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Effects of a medium-chain triglyceride-based ketogenic formula on cognitive function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30367958/
ハイライト
- ケトジェニックフォーミュラを1回摂取すると、ケトン体の濃度が上昇する。
- ケトジェニック式の慢性的な消費は、アルツハイマー病患者の認知を改善する。
- これらの改善は、インスリン抵抗性に対する有益な効果に由来する可能性がある。
要旨
臨床研究や動物実験では、中鎖トリグリセリド（MCT）ベースのケトジェニックな食事が脳に代替エネルギー基質を提供し、神経保護効果を持っていることが示唆されたが、臨床的な証拠はまだ乏しい。
ここでは、アルツハイマー病患者の認知機能に対するMCTベースのケトジェニック式の効果を検討した。被験者は軽度から中等度のアルツハイマー病患者20人の日本人（男性11人、女性9人、平均年齢73.4±6.0歳）で、別々の日に、MCTsの20グラムを含むケト原性製剤（Ketonformula®）の50グラムを消費した後、120分後に神経認知テストを受けたまたはMCTsなしでアイソカロリープラセボ製剤。患者はその後、最大12週間毎日ケトジェニック式の50グラムを取り、毎月神経認知テストを受けた。
最初の試験では、ケトン体の患者の血漿レベルが正常にケトジェニック式の単一の摂取後120分後に増加したが、ケトジェニック式とプラセボ式の投与間の任意の認知テストの結果に有意差はなかった。ケトジェニック式のその後の慢性摂取試験では、20人の患者の16人が12週間のレジメンを完了した。
試験の開始後8週間で、患者は彼らのベースラインのスコアと比較して彼らの即時および遅延論理記憶テストで有意な改善を示し、12週間で彼らはベースラインと比較して桁記号コーディングテストと即時論理記憶テストで有意な改善を示した。このことから、ケトジェニックフォーミュラを慢性的に摂取することで、アルツハイマー病患者の言語記憶や処理速度にプラスの効果があることが示唆された。
略語
アルツハイマー病ADAS-cogアルツハイマー病アセスメントスケール認知サブスケールMCT中鎖トリグリセリドMTTTrail Making TestWAIS-IIIWechsler Adult Intelligence Scale-3rdWMS-RWechsler Memory Scale-Revised
キーワード
β-ヒドロキシ酪酸アセトアセテートアルツハイマー病認知ケトジェニックフォーミュラ中鎖トリグリセリド
1. 序論
アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な原因の一つであり、記憶、言語、および視覚空間能力の進行性の低下と関連している。病理学的には、アミロイドβ（アミロイドβ）の神経斑の蓄積が進行し、高リン酸化されたタウの神経原線維のもつれが続くことが特徴である。アルツハイマー病を持つ個人は、脳内のブドウ糖利用障害、すなわち、18F-フルオロデオキシグルコース（FDG-PET）を用いたポジトロン断層撮影による海馬、後帯状体、前帯状体、前頭前野の位置におけるブドウ糖の脳内代謝率の低下の一貫したパターンを示している[1]。また、アルツハイマー病患者の脳におけるインスリン抵抗性の存在も示唆されている[2]。コリンエステラーゼ阻害薬やN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬などの抗認知症薬は、アルツハイマー病の進行を遅らせるために使用されてきた。しかし、アルツハイマー病の病因はまだ解明されておらず、治療法は見つかっていない。
ココナッツ油やパーム核油の主成分である中鎖トリグリセリド（MCT）は、中鎖脂肪酸を介してケトン体に吸収され、代謝される。通常、脳の主なエネルギー基質はブドウ糖である。しかし、延長された絶食や非常に高脂肪のケトジェニックダイエットなどの特定の状況下では、肝臓は脳を含む肝外組織のためのエネルギー基質としてケトン体を生成する[3]。ケトン体は、β-ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸、およびアセトンで構成され、前者の2つの分子は、血液脳関門を介して脳に取得し、ケト原性条件下で代替燃料としてアストロサイトで酸化されている[4,5]。
