential risk for Alzheimer's disease (AD); however, th

PPARγの不活性

肝臓X受容体(LXR)およびペルオキシソーム増殖因子受容体γ(PPARγ)の併用治療

Combined Liver X Receptor/Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ Agonist Treatment Reduces Amyloid β Levels and Improves Behavior in Amyloid Precursor Protein/Presenilin 1 Mice - PubMed
Alzheimer disease (AD) is characterized by the extracellular accumulation of amyloid β (Aβ), which is accompanied by a robust inflammatory response in the brain

ApoE4脳は、PPARγおよびインスリン分解酵素(IDE)の有意な減少を示し、さらなるグルコース代謝とアミロイドβの調節異常を示した。

Human ApoE Isoforms Differentially Modulate Glucose and Amyloid Metabolic Pathways in Female Brain: Evidence of the Mechanism of Neuroprotection by ApoE2 and Implications for Alzheimer's Disease Prevention and Early Intervention - PubMed
Three major genetic isoforms of apolipoprotein E (ApoE), ApoE2, ApoE3, and ApoE4, exist in humans and lead to differences in susceptibility to Alzheimer's disea

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Human ApoE isoforms differentially modulate glucose and amyloid metabolic pathways in female brain: evidence of the mechanism of neuroprotection by ApoE2 and implications for Alzheimer’s prevention and early intervention
Three major genetic isoforms of apolipoprotein E (ApoE) exist in humans, ApoE2, ApoE3, and ApoE4 leading to differences in susceptibility to Alzheimer’s disease

ApoEの転写制御

ApoE4はDNAに高親和性で結合される。結合部位は、ニューロトロフィン、プログラム細胞死、シナプス機能、サーチュインおよび老化およびインスリン抵抗性に関連する遺伝子を含む1700のプロモーター領域を含む。

これらのプロモーターに関連する遺伝子は、栄養サポート、プログラムされた細胞死、微小管分解、シナプス機能、老化、およびインスリン抵抗性に関連する遺伝子を含む。

ApoE4は、NF-κB、IL-6、IL-8を上昇させSirt1の酵素活性を減少させる。

Direct Transcriptional Effects of Apolipoprotein E - PubMed
A major unanswered question in biology and medicine is the mechanism by which the product of the apolipoprotein E ε4 allele, the lipid-binding protein apolipopr
<動画> デール・E・ブレデセン ApoE4のメカニズム
AHS16 – Dale Bredesen – ApoE4 Mechanistics

ApoE4は、ヒト神経芽腫におけるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の核移行を増加させ、それによって脳由来の神経栄養因子NDBFの発現を減少させる。アミロイドβオリゴマーも、ApoE4と同様の効果を引き起こす。

対照的に、ApoE3はプロテインキナーゼCεの発現を上昇させることにより細胞質ゾル中のHDACを保持する。

PKCε(プロテインキナーゼCイプシロンタイプ/PRKCE)活性化はまた、AβオリゴマーおよびApoE4誘導性HDACの核輸入を逆転させ、BDNFの喪失を防止する。

ApoE4 and Aβ Oligomers Reduce BDNF Expression via HDAC Nuclear Translocation - PubMed
Apolipoprotein E4 (ApoE4) is a major genetic risk factor for several neurodegenerative disorders, including Alzheimer's disease (AD). Epigenetic dysregulation,

PKCε活性化剤

ブリオスタチン(フサコケムシ)
FDA gives 'go ahead' for phase II clinical trials of Bryostatin for the treatment of Alzheimer's disease
The Food and Drug Administration (FDA) has given the Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute (BRNI) the go-ahead to conduct Phase II clinical trials of B
チャボタイゲキ/Euphorbia peplus

 

神経可塑性の低下

ほとんどの研究はapoE3がシナプス可塑性を増加させ、apoE4と比較して神経保護効果をより大きく有することを報告したが、apoE4の効果は研究間で一致しなかった。

抗LRP1抗体または受容体関連タンパク質(RAP)による神経突起伸長に対するapoEの効果の減弱について、LRP1関与の強力な証拠が存在する。

apoEはApoER2へのリーリン結合を妨げることが知られている

apoE3は、apoEのN末端ドメインとタウの微小管結合リピート領域との間の直接的な相互作用を介してアポE3に熱心に結合するが、アポE4はタウと強く相互作用しない

Apolipoprotein E in Synaptic Plasticity and Alzheimer's Disease: Potential Cellular and Molecular Mechanisms - PubMed
Alzheimer's disease (AD) is clinically characterized with progressive memory loss and cognitive decline. Synaptic dysfunction is an early pathological feature t

細胞を老化させる補体C1qの蓄積量は、APOE対立遺伝子に大きく依存する。ApoE4はC1qに覆われたシナプスの蓄積速度を加速化させ、シナプスの脆弱性を増強する。

これはアストロサイトの食作用能力の欠陥を介することを示唆する。

Novel Allele-Dependent Role for APOE in Controlling the Rate of Synapse Pruning by Astrocytes - PubMed
The strongest genetic risk factor influencing susceptibility to late-onset Alzheimer's disease (AD) is apolipoprotein E (APOE) genotype. APOE has three common i

ApoE4は、海馬歯状回におけるGABA作動性介在ニューロンの学習および記憶障害の変性を年齢依存的に引き起こす。これは海馬における低周波数ガンマ波の破壊に起因していた。

Apolipoprotein E4 Causes Age-Dependent Disruption of Slow Gamma Oscillations During Hippocampal Sharp-Wave Ripples - PubMed
Apolipoprotein (apo) E4 is the major genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD), but the mechanism by which it causes cognitive decline is unclear. In kno

BDNF低値

ApoE4がメスのADマウス脳のBDNFシグナル伝達にネガティブな作用を及ぼす可能性がある。エストロゲン受容体β活性の増強が、ApoE4キャリアよりもノンApoE4キャリアに大きな治療上の利益があるかもしれない。

ERβ and ApoE Isoforms Interact to Regulate BDNF-5-HT 2A Signaling and Synaptic Function in the Female Brain - PubMed
Taken together, these results indicate that ApoE4 negatively impacts BDNF-5-HT2A signaling in the female brain, which could in part underlie the ApoE4-mediated