いくつかの研究では、ケトン体が脳内の神経保護効果を持っており、認知機能を改善する可能性があることが示されている（レビューについては[6]を参照してほしい）。アルツハイマー病のマウスモデルでは、ケトン体は認知を抑制する特性を示し、アミロイドβとタウの病理を減少させることが報告されている[7,8]。ヒトでは、ケトン体はアルツハイマー病および軽度認知障害（MCI）の認知転帰に有益な効果を持つ可能性があるが、先行研究の知見は時に矛盾している[[9], [10], [11], [12]]。Regerらは当初、40mlのMCT（主にカプリル酸トリグリセリド）を含むMCT飲料（NeoBEE®）を1回の摂取で、APOE（アポリポ蛋白E）のε4対立遺伝子を持たない被験者ではアルツハイマー病 Assessment Scale-Cognitive Subscale（ADAS-cog）のパフォーマンスが有意に促進されたが、ε4対立遺伝子を持つ被験者では促進されなかったことを報告した[9]。
その後、同じ研究グループは軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象にAC-1202（カプリル酸トリグリセリド1日20g）として知られるMCTの比較的大規模な無作為化比較試験を実施し、患者シリーズ全体では45日目に有意な有益な効果が観察されたが、ε4対立遺伝子を持たない患者では90日目にはそのような効果が残存していた[10]。大沼らは軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象にカプリル酸トリグリセリド20gを含むAxona®の3ヶ月間のオープンラベル試験を実施したが、ベースラインのMini-Mental State Examination（MMSE）スコアが14以上のApoE4陰性アルツハイマー病患者の中にはMMSEとADASスコアの改善を示した患者もいたが、ベースラインと比較して認知機能の有意な改善は認められなかった[12]。同じ研究グループがその研究のデータを再分析したとき、彼らはベースラインのMMSEスコア≥15を持つアルツハイマー病患者が記憶と方向性の有意な改善を示したことがわかった[13]。別の研究グループは、MCIを持つ高齢者がケトーシスを示し、非常に低炭水化物食を6週間摂取した後、同じ期間に高炭水化物食を摂取した後のパフォーマンスと比較して、優れた言語記憶パフォーマンスを示したことを報告している[11]。これらの結果の矛盾に基づいて、さらなる調査が必要である。
最近、我々は、MCTをベースとしたケトジェニックフォーミュラ（Ketonformula®）の単回投与が、非認知症高齢者のワーキングメモリ、視覚的注意力、およびタスク切り替えに対する認知促進効果を有していることを報告した[14]。我々は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者の認知機能にこの式の単一および慢性（12週間）投与の可能性のある効果を調べるために、本研究を実施した。
2. 材料と方法
2.1. 患者さん
米国国立神経・コミュニケーション病・脳卒中研究所およびアルツハイマー病・関連障害協会の基準に基づいてアルツハイマー病と診断された患者20名（男性11名、女性9名、平均年齢73.4±6.0歳）を調査した[15]。患者の特徴を表 1 にまとめた。抗認知症薬（例えば、コリンエステラーゼ阻害薬）の使用は認められた;しかしながら、試験中の用量変更は認められなかった。これらの患者のうち20人全員が、ケトジェニックフォーミュラの単回投与が認知機能に及ぼす可能性のある効果を検討した本研究の最初の試験に参加した。
表1. 日本人アルツハイマー病患者20名のベースラインの人口統計学的および臨床的パラメータ
| 年齢（年） | 73.4 | ±± | 6.0 | |
|---|---|---|---|---|
| 男女 | 11 | / | 9 | |
| MMSE | 20.0 | ±± | 4.3 | |
| 病気の発症（年） | 69.1 | ±± | 8.2 | |
| 抗認知症薬 | ||||
| ドネペジル（mg /日） | 2.5 | ±± | 3.0 | |
| リバスチグミン（mg /日） | 0.9 | ±± | 4.0 4.0 | |
| ガランタミン（mg /日） | 0.6 0.6 | ±± | 2.7 | |
| メマンチン（mg /日） | 2.3 | ±± | 5.7 | |
| 血漿測定 | ||||
| お団子（mg / dL） | 15.5 | ±± | 4.5 | |
| クレアチニン（μmol/ L） | 0.8 | ±± | 0.2 | |
| AST（IU / L） | 24.4 | ±± | 4.9 | |
| ALT（IU / L） | 19.8 | ±± | 7.1 | |
| γ-GTP（IU / L） | 25.8 | ±± | 17.0 | |
| 総コレステロール（mmol / l） | 189.0 | ±± | 47.8 | |