Sirt1活性の低下

Sirt1と対抗するSirT2のアップレギュレーションは神経細胞に有毒である。

ApoEのアイソフォームはSirt2、Sirt6のタンパク質レベルには影響を与えないが、ApoE4はSirT2タンパク質翻訳速度を増加させる可能性がある。

ApoE3はSirT2 / T1比を変化させない。

Neuroprotective Sirtuin ratio reversed by ApoE4
This manuscript links ApoE4-mediated signaling with Sirtuin function. Specifically, we show that ApoE4, but not ApoE3, reduces neuroprotective SirT1 levels. Our

GSK-3βの活性

ApoE4はGSK3βをアップレギュレートし、タウのリン酸化を増強させる。

[ApoE4 Increases Glycogen Synthase Kinase 3β Expression and Tau Phosphorylation in U87 Cells] - PubMed
ApoE4 can enhance Tau phosphorylation though upregulating GSK-3β, which sheds light on a new role of ApoE4 in Alzheimer's disease.
ApoE4-associated Phospholipid Dysregulation Contributes to Development of Tau Hyper-Phosphorylation After Traumatic Brain Injury - PubMed
The apolipoprotein E4 (ApoE4) genotype combines with traumatic brain injury (TBI) to increase the risk of developing Alzheimer's Disease (AD). However, the unde
GSK-3β仮説
The GSK3 hypothesis of Alzheimer's disease
Glycogen synthase kinase 3 (GSK3) is a constitutively active, proline-directed serine/threonine kinase that plays a part in a number of physiological processes

酸化ストレスへの脆弱性

アポリポタンパク質Eの抗酸化活性の強さ順 E2> E3> E4 in vitro

Apolipoprotein E Allele-Specific Antioxidant Activity and Effects on Cytotoxicity by Oxidative Insults and Beta-Amyloid Peptides - PubMed
The apolipoprotein E (APOE) E4 allele is associated with Alzheimer's disease, cardiovascular disease, and decreased longevity. To probe the mechanism of these a
Increased Plasma and Lipoprotein Lipid Peroxidation in Apo E-deficient Mice - PubMed
Apo E-deficient mice which are highly atherogenic animals were used in order to study their plasma and lipoprotein lipid peroxidation in the absence or presence
Nrf2

ApoE4マウスでの低いNrf2遺伝子発現

Nrf2-dependent Gene Expression Is Affected by the Proatherogenic apoE4 Genotype-Studies in Targeted Gene Replacement Mice - PubMed
An apoE4 genotype is an important risk factor for cardiovascular and other chronic diseases. The higher cardiovascular disease risk of apoE4 carriers as compare
メタロチオネイン

ApoE4ではMT遺伝子発現が損なわれる可能性がある。

ApoE4マウスではMT1およびMT2遺伝子発現の減少を部分的にしか補正できなかった。

Apolipoprotein E Genotype Affects Tissue Metallothionein Levels: Studies in Targeted Gene Replacement Mice - PubMed
The apolipoprotein E (APOE) genotype is an important risk factor for ageing and age-related diseases. The APOE4 genotype (in contrast to APOE3) has been shown t

ApoE4のメリット

ApoE4遺伝子型は、人類祖先を含む霊長類にのみ存在していることが明らかになっており、ApoE4の維持が選択的利点をもたらしている可能性がある。

The Apolipoprotein E (APOE) Gene Appears Functionally Monomorphic in Chimpanzees (Pan Troglodytes) - PubMed
We found no coding variation within and between chimpanzee populations, suggesting that the maintenance of functionally diverse APOE polymorphisms is a unique f

免疫応答

ミトコンドリア関連の小胞体膜(MAM)機能の活性

ApoE4は、ヒト進化の過程で病原体からの耐性力を有し、高レベルの感染症に曝された集団においては生存価値を有する。

Systemic Inflammation, Infection, ApoE Alleles, and Alzheimer Disease: A Position Paper - PubMed
Alzheimer disease (AD) includes inflammatory processes in the senile plaques and surrounding glia, with increased expression of acute phase proteins such as C-r

病原体は脂質ラフトより宿主細胞に侵入する。ApoE4はMAM活性をアップレギュレートすることによる自然免疫応答を介して感染性を緩和する可能性。

ApoE4 upregulates the activity of mitochondria‐associated ER membranes
In addition to the appearance of senile plaques and neurofibrillary tangles, Alzheimer's disease () is characterized by aberrant lipid metabolism and early mito

 

APOE genotype-specific differences in the innate immune response
Apolipoprotein-E protein is an endogenous immunomodulatory agent that affects both the innate and the adaptive immune responses. Since individuals with the APOE

ウイルス感染防御

ApoE3はC型ウイルス感染と関連し、ApoE2、ApoE4キャリアでは慢性感染の減少と関連しており、持続的なウイルス感染からの防御を果たす可能性を示す。

Apolipoprotein epsilon3 Allele Is Associated With Persistent Hepatitis C Virus Infection - PubMed
This study indicates that functional APOE gene polymorphisms may be a determinant of outcome in HCV infection. We hypothesise that the E2 allele may protect aga
Apolipoprotein E-epsilon 4 Protects Against Severe Liver Disease Caused by Hepatitis C Virus - PubMed
The outcome of infection with hepatitis C virus (HCV) varies greatly. The virus associates with serum lipoproteins, including those containing apolipoprotein E

マラリアからの保護

ApoE4遺伝子の頻度は、サハラ以南のアフリカおよび流行性マラリアを示す他の孤立したパプアニューギニアなどの地域で最も高い。

ApoE4は、例えば、熱帯熱マラリア原虫などの感染症からの保護として、選択的利点を提供し得る。

Apolipoprotein E4 Prevents Growth of Malaria at the Intraerythrocyte Stage: Implications for Differences in Racial Susceptibility to Alzheimer's Disease - PubMed
Apolipoprotein E 4 (ApoE 4) has been linked to pathogenesis of Alzheimer's disease and has been suggested to be maintained through evolutionary pressure via a p

ApoE2は感染の危険因子となる可能性を示唆する。

Does Apolipoprotein E Polymorphism Influence Susceptibility to Malaria? - PubMed
Outcome of infection varies greatly among people, and in the case of three very different viruses, it is determined by apolipoprotein E (APOE) genotype. APOE mi

環境因子の影響

ナイジェリア人にとってApoE4は認知症の危険因子ではない。

ナイジェリアに住むヨルバ人ではApoE4対立遺伝子の保有がアルツハイマー病や認知症リスクの増加と関連していなかった。

ヨルバ人では高脂肪食および血管疾患が一般的に見られないことから、ApoE4対立遺伝子による認知症発症リスクの増加は遺伝的因子と環境的因子の混合によるものである可能性がある。

APOE ε4 Is Not Associated with Alzheimer’s Disease in Elderly Nigerians
Since 1992, research teams from Indiana University and the University of Ibadan have been collecting and comparing data from two diverse, elderly populations to

自然流産・周産期死亡を防ぐ

ApoE4遺伝子保有者では、自然流産の頻度が有意に低く、ApoE3では有意に増加した。ApoE4が胚形成中に保護効果を有することを示唆する。

Nrf2-dependent Gene Expression Is Affected by the Proatherogenic apoE4 Genotype-Studies in Targeted Gene Replacement Mice - PubMed
An apoE4 genotype is an important risk factor for cardiovascular and other chronic diseases. The higher cardiovascular disease risk of apoE4 carriers as compare

スコットランド人ApoE2遺伝子保有者では周産期死亡の罹患率が有意に上昇した。

The Distribution of Apolipoprotein E Alleles in Scottish Perinatal Deaths - PubMed
This study shows a shift in ApoE allelic distribution in early life compared with adults. The raised prevalence of ApoE e2 associated with perinatal death sugge

栄養失調による認知機能低下への保護的役割

発展途上国の貧困地域に住むApoE4遺伝子陽性の小児たちは、重症の下痢・栄養不良による認知的、身体的発達の低下に対する耐性を有していた。

APOE4 Protects the Cognitive Development in Children With Heavy Diarrhea Burdens in Northeast Brazil - PubMed
Polymorphisms in the apolipoprotein E (APOE) have constituted the major rationale to identify potential risk groups for developing late-onset Alzheimer's diseas
ApoE Polymorphisms and Diarrheal Outcomes in Brazilian Shanty Town Children - PubMed
A series of studies have shown that the heavy burdens of diarrheal diseases in the first 2 formative years of life in children living in urban shanty towns have

 

ApoE4治療標的

ApoEアップレギュレーション

肝X受容体/Liver X receptor(LXR)

肝臓X受容体(LXR)およびペルオキシソーム増殖因子受容体γ(PPARγ)の併用治療

PPARγアゴニストの併用により、LXR処置の副作用である血漿トリグリセリド濃度の上昇を打ち消すことができる。

Combined Liver X Receptor/Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ Agonist Treatment Reduces Amyloid β Levels and Improves Behavior in Amyloid Precursor Protein/Presenilin 1 Mice - PubMed
Alzheimer disease (AD) is characterized by the extracellular accumulation of amyloid β (Aβ), which is accompanied by a robust inflammatory response in the brain
レチノイドX受容体/retinoid X receptor(RXR)

エストロゲン

ApoE4マウスへの17βエストラジオール投与は、ミクログリア及びマクロファージの応答を変化させ、ApoE3マウスと比べて有意に炎症応答活性を低下させる。

The APOE4 Genotype Alters the Response of Microglia and Macrophages to 17beta-estradiol - PubMed
The apolipoprotein E4 (APOE4) gene is a well-known risk factor for Alzheimer's disease (AD) and other neurological disorders. Post-menopausal women with AD who

6年間の観察研究

ApoE4陰性の女性のエストロゲン投与では認知低下の速度を半分に低下させたが、ApoE4陽性の女性では認知低下速度は対照群と同様であった。

Estrogen Use, APOE, and Cognitive Decline: Evidence of Gene-Environment Interaction - PubMed
Estrogen use was associated with less cognitive decline among epsilon4-negative women but not epsilon4-positive women. Potential mechanisms, including carotid a

Estrogen & Your Brain | Cognitive Vitality | Alzheimer's Drug Discovery Foundation

ABCA1/ATP-binding cassette protein A1

ABCA1は末梢細胞からの脂質の除去や HDL 形成に関与するなど、コレステロールホメオスタシスに関わるタンパク質。

ABCA1は、脳のApoE脂質化を介して間接的にアミロイドβクリアランスを促進する。

ABCA1は、核内転写因子LXR/RXRを介して発現が誘導される。

ATP-binding Cassette Transporter A1: From Metabolism to Neurodegeneration - PubMed
ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) mediates cholesterol efflux to lipid-free apolipoprotein A-I (apoA-I) and apolipoprotein E (apoE). ABCA1 is an essen

ニューロンにおいて、ApoE4は優先的なタンパク質分解切断を受け、神経毒性フラグメントを生成する。

Extracellular Proteolysis of Apolipoprotein E (apoE) by Secreted Serine Neuronal Protease - PubMed
Under normal conditions, brain apolipoprotein E (apoE) is secreted and lipidated by astrocytes, then taken up by neurons via receptor mediated endocytosis. Free
ApoE媒介のアミロイドβクリアランス LDLR
Monocytic Elastase-Mediated apolipoprotein-E Degradation: Potential Involvement of Microglial Elastase-Like Proteases in apolipoprotein-E Proteolysis in Brains With Alzheimers Disease - PubMed
Impaired clearance of soluble Aβ (amyloid-β) promotes Aβ aggregation in brains with Alzheimer's disease (AD), while apolipoprotein-E (ApoE) in microglia mediate

ABCA1との発現増加とADマウス海馬の認知症重篤度は高度に相関する。

ABCA1は脂質分布に影響を与えコレステロールの細胞からの流出を促進するだけでなく、膜ラフトを破壊し、膜状の脂質構造と構造の物理化学的性質を強力に制御することができる。