| トリアシルグリセロール（mmol / l） | 137.2 | ±± | 64.1 | |
| 糖化ヘモグロビン（％） | 5.9 | ±± | 0.7 | |
| ブドウ糖（mmol / l） | 106.5 | ±± | 22.3 |
MMSE：ミニ精神状態検査、BUN：血中尿素窒素、AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ、γ-GTP：γ-グルタミルトランスペプチダーゼ。
2つ目の試験である12週間の縦断的非盲検試験では、20例中19例が参加に同意したが、12週間の投与期間終了前に3例が脱落した。すべての3つの脱落は、1 g/kg/日までの用量でMCTは、ヒトで堅牢な安全性の記録を持っているが、MCTの摂取の最も頻繁に報告されている副作用である下痢、[10]に起因していた[16,]。研究への参加のための書面によるインフォームドコンセントは、すべての患者から得られた。20人の患者のうち18人では、家族からも書面によるインフォームドコンセントを得た。残りの2人の患者については、家族が研究室に来ることができなかった。しかし、これらの患者のMMSEスコアは>20であり、患者の自由意志に基づいて研究に参加することを理解し、同意することができると考えられた。本研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、国立精神・神経医療研究センター倫理委員会の承認を得た。
2.2. 手続き方法
最初の研究は、各患者のための2つの研究の訪問と二重盲検プラセボ対照デザインに従った。各回の訪問中に、患者は（無作為化された順序で）2つの等カロリー式（各370カロリー）のうちの1つを受けた：乳化MCTを含むケトジェニック式、またはMCTの代替として乳化長鎖トリグリセリドを含むプラセボ式。ケトジェニックな食事療法[18]で使用されているケトンフォーミュラ®をケトジェニック処方として使用した（その組成については[14]を参照のこと）。ケトジェニック式の単一のサービングは、総脂肪の35.9 gのMCTの20 gを提供した。カプリル酸の脂肪酸組成は、それぞれ30.3および9.8（g/100gの総脂肪酸）である。
ケトジェニック処方を熱湯に懸濁して乳化させた。患者は、試験訪問の前夜10時から絶食し、直ちに採血して血漿ケトン体レベル(アセト酢酸およびβ-ヒドロキシ酪酸)を測定するために午前10時に到着した。次いで、患者は、検査式の1つを摂取し、摂取から120分後に再度採血を行った。回目の採血後、認知検査を実施した。血液サンプルを遠心分離し、-20℃で保存した。ケトン体の血漿中濃度は、SRL Corp. 東京）で測定した。
次に、19人の患者を対象に12週間の縦断的非盲検試験を実施した。各患者は、彼または彼女の通常の食事と一緒に毎日20 gのMCTを含む50 gのケトジェニックフォーミュラを摂取するように指示された。血液サンプルは、すべての患者で4週間ごとに得られた。認知機能は、4,8,および12週目にテストされた。
2.3.認知機能テスト
.軽度から中等度のアルツハイマー病患者における天井効果や床効果を考慮しながら、認知機能検査を選択した。テスト電池は、Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) [19]、Wechsler Adult Intelligence Scale-3rd (WAIS-III) [20]、Stroop test [21]、およびTrail Making Test (TMT) [22]からの即時論理記憶、遅延論理記憶、桁数スパンおよび視覚記憶スパンテストで構成されていた。論理記憶テスト、桁数スパンテスト、視覚記憶スパンテストでは、被験者の記憶機能を測定し、空間視覚化能力と運動能力を評価する。桁記号符号化テストは、処理速度、作業記憶、視覚空間処理、注意力などの複数の認知機能を推定する。WMS-RとWAIS-IIIのサブスケールは生のスコアであり、スコアが高いほど認知機能が優れていることを示す。
Stroopテストは、注意疲労と進行中の競合を抑制する能力の低下の精神的プロセスを評価するために広く使用されている。TMTは視覚的注意力とタスク切り替え能力の神経心理学的テストである。TMT-A課題を終えるのに時間がかかる被験者は視覚的注意力が低いとみなされ、TMT-B課題を終えるのに時間がかかる被験者は視覚的注意力とタスク切り替え能力が低いとみなされる。
2.4. 統計的分析
最初の試験では、ケトジェニック処方の単回投与による認知テストへの効果とプラセボ処方の効果をペアードt検定で比較した。第2の試験では、MCTsを投与した12週間の認知測定スコアの変化を反復分散分析(ANOVA)で分析した。統計解析はIBM SPSS Statistics ver. 23.0 for Windows ソフトウェア（日本アイ・ビー・エム株式会社，東京）を用いて統計解析を行った。