Increased expression of cholesterol transporter ABCA1 is highly correlated with severity of dementia in AD hippocampus
To gain insight into ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) function and its potential role in AD pathology, we analyzed the expression of the cholesterol
cAMP
cAMP Induces ABCA1 Phosphorylation Activity and Promotes Cholesterol Efflux From Fibroblasts - PubMed
ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) plays a crucial role in apoA-I lipidation, a key step in reverse cholesterol transport. cAMP induces apoA-I binding

TREM2

TREM2は、受容体のIgスーパーファミリーのメンバー

TREM2の変異体は、アルツハイマー病リスクを2~4倍増加させる。

正常なTREM2はApoEタンパク質と結合し、ミクログリアに取り込まれる。

TREM2変異を有するキャリアでは、ミクログリアによるアミロイドβリポタンパク質複合体の取り込みが減少する。

TREM2 Binds to Apolipoproteins, Including APOE and CLU/APOJ, and Thereby Facilitates Uptake of Amyloid-Beta by Microglia - PubMed
Genetic variants of TREM2, a protein expressed selectively by microglia in the brain, are associated with Alzheimer's disease (AD). Starting from an unbiased pr

ApoE4は、ApoE3と比較してより低いTREM2発現をもたらす。

このことにより、TREM2媒介性のアミロイドβクリアランスを損なう可能性がある。

Different Mechanisms of Apolipoprotein E Isoform-Dependent Modulation of Prostaglandin E2 Production and Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 (TREM2) Expression After Innate Immune Activation of Microglia - PubMed
Several lines of evidence support immune response in brain as a mechanism of injury in Alzheimer disease (AD). Moreover, immune activation is heightened in apol

アポリポタンパク模倣ペプチド

Apolipoprotein Mimetic Peptides: Mechanisms of Action as Anti-Atherogenic Agents - PubMed
Apolipoprotein mimetic peptides are short synthetic peptides that share structural, as well as biological features of native apolipoproteins. The early positive
In Vivo and in Vitro Effects of an Apolipoprotein E Mimetic Peptide on amyloid-β Pathology - PubMed
Peptide Ac-hE18A-NH2 attenuates the effects of oxidative stress on ApoE secretion, inhibits amyloid plaque deposition, and thus could be beneficial in the treat
APOE-mimetic Peptides Reduce Behavioral Deficits, Plaques and Tangles in Alzheimer's Disease Transgenics - PubMed
Treatment with apoE mimetics significantly improved behavior, reduced inflammation and reduced pathology in CVND-AD mice. These improvements are associated with
Soluble apoE/Aβ complex: mechanism and therapeutic target for APOE4-induced AD risk
The APOE4 allele of apolipoprotein E (apoE) is the greatest genetic risk factor for Alzheimer’s disease (AD) compared to APOE2 and APOE3. Amyloid-β (Aβ), partic

 

DLK・MKK7・ERK1/2

 

シナプトヤニン1/Synaptojanin 1

シナプトヤニンは、ニューロンにおける小胞の被覆を伴わないタンパク質であり、脂質ホスファターゼを調節する重要な役割をもつ。

シナプトヤニン/SYNJ1遺伝子の突然変異は、早期発症進行性パーキンソニズムと関連する。

 

アルツハイマー病の3つの形態(家族性、散発性およびDS / AD)すべてに関与する唯一の他のタンパク質はAPPであるが、SYNJ1レベルの変異も3つのアルツハイマー病で観察される記憶障害の共通する特徴であり得る。

ApoE3はSYNJ1の分解を素早く行うが(半減期2時間)、ApoE4においてはそうではない。(半減期16時間)

https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(18)30744-7.pdf

シナプトヤニン阻害剤 イノシトール-5-ホスファターゼ
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/cb500161z

サイクリックAMP(cAMP)の活性化により、SHIP1のリン酸化を介してイノシトールホスファターゼ活性を刺激する。

https://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.23.1_supplement.690.2

エフリン

エフリン(ephrin)は軸索伸長を反発させる効果をもつ軸索誘導因子として知られている。

シナプトヤニンはエフリンの影響を受ける。

Reversing EphB2 Depletion Rescues Cognitive Functions in Alzheimer Model - PubMed
Amyloid-β oligomers may cause cognitive deficits in Alzheimer's disease by impairing neuronal NMDA-type glutamate receptors, whose function is regulated by the
エフリンとエフリン受容体

エフリン受容体及びエフリンは、外傷性または虚血性の神経系損傷後の修復プロセスに悪影響を与える。エフリンA4および、他のエフリン受容体の阻害は、損傷した神経の再生及び機能回復を促進するために有用であるかもしれない。

Eph Receptors and Ephrins: Therapeutic Opportunities
The Eph receptor tyrosine kinase family plays important roles in developmental processes, adult tissue homeostasis and various diseases. Interaction with ephrin

エフリンB2レベルを増加させることによって、エフリンBの神経保護作用を促進する可能性がある。

Reversing EphB2 depletion rescues cognitive functions in Alzheimer model
Amyloid-β oligomers may cause cognitive deficits in Alzheimer's disease by impairing neuronal NMDA-type glutamate receptors, whose function is regulated by the

 

ApoE4治療候補 食品・ハーブ類

DHA

高齢化とApoEステータスはDHAホメオスタシスを変化させ、加齢に伴う認知低下と関連する。

Ageing and apoE Change DHA Homeostasis: Relevance to Age-Related Cognitive Decline - PubMed
Epidemiological studies fairly convincingly suggest that higher intakes of fatty fish and n-3 fatty acids are associated with reduced risk of Alzheimer's diseas

年齢、性別、BMI、およびAPOE遺伝子などの個人差により、オメガ3多価不飽和脂肪酸の投与の影響が変動する。

Effects of Age, Sex, Body Mass Index and APOE Genotype on Cardiovascular Biomarker Response to an n-3 Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation - PubMed
Results suggest that age, sex, BMI, and the APOE genotype contribute to the inter-individual variability observed in the metabolic response to an n-3 PUFA suppl

DHA投与によるApoE4マウスの脳へのDHA取り込みはApoE2マウスよりも低い。

Reduction in DHA Transport to the Brain of Mice Expressing Human APOE4 Compared to APOE2 - PubMed
Benefits on cognition from docosahexaenoic acid (DHA, 22 : 6 n-3) intake are absent in humans carrying apolipoprotein E ε4 allele (APOE4), the most important ge

血管リスクとApoE4対立遺伝子の相互影響が認知障害と関連する証拠が増えてきている。

APOE genotype modifies the relationship between midlife vascular risk factors and later cognitive decline
Vascular risk factors have been associated with cognitive decline, however, it remains unclear whether apolipoprotein E (APOE) genotype modifies this relationsh
The Effect of APOE Genotype on the Delivery of DHA to Cerebrospinal Fluid in Alzheimer's Disease - PubMed
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00440050 . Registered on 22 Feb 2007.

ビタミンC

高齢者の栄養・食事習慣に関する前向き縦断研究

ビタミンCがApoE4保有女性の認知症リスクを下げる可能性

ビタミンCがアポリポタンパクE E4保有女性の認知症リスクを下げる可能性を世界で初めて報告 | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構

ビタミンE

ビタミンE投与によるビタミンE濃度の増加はApoE4アルツハイマー病患者において消失しており、酸化ストレスが関与している。

ApoEはそれぞれ異なる経路で、脂質とビタミンEの生物学的利用能に影響を与える可能性がある。

https://www.karger.com/Article/PDF/90868

αトコフェロールが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を服用していた軽度から中等度のアルツハイマー病患者の日常生活活動(ADCS-ADL)をプラセボ群と比べて有意に改善した。2000 IU / 日

メマンチンとαトコフェロールの併用療法では臨床的利益を示さなかった。

Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer Disease: The TEAM-AD VA Cooperative Randomized Trial
Although vitamin E and memantine have been shown to have beneficial effects in moderately severe Alzheimer disease (AD), evidence is limited in mild to moderate

Sirt1活性

  • cAMP
  • 寒冷曝露
  • 運動
  • 日光浴
  • フルクトース
  • オリーブオイル
  • フィセチン
  • HMB
  • ゴツコラ
  • アスピリン
  • DHA
  • EGCG
  • 亜鉛
  • PQQ
  • クルクミン
  • フォルスコリン
  • αリポ酸
  • ニコチンアミドリボシド
  • ビタミンD
  • ベルベリン

 

肝X受容体(LXR)アゴニスト

核内受容体肝臓X受容体(LXR)はコレステロール恒常性を調節する重要な因子

コレステロールセンサー肝X受容体(LXR) 20の活性方法

 

レチノイドX受容体/retinoid X receptor(RXR)

DHA
Polyunsaturated Fatty Acids Including Docosahexaenoic and Arachidonic Acid Bind to the Retinoid X Receptor Alpha Ligand-Binding Domain - PubMed
Nuclear receptors (NRs) constitute a large and highly conserved family of ligand-activated transcription factors that regulate diverse biological processes such
Crystal Structure of the Human RXRalpha Ligand-Binding Domain Bound to Its Natural Ligand: 9-cis Retinoic Acid - PubMed
The pleiotropic effects of active retinoids are transduced by their cognate nuclear receptors, retinoid X receptors (RXRs) and retinoic acid receptors (RARs), w
アラキドン酸・オレイン酸
Polyunsaturated Fatty Acids Including Docosahexaenoic and Arachidonic Acid Bind to the Retinoid X Receptor Alpha Ligand-Binding Domain - PubMed
Nuclear receptors (NRs) constitute a large and highly conserved family of ligand-activated transcription factors that regulate diverse biological processes such
Rhein(漢方薬 大黄の根)
Structural Basis for Retinoic X Receptor Repression on the Tetramer - PubMed
Retinoic X receptor (RXR) is a master nuclear receptor in the processes of cell development and homeostasis. Unliganded RXR exists in an autorepressed tetramer,

 

ABCA1増加

アリシン/Allicin(にんにく・にら、ネギ)
Allicin induces the upregulation of ABCA1 expression via PPARγ/LXRα signaling in THP-1 macrophage-derived foam cells
Allicin is considered anti-atherosclerotic due to its antioxidant and anti-inflammatory effects, which makes it an important drug for the prevention and treatme
ヘスペレチン(レモン、オレンジジュース)
Nutrition - Page 1 of Foods High in Hesperetin
This is page 1 of 2 displaying 13 foods ordered by their concentration of Hesperetin per 100 grams. Click any food name to see its full nutritional profile.
Hesperetin Upregulates ABCA1 Expression and Promotes Cholesterol Efflux From THP-1 Macrophages - PubMed
ABCA1, a member of the ATP-binding cassette transporter family, regulates high-density lipoprotein (HDL) metabolism and cholesterol transport. Its expression is
ピペリン(黒胡椒)

ピペリンがABCA1の分解を妨害しABCA1のアップレギュレーションを促進

Piperine Inhibits ABCA1 Degradation and Promotes Cholesterol Efflux From THP-1-derived Macrophages - PubMed
Our findings suggest that piperine promotes ChE in THP-1-derived macrophages by upregulation of ABCA1, which might be mediated by inhibition of calpain activity
ホノキオール