3. 結果
3.1. 二重盲検プラセボ対照単独試験
まず、ケト原性製剤の単回投与による患者の血漿中ケトン体レベルと認知測定スコアへの影響を評価した。予想通り、ケトジェニック式の投与は、プラセボ式と比較して、血漿アセト酢酸およびβ-ヒドロキシ酪酸の両方のレベルの有意な増加を誘導した（表2）。しかし、ケト原性製剤投与後の得点とプラセボ製剤投与後の得点との間には、多重検定補正後のいずれの認知テストにおいても有意な差は認められなかった（表2）。
表2. ケトジェニック式またはプラセボ式の単回投与後の認知テストの得点と投与前後の血漿ケトン体濃度
| ケトジェニックフォーミュラ | プラセボフォーミュラ | df | t | p値 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| スコア（平均±標準偏差） | |||||||||||
| 認知テストスコア（投与後120分） | |||||||||||
| WAIS-Ⅲ | |||||||||||
| ブロックデザイン | 24.4 | ±± | 12.8 | 24.3 | ±± | 12.0 | 19 | 0.11 | 0.92 | ||
| 数字記号コーディング | 35.8 | ±± | 17.4 | 37.9 | ±± | 17.6 | 18 | −0.52 | 0.61 | ||
| WMS-R | |||||||||||
| 論理メモリ（即時） | 6.9 | ±± | 7.3 | 6.9 | ±± | 7.7 | 19 | 0.00 | 1.00 | ||
| 論理メモリ（遅延） | 2.62.6 | ±± | 5.1 | 2.4 | ±± | 6.3 | 19 | 0.31 | 0.76 | ||
| 桁スパン | 10.4 | ±± | 2.9 | 10.3 | ±± | 2.62.6 | 19 | 0.14 | 0.89 | ||
| 空間スパン | 12.3 | ±± | 3.6 | 12.7 | ±± | 4.9 | 19 | −0.55 | 0.59 | ||
| ストループテスト | |||||||||||
| ストループ効果（2番目） | 101.4 | ±± | 45.0 | 104.9 | ±± | 53.2 | 18 | −0.50 | 0.62 | ||
| 正解（数） | 41.1 | ±± | 14.9 | 42.1 | ±± | 14.8 | 18 | −2.45 | 0.025 | ||
| トレイルメイキングテスト | |||||||||||
| 2番目） | 110.7 | ±± | 124.1 | 105.9 | ±± | 129.5 | 17 | −1.51 | 0.15 | ||
| B（秒） | 191.3 | ±± | 128.4 | 203.1 | ±± | 122.2 | 13 | −0.93 | 0.372 | ||
| プラズマ | |||||||||||
| 前処理 | |||||||||||
| アセト酢酸（μmol/ L） | 31.0 | ±± | 22.3 | 46.1 | ±± | 42.3 | 19 | -1.86 | 0.08 | ||
| β-ヒドロキシ酪酸（μmol/ L） | 64.8 | ±± | 58.7 | 111.7 | ±± | 99.1 | 19 | −2.54 | 0.020 | ||
| 後処理 | |||||||||||
| アセト酢酸（μmol/ L） | 138.0 a | ±± | 69.0 | 62.7 | ±± | 45.8 | 19 | 5.95 | <0.001 | ||
| β-ヒドロキシ酪酸（μmol/ L） | 470.9 a | ±± | 292.6 | 149.3 | ±± | 131.2 | 19 | 5.54 | <0.001 | ||
対のt検定による前処理と比較して、有意差（p＜0.05）があった。
3.2. オープンラベル慢性試験
次に、ケトジェニックフォーミュラの慢性的な消費が患者の血漿ケトン体レベルとその認知機能に与える影響を推定した。ケトン体レベルに関しては、患者が各評価日の朝の採血前にケト原性製剤を摂取しなかったためか、初回評価時のベースラインレベルから4週目、8週目、12週目に有意な増加は認められなかった。12週間の試験を終了した16名のCE患者において、12週目の認知スコアとベースライン時の認知スコアを比較したところ、桁記号符号化テストおよび即時論理的記憶テストにおいて有意な改善が認められ、8週目のスコアとベースライン時のスコアとの間の即時論理的記憶テストおよび遅延論理的記憶テストにおいては、多重比較の補正後も有意な改善が認められた（表3）。