LXRβの活性化を介在してABCA1発現レベルを増加させる。

Honokiol Increases ABCA1 Expression Level by Activating Retinoid X Receptor Beta - PubMed
ABCA1, a member of the ATP-binding cassette transporter family, regulates high-density lipoprotein (HDL) metabolism and reverses cholesterol transport. Its expr
シリマリン(ミルクシスル)
(PDF) Silymarin Constituents Enhance ABCA1 Expression in THP-1 Macrophages
PDF | Silymarin is a hepatoprotective mixture of flavonolignans and flavonoids extracted from the seeds of milk thistle (Silybum marianum L. Gaertn).... | Find,
Silymarin Constituents Enhance ABCA1 Expression in THP-1 Macrophages
Silymarin is a hepatoprotective mixture of flavonolignans and flavonoids extracted from the seeds of milk thistle (Silybum marianum L. Gaertn). This study inves
アピゲニン
https://www.karger.com/Article/FullText/491528
バイカレイン
Identifying Natural Derived Upregulators of Human ApoA-I Expression via a Cell-Based Drug Screening System
(2008). Identifying Natural Derived Upregulators of Human ApoA-I Expression via a Cell-Based Drug Screening System. Pharmaceutical Biology: Vol. 46, No. 9, pp.
レスベラトロール
https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(09)00412-2/references
サルビアノール酸B
Salvianolic Acid B Accelerated ABCA1-dependent Cholesterol Efflux by Targeting PPAR-γ and LXRα - PubMed
These results demonstrate that Sal B promotes cholesterol efflux in THP-1 macrophages through ABCA1/PPAR-γ/LXRα pathway.
アストラガルス
Protective Effect of Astragalus Polysaccharides on ATP Binding Cassette Transporter A1 in THP-1 Derived Foam Cells Exposed to Tumor Necrosis Factor-Alpha - PubMed
Astragalus polysaccharide (APS), the main extract from the traditional Chinese medicinal herb Astragalus membranaceus, has been reported to benefit the treatmen
レオヌリン/Herba leonuri
https://www.karger.com/Article/FullText/484031
テトラメチルピラジン(Ligusticum wallichii Franchat)
Tetramethylpyrazine Suppresses Lipid Accumulation in Macrophages via Upregulation of the ATP-binding Cassette Transporters and Downregulation of Scavenger Receptors - PubMed
Tetramethylpyrazine (TMP), a biologically active ingredient first extracted from the Chinese medicinal plant Ligusticum wallichii Franchat., has athero-protecti

ApoE4治療候補 その他

運動

回帰分析では、ApoE4キャリアの高い身体活動が反応時間の速さと関連していたが、ノンApoE4キャリアではなかった。

MEG分析では、身体活動によりApoE4キャリアの右下側頭葉の活性化を示したが、ノンApoE4キャリアではその活性化を示さなかった。

Exercise, APOE, and Working Memory: MEG and Behavioral Evidence for Benefit of Exercise in epsilon4 Carriers - PubMed
Performance on the Sternberg working memory task, and MEG cortical response on a variation of the Sternberg task were examined in middle-aged carriers and non-c

高齢の女性の有酸素運動への適応は、ApoE4ホモでより有意な認知テスト結果(聴覚言語学習テスト(AVLT)、複合図テスト(CFT)聴覚連続加算タスク(PASAT))と関連していた。

Cognitive Performance in Older Women Relative to ApoE-epsilon4 Genotype and Aerobic Fitness - PubMed
The preliminary findings from this study support the possibility that aerobic fitness is positively associated with the memory performance of those individuals

中年期の身体活動は、認知症、アルツハイマー病発症リスクの低下と関連しており、特にApoE4遺伝子型では大きなリスクの低下を示し、認知症およびアルツハイマー病の発症を遅らせる可能性がある。

Leisure-time Physical Activity at Midlife and the Risk of Dementia and Alzheimer's Disease - PubMed
Leisure-time physical activity at midlife is associated with a decreased risk of dementia and AD later in life. Regular physical activity may reduce the risk or

一日の身体活動時間が1時間未満の被験者は、認知低下リスクが2倍増加した。ApoE4対立遺伝子キャリアにおいては3.7倍リスクが増加した。

Physical Activity and Cognitive Decline, the Role of the Apolipoprotein e4 Allele - PubMed
The authors conclude that promotion of physical activity at older age may reduce the risk of cognitive decline. The existence of subgroups with a particularly h

運動によるApoE4の安定化は、高齢に伴う神経血管機能不全および補体誘導を防止する。

APOE Stabilization by Exercise Prevents Aging Neurovascular Dysfunction and Complement Induction - PubMed
Aging is the major risk factor for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, but little is known about the processes that lead to age-related decl

 

Exercise improves cognition and hippocampal plasticity in APOE ε4 mice
Human studies on exercise, cognition, and apolipoprotein E (APOE) genotype show that ε4 carriers may benefit from regular physical activity.We examined voluntar

食事戦略

ApoE4患者向けダイエット by Gundry博士

優先順位

  1. 高品質の脂肪、特定のオイル、アブラナ科の野菜
  2. 半日断食
  3. ナッツ、小麦粉の代替品、レクチンフリー穀物
  4. レジスタントスターチ
  5. 野生の海産物
  6. 平飼いの家禽、オメガ3含有卵(一般人では平飼いの家禽はOK、しかしApoeE4保有者では非推奨)
  7. 季節のフルーツ
  8. 南欧で育てられた牛乳、ヤギの乳、羊の牛乳、バッファローミルク(一般人は少量であればOK、ApoE4患者では禁止)
  9. 牧草飼育の肉(一般人ではOK、ApoE4保有者では完全禁止)
  10. 赤ワイン、シャンパン、褐色のお酒
AHS16 – Steven Gundry – Dietary Management of the Apo E 4

 

高脂肪食+LXRアゴニスト

マウスの海馬ApoEへの高脂肪食の効果は認知障害を増加させるが、LXRアゴニストによる治療によって症状が逆転し、ApoEレベルの安定性が増加する。

High-Fat Diet Changes Hippocampal Apolipoprotein E (ApoE) in a Genotype- and Carbohydrate-Dependent Manner in Mice
Alzheimer’s disease is a currently incurable neurodegenerative disease affecting millions of individuals worldwide. Risk factors for Alzheimer’s disease include

 

ApoE4治療候補 医薬

スタチン

スタチン療法はApoE4対立遺伝子を一つ以上を保有する参加者のアルツハイマー病発症リスクに対して有意差はつかなったのものの、わずかに保護効果を有する。

Statin Therapy and Risk of Dementia in the Elderly: A Community-Based Prospective Cohort Study - PubMed
Employing time-dependent proportional hazards modeling, the authors found no significant association between statin use and incident dementia or probable AD. In

スタチン投与は、高コレステロールレベル、ベースラインの高い認知スコア、ApoE4対立遺伝子を有するアルツハイマー病患者において認知的利益が認められた。

Statins for the Treatment of Dementia - PubMed
Analyses from the studies available, including two large randomised controlled trials, indicate that statins have no benefit on the primary outcome measures of

Statins & Your Brain | Cognitive Vitality | Alzheimer's Drug Discovery Foundation

ニコチン

ApoEステータスとニコチン感受性の相互作用と差異

Nicotine Effects on Attentional Reorienting in Mid-Age Adults, and Interactions With Apolipoprotein E Status - PubMed
Nicotine has been shown to speed attentional reorienting in cued target detection tasks, and work in young adults suggest that individuals carrying the apolipop

ニコチンを摂取するApoE4対立遺伝子保有者での選択的な認知増強(右海馬形成の活性)

APOE E4 Carriers Show Prospective Memory Enhancement Under Nicotine, and Evidence for Specialisation Within Medial BA10 - PubMed
There is evidence to suggest that the APOE ɛ4 allele (which confers an increased risk of developing dementia) might be associated with cognitive advantages earl

若いApoE4対立遺伝子保有者ではニコチンによる刺激に対して大きな認知的利益を示す。

Positive Effects of Cholinergic Stimulation Favor Young APOE epsilon4 Carriers - PubMed
The potential of putative cognitive-enhancing compounds to improve mental processing both in healthy and vulnerable populations is an area of growing interest t

小規模の臨床試験で認知機能を改善したニコチン用量 5~15mg

高用量では、副作用として睡眠を妨げるリスクとなる可能性が高い。

Nicotine & Your Brain | Cognitive Vitality | Alzheimer's Drug Discovery Foundation

セレブロリシン

BDNFを増強

軽度から中等度のアルツハイマー病患者へのセレブロリシン投与は脳由来の血清BDNFを増加させた。ドネペジルと併用した場合BDNFの増加は相乗的に増強された。

BDNFの増加は、ApoE4患者でより大きく上昇し、良好な認知改善および併用療法と関連していた。

Synergistic Increase of Serum BDNF in Alzheimer Patients Treated With Cerebrolysin and Donepezil: Association With Cognitive Improvement in ApoE4 Cases - PubMed
Our results indicate a synergistic action of Cerebrolysin and donepezil to increase serum brain derived neurotrophic factor and delaying cognitive decline, part
Cerebrolysin & Your Brain | Cognitive Vitality | Alzheimer's Drug Discovery Foundation

イブプロフェン

ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 軽度、中等度のアルツハイマー病患者へ400mg×2回/日投与イブプロフェンを投与されたApoE4キャリアの患者のグループのみ認知低下を抑制した。

PubMed

レチノイドX受容体/retinoid X receptor(RXR)

ベキサロテン
Reversal of apoE4-driven Brain Pathology and Behavioral Deficits by Bexarotene - PubMed
Apolipoprotein E4 (apoE4), the most prevalent genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD), is less lipidated than its corresponding AD-benign form, apoE3,
Double-blind, Placebo-Controlled, Proof-Of-Concept Trial of Bexarotene Xin Moderate Alzheimer's Disease - PubMed
ClinicalTrials.gov identifier NCT01782742 . Registered 29 January 2013.
非ステロイド系抗炎症剤
The R-enantiomer of the Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Etodolac Binds Retinoid X Receptor and Induces Tumor-Selective Apoptosis - PubMed
Prostate cancer is often slowly progressive, and it can be difficult to treat with conventional cytotoxic drugs. Nonsteroidal antiinflammatory drugs inhibit the
NSAID Sulindac and Its Analog Bind RXRalpha and Inhibit RXRalpha-dependent AKT Signaling - PubMed
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) exert their anticancer effects through cyclooxygenase-2 (COX-2)-dependent and independent mechanisms. Here, we rep
ロシグリタゾン
Combined Low Doses of PPARgamma and RXR Ligands Trigger an Intrinsic Apoptotic Pathway in Human Breast Cancer Cells - PubMed
Ligand activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)gamma and retinoid X receptor (RXR) induces antitumor effects in cancer. We evaluated the

 

ApoE4構造補正剤

Scientists fix genetic risk factor for Alzheimer's disease in human brain cells: New insights into how a gene causes damage could impact future drug development
Researchers have revealed how apoE4 confers its risk for Alzheimer's disease in human brain cells. What's more, they were able to erase the damage caused by apo

 

ApoE4の高リスク要因

喫煙

ApoE4キャリアの喫煙者は、非ApoE4キャリアの喫煙者よりも皮質のアミロイド沈着が大きい。

Interaction of Cigarette Smoking History With APOE Genotype and Age on Amyloid Level, Glucose Metabolism, and Neurocognition in Cognitively Normal Elders - PubMed
The findings indicate consideration of smoking history is essential to both better understand the factors associated with neurobiological and neurocognitive abn

メタアナリシス 冠状動脈性心疾患リスクはApoE遺伝子型とは関連しない。

DEFINE_ME

 

飲酒

N2a細胞において、高濃度のエタノール誘発性の神経毒性はApoE3と比べてApoE4タンパク質において有意に増大する。

Apolipoprotein E4 Exacerbates Ethanol-Induced Neurotoxicity Through Augmentation of Oxidative Stress and Apoptosis in N2a-APP Cells - PubMed
Neuronal loss is a prominent phenomenon in Alzheimer's disease (AD) and alcohol-induced brain damage. Alcohol abuse is associated with an increased risk of AD,

中年での頻繁のアルコール消費は、後の認知障害リスクと関連している。

しかし、頻繁な飲酒が認知症リスクを上昇は、ApoE4対立遺伝子を保持している対象者において生じている可能性がある。

Alcohol drinking in middle age and subsequent risk of mild cognitive impairment and dementia in old age: a prospective population based study
Objective To evaluate the relation between midlife alcohol consumption and mild cognitive impairment and dementia in old age, and the possible modification of t

身体の不活動、高脂肪食(飽和脂肪酸)摂取、アルコールの飲酒および喫煙が、特にApoE4対立遺伝子を保有する人々で、認知症およびアルツハイマー病のリスク上昇と関連していた。

Apolipoprotein E ε4 magnifies lifestyle risks for dementia: a population-based study
The risk of dementia and Alzheimer's disease (AD) probably results from an interaction between genetic and environmental factors. The aim of this study was to i

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjcmm0012-2762-f2.jpg

飽和脂肪酸

飽和脂肪酸の摂取量上位25%のApoE4を保有しない人では、1.13倍(0.18-6.93)のリスクであったが、ApoE4保有者では発症リスクが11.29倍(0.82-155.94)であった。オッズ比(96%信頼区間)