表3. ケトジェニックフォーミュラ摂取の12週間の試行中の認知テストスコアと血漿ケトン体濃度の変化。
| 初期 | 4週間後 | 投稿8週間 | 12週間後 | df | f | p値 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| スコア/濃度（平均±標準偏差） | |||||||||||||||||
| 認知テスト | |||||||||||||||||
| WAIS-Ⅲ | |||||||||||||||||
| ブロックデザイン | 25.7 | ±± | 11.7 | 24.6 | ±± | 11.8 | 26.9 | ±± | 11.9 | 25.4 | ±± | 13.6 | 1.70 | 0.86 | 0.47 | ||
| 数字記号コーディング | 37.4 | ±± | 19.0 | 39.9 | ±± | 21.7 | 42.6 | ±± | 20.0 | 44.0 * | ±± | 21.6 | 3.00 | 5.24 | 0.004 a | ||
| WMS-R | |||||||||||||||||
| 論理メモリ（即時） | 7.1 | ±± | 8.3 | 9.0 | ±± | 9.1 | 11.7 * | ±± | 10.6 | 11.2 ** | ±± | 11.1 | 1.81 | 9.55 | 0.001 a | ||
| 論理メモリ（遅延） | 2.9 | ±± | 7.0 | 4.4 | ±± | 7.7 | 6.9 * | ±± | 9.6 | 6.4 | ±± | 10.2 | 1.88 | 6.67 | 0.005 a | ||
| 桁スパン | 10.6 | ±± | 2.5 | 10.9 | ±± | 2.4 | 10.6 | ±± | 2.7 | 10.7 | ±± | 2.9 | 3.00 | 0.20 | 0.90 | ||
| 空間スパン | 13.1 | ±± | 5.2 | 13.1 | ±± | 4.8 | 12.8 | ±± | 4.4 | 12.5 | ±± | 5.5 | 3.00 | 0.27 | 0.85 | ||
| ストループテスト | |||||||||||||||||
| ストループ効果（2番目） | 108.8 | ±± | 57.2 | 94.5 | ±± | 39.6 | 99.3 | ±± | 55.2 | 94.4 | ±± | 40.6 | 1.52 | 4.38 | 0.009 a | ||
| 正解（数） | 43.4 | ±± | 12.3 | 43.8 | ±± | 12.0 | 44.9 | ±± | 8.9 | 47.5 | ±± | 1.1 | 1.37 | 1.03 | 0.39 | ||
| トレイルメイキングテスト | |||||||||||||||||
| 2番目） | 75.6 | ±± | 41.9 | 65.1 | ±± | 26.3 | 64.2 | ±± | 37.2 | 71.0 | ±± | 48.2 | 3.00 | 0.69 | 0.57 | ||
| B（秒） | 175.3 | ±± | 98.9 | 129.0 | ±± | 65.9 | 151.8 | ±± | 73.6 | 153.9 | ±± | 97.4 | 3.00 | 2.47 | 0.09 | ||
| プラムサ | |||||||||||||||||
| アセト酢酸（μmol/ L） | 33.0 | ±± | 23.9 | 42.8 | ±± | 39.5 | 35.2 | ±± | 18.2 | 43.4 | ±± | 40.3 | 3.00 | 0.53 | 0.66 | ||
| β-ヒドロキシ酪酸（μmol/ L） | 67.6 | ±± | 64.4 | 103.4 | ±± | 138.8 | 76.8 | ±± | 82.3 | 106.3 | ±± | 157.3 | 3.00 | 0.49 | 0.69 | ||
4. 考察
最初のプラセボ対照単一試験では、ケトン体の血漿レベルは、ケトジェニックフォーミュラの摂取後に正常に増加したが、その消費後の認知テストのスコアに有意な変化はなかった。ケトン体レベルの増加は統計的に有意ではなかったが、対照的に、その後のオープンラベル慢性試験では、ケトジェニック式は、アルツハイマー病患者で有意な認知強化効果を持っていた。私たちの知る限りでは、これは同じ参加者のケトジェニック式の急性-単一および慢性連続投与の影響を調べるために最初の研究である。