Apolipoprotein E ε4 magnifies lifestyle risks for dementia: a population-based study
The risk of dementia and Alzheimer's disease (AD) probably results from an interaction between genetic and environmental factors. The aim of this study was to i

無作為化臨床試験

Effect of Apolipoprotein E Genotype and Diet on Apolipoprotein E Lipidation and Amyloid Peptides: Randomized Clinical Trial - PubMed
The lipidation states of apolipoproteins and Aβ peptides in the brain differ depending on APOE genotype and cognitive diagnosis. Concentrations can be modulated

高血圧

一つ以上のApoE4対立遺伝子保有する高血圧の患者は、その他の危険因子をもたないか一つしかもたない保有者よりも大きなアミロイド蓄積を示した。

Risk Factors for β-amyloid Deposition in Healthy Aging: Vascular and Genetic Effects - PubMed
Vascular disease is a prevalent age-related condition that is highly responsive to both behavioral modification and medical treatment. Proper control and preven

スウェーデン 6年間の観察研究

ApoE4対立遺伝子、高収縮期血圧(140mmHg以上)、低拡張期血圧(<70mmHg)はアルツハイマー病発症リスクの上昇と関連していた。

高血圧治療はApoE4の状態と関係なく、アルツハイマー病のリスクを有意に低下させた。。

Combined Effects of APOE Genotype, Blood Pressure, and Antihypertensive Drug Use on Incident AD - PubMed
Elderly people with genetic susceptibility for Alzheimer's disease may experience a further increased disease risk if they have either high systolic pressure or

メタアナリシス

高血圧治療は、薬剤の種類と関係なく全体の認知機能に利益がある。

アンギオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)は、全体の認知に対してプラセボより大きな効果を示した。

Antihypertensive Classes, Cognitive Decline and Incidence of Dementia: A Network Meta-Analysis - PubMed
Our results support the notion that antihypertensive treatment has beneficial effects on cognitive decline and prevention of dementia, and indicate that these e

高血圧治療薬による認知症予防 ジヒドロピリジン、チアジド

Prevention of Dementia by Antihypertensive Drugs: How AT1-receptor-blockers and Dihydropyridines Better Prevent Dementia in Hypertensive Patients Than Thiazides and ACE-inhibitors - PubMed
Our review of cohort studies and clinical trials evaluating antihypertensive drugs in the prevention of cognition decline and all dementia in patients with hype

Manage Hypertension, Prevent Dementia? | Cognitive Vitality | Alzheimer's Drug Discovery Foundation

 

弱いプラセボ効果

ドネペジル投与のApoE4キャリアとノンキャリアでは効果に差はなかった。

対照的にプラセボグループではApoE4キャリアよりもApoE4ノンキャリアで有意に大きな改善を示した。

APOE-ɛ4 Carrier Status and Donepezil Response in Patients With Alzheimer's Disease - PubMed
Within this population, APOE genotype had no statistically significant effect on cognitive response to donepezil treatment; however, APOE-ɛ4 allele status was a

水銀

ApoE4キャリアと、慢性水銀中毒、アルツハイマー病、双極性障害およびうつ病症状との間の強い相関関係が、アマルガムによって水銀を暴露した集団において見られた。

ApoE4の存在は水銀中毒のリスクを増加させる可能性を有するが、ApoE2保有者では最も低いリスクを示す可能性がある。

Role for apolipoprotein E in neurodegeneration and mercury intoxication
Science, global weekly of science
Genetic Aspects of Susceptibility to Mercury Toxicity: An Overview
Human exposure to mercury is still a major public health concern. In this context, children have a higher susceptibility to adverse neurological mercury effects

セレニウム欠乏

ApoE4キャリアのアルツハイマー病患者は脳内の低いセレニウム濃度と関連する。

The APOE ε4 Allele Is Associated with Lower Selenium Levels in the Brain: Implications for Alzheimer’s Disease
The antioxidant activity of selenium, which is mainly conferred by its incorporation into dedicated selenoproteins, has been suggested as a possible neuroprotec

チキンエキス

チキンエキス(鶏の抽出物)は、ApoE3細胞におけるERK / CREBリン酸化を増強したが、ApoE4細胞においてはこの経路がダウンレギュレーションされた。

The Effect of Chicken Extract on ERK/CREB Signaling Is ApoE Isoform-Dependent - PubMed
It is unclear how the nutritional supplement chicken extract (CE) enhances cognition. Human apolipoprotein E (ApoE) can regulate cognition and this isoform-depe

 

投薬の副作用リスク・薬剤効果の非効率性

ApoE4遺伝子型をもつ一般集団のグループではスタチン治療を中止する可能性がより高い。

Adherence to and Dosing of Beta-Hydroxy-Beta-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors in the General Population Differs According to Apolipoprotein E-genotypes - PubMed
Discontinuation and poor adherence to therapy are major problems during long-term treatment, particularly with cholesterol lowering drugs. Several studies have

ApoE4を保有するパーキンソン病患者への薬物投与は、視覚的な幻覚を発症するリスクが高い。

The Apolipoprotein E Epsilon 4 Allele Increases the Risk of Drug-Induced Hallucinations in Parkinson's Disease - PubMed
To determine whether the apolipoprotein E (APOE) epsilon 4 allele is a risk factor of drug-induced hallucinations in nondemented patients with Parkinson's disea

ApoE状態によって早期発症乳がん患者へのホルモン補充に対する応答に差異が生じる。

Apolipoprotein E Allelic Frequency Altered in Women With Early-onset Breast Cancer - PubMed
Among women, the most prevalent type of cancer is breast cancer, affecting 1 out of every 8 women in the United States; in Puerto Rico, 70 out of every 100,000

 

Pharmacogenetics of Apolipoprotein E Gene During Lipid-Lowering Therapy: Lipid Levels and Prevention of Coronary Heart Disease - PubMed
A non-optimal plasma concentration of lipids is among the major modifiable risk factors of atherosclerosis. Therefore, the prevention of cardiovascular disease
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