我々は、プラセボ式の投与後のものと比較して、ケトジェニック式の単一投与後の患者の血漿中のアセトアセテートとβ-ヒドロキシ酪酸のレベルが増加したことを発見した。これらの結果は、非認知症高齢者を対象とした研究[14]における我々の以前のデータと一致している。しかし、ケトジェニック式とプラセボ式の単回摂取の間に認知テストのスコアに有意差はなかった。別の研究では、MCTの単回投与はAPOE ε4-被験者のADAS-cogのパフォーマンスを促進したが、APOE ε4+被験者では促進しなかった[9]。APOE ε4対立遺伝子は、認知的に正常な高齢者、MCI [24]、およびアルツハイマー病患者 [25]においてエネルギー代謝に影響を与えることが示されている。異なるAPOEε4対立遺伝子を有するアルツハイマー病患者における薬物動態反応パターンのさらなる検討が必要である。
ケトジェニック・フォーミュラを慢性的に摂取した場合の効果についての第2の試験では、フォーミュラ摂取後の血漿ケトン体レベルに有意な変化は見られなかった。一部の患者では血漿中濃度の上昇が認められたが、他の患者では認められなかった。これらの違いは、フォーミュラ消費のタイミングや分割の標準化の欠如に起因する可能性が高い、すなわち、いくつかの患者が午前中に一度に数式のすべてを取った、いくつかは夕方に一度にすべてを取った、いくつかは、朝と夕方に半分の数式を取った、など。血漿ケトン体レベルの有意な上昇は観察されなかったが、軽度から中等度のアルツハイマー病患者では、いくつかの認知機能の有意な改善を検出した。MCTs の同様の慢性試験では、アルツハイマー病 評価尺度-認知サブスケール（ADAS-cog）で有意な改善が示されたが、APOE ε4・アルツハイマー病 被験者でのみ [10] 。しかし、別の研究では、APOE ε4-患者を含むアルツハイマー病患者においてMCTの有意な効果は認められなかった[12]。一方、超低炭水化物食によって誘導されたケトーシスは、MCI患者の言語記憶能力を改善することが示された[11]。
ケトン体が認知に影響を与えるメカニズムは不明である。いくつかの研究では、ケトジェニック飲料の単回投与のみで認知機能の急速な改善が示された[9,14]。いくつかの研究グループは、ケトンが大脳ニューロンの代替燃料として少なくとも部分的に機能することを示唆している;ケトンが代謝異常とインスリン抵抗性の両方を減少させ、グルコースの恒常性を大幅に改善することができるという証拠が増えている[26], [27], [ ]。脳のグルコース利用の障害は、アルツハイマー病の初期の特徴であり、臨床的なアルツハイマー病症状は、局所的な脳のインスリン抵抗性と関連している可能性があるグルコースの脳代謝率の低下なしにはほとんど発生しない[2]。ケトン体の代謝はインスリンのいくつかの作用を模倣しており[29]、インスリン抵抗性を克服することができる[30]、アルツハイマー病におけるケトン体の潜在的な治療効果を示唆している[31
アルツハイマー病発症の何年も前から海馬や頭頂部でブドウ糖の脳内代謝率が低下することはよく知られている[1]。しかし 2015年のPET研究では、アルツハイマー病患者では局所的な脳内ケトン体代謝が温存されており、頭頂部、視床部、後帯状皮質でグルコースとケトン体の脳内代謝速度に大きな解離があることが示された[32]。別の研究では、側頭葉、視床、後帯状皮質における記憶、視覚空間処理、注意力の障害と灰白質萎縮との関係を明らかにしている[32]。本研究では、我々は慢性的にケト原性製剤を投与されたアルツハイマー病患者の言語記憶（即時および遅延想起）と処理速度の改善を観察した。これらの認知変化は、アルツハイマー病関連の地域の脳機能障害の改善に由来するであろう。
我々の本研究の制限については、参加者の数（n = 20）は、タイプIIエラーに研究が脆弱になるが、少なかったである。また、対象者の中には既に抗認知症薬の治療を受けている人もいた。しかし、我々はケトジェニック・フォーミュラの併用投与後の認知と臨床症状の改善を評価しているので、以前の薬物療法が結果に影響を与えた可能性は低いと思われる。第三に、慢性試験はオープンラベル試験であり（シングルアームデザイン)プラセボ群は用意していない。したがって、プラセボの影響を排除することはできない。ケトジェニックフォーミュラ摂取の効果を明らかにするためには、二重盲検デザインでの更なる研究が必要である。最後に、患者のAPOE遺伝子型に関する情報は得られなかったため、結果に影響を与えた可能性がある[9,10]。
5.結論
我々は、任意の認知機能上のケト原性の式の急性効果を検出することができなかったが、ケト原性の式の慢性的な消費（2-3ヶ月）は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者でワーキングメモリ、短期記憶、および処理速度にプラスの効果を持っていることが示唆された。しかし、研究はサンプルサイズが小さいと慢性的な効果を測定する試験の単一アームデザインによって制限されていたので、結果は注意して解釈する必要がある。