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The Potential Health Benefits of the Ketogenic Diet: A Narrative Review
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068325
オンライン公開 2021年5月13 日
要旨
健康問題に関連したケトジェニック・ダイエット（KD）の包括的で多面的な概要がないことを考慮し、マイクロバイオーム、エピゲノム、糖尿病、減量、心血管健康、がんへの影響に関連したケトジェニック・ダイエットの使用に関連したエビデンスをまとめた。ケトン食はマイクロバイオームの遺伝的多様性を高め、バクテロイデーテスと ファーミキューテスの比率を高める可能性がある。
KDはβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）として知られるシグナル伝達分子を作り出すので、エピゲノムに良い影響を与えるかもしれない。KDは糖尿病患者のHbA1cを低下させ、インスリンの必要性を減らすのに役立っている。KDが体重減少、内臓脂肪減少、食欲抑制に役立つことを示唆するエビデンスがある。
また、高脂肪食は、低比重リポ蛋白（LDL）を低下させ、高比重リポ蛋白（HDL）を増加させ、トリグリセリド（TG）を低下させることにより、脂質プロファイルを改善することを示唆するエビデンスもある。ワールブルグ効果により、KDはがん細胞を飢餓状態にし、化学療法や放射線療法に対してより脆弱にする補助療法として用いられている。KDがこれらの各領域に及ぼす潜在的なプラスの影響については、この食事介入によってもたらされる治療の可能性をさらに明らかにするために、さらなる分析、改良された研究、十分にデザインされたランダム化比較試験が必要である。
キーワード： β-ヒドロキシ酪酸（BHB）、肥満度指数（BMI）、1型糖尿病、2型糖尿病（T2D）、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、内臓脂肪組織（VAT）、心血管疾患（CVD）、高比重リポ蛋白（HDL）、低比重リポ蛋白（LDL）、アポリポ蛋白B（ApoB）
1.はじめに
ケトジェニックダイエットは、医師や研究者がその潜在的な効果を調査するにつれて、人気が高まり始めている。ケトジェニックダイエットの最終目標である栄養ケトーシスは、炭水化物の摂取を制限し、タンパク質の摂取を控えめにし、脂肪から得られるカロリーを増やすことで達成される[1] 。理論的には、炭水化物を制限することで、身体はエネルギー生産の主要手段としてグルコース代謝から切り替わる。その結果、脂肪代謝からケトン体が利用されるようになり、身体が脂肪を主な燃料源として利用することを好む代謝状態になる。ケトジェニック・ダイエットのような低炭水化物・高脂肪（LCHF）食を利用した最近の研究では、患者の減量、メタボリックシンドロームの兆候の回復、II型糖尿病患者のインスリン必要量の減少または除去[2]、炎症の軽減、エピジェネティック・プロファイルの改善、マイクロバイオームの変化、脂質プロファイルの改善、がん治療の補足、長寿[3]と脳機能の潜在的な向上への効果が期待されている。
肥満、糖尿病、メタボリックシンドロームに悩むアメリカ人は増加の一途をたどっている。メタボリックシンドロームのマーカーには、腹部脂肪の増加、インスリン抵抗性、中性脂肪の上昇、高血圧などが含まれる[4,5] 。これらのネガティブな健康マーカーはすべて、心血管疾患、糖尿病、脳卒中、アルツハイマー病のリスクを高める。WebMDによると、現在2型糖尿病患者は2,700万人、糖尿病予備軍は8,600万人である。また、米国疾病予防管理センター（CDC）は、成人の約40％、アメリカの子供の約20％が肥満であると推定している[6,7]。多くの研究者は、これらの疾患は炭水化物不耐性とインスリン抵抗性の結果であると考えている。したがって、健康増進のためには、全粒穀物を含む炭水化物への暴露を減らす食事が、より論理的な推奨となるかもしれない[8] 。これに伴い、標準的なケトジェニック食と治療的ケトジェニック食（図1）の2つの食事療法が、その健康への影響について研究されている。炭水化物とタンパク質の両方を厳しく制限する治療的ケトジェニック食は、典型的にはてんかんやがんの治療に用いられている。しかし、『アメリカ人のための食生活指針』では、摂取カロリーの45～65％は炭水化物から摂るべきだとされている（図1）。仮に1日2000カロリーを摂取するとすると、1日平均225-325gの炭水化物を摂取することになる[9] 。
図1 標準的なアメリカ式ダイエット、治療的ケトジェニックダイエット、典型的なケトジェニックダイエットのマクロ栄養素の内訳の比較。治療的ケトジェニック食は、てんかんやがん治療で一般的に用いられている。
主流になりつつあるダイエット法のひとつに、低炭水化物・高脂肪食がある。しかし、低炭水化物と低炭水化物ケトジェニック・ダイエット（LCKD）には違いがある。ケトーシスは通常、絶食か糖質制限によって達成される。低炭水化物食とは通常、1日あたりの炭水化物摂取量が50～150gの食事を指すことを明確にしておくことが重要である。しかし、これは標準的なアメリカ人の食事に比べれば炭水化物の量は少ないが、栄養ケトーシスに入るには十分な量ではない。患者が炭水化物を1日50g以下に制限して初めて、身体はブドウ糖による燃料補給ができなくなり、脂肪の燃焼に切り替わる[10] 。ケトジェニックダイエットは、食事ガイドラインで支持されている現在のフードピラミッドを逆転させたものである。したがって、炭水化物を多く含む食事ではなく、脂肪を多く含む食事となる（図2）。その結果、糖質制限によって血糖値が低下し、それに続くインスリンの変化によって、脂肪を蓄積する状態から脂肪を酸化する状態へと身体が変化するように指示される[10]。肝臓で脂肪が主な燃料源として利用されると、ケトン体の産生が始まるが、これはケトジェネシスとして知られる過程である。ケトーシス中は、アセトン、アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸の3つの主要なケトン体が形成され、体内でエネルギーとして利用される[11]。脳や筋肉を含め、ミトコンドリアを含むすべての細胞は、ケトン体でエネルギー需要を満たすことができる。さらに、β-ヒドロキシ酪酸はシグナル分子として働き、食欲を抑制する役割を担っている可能性があることが研究で示唆されている［12］。
図2 主な高分子成分を含む推奨食フードピラミッドとケトジェニック食フードピラミッドの視覚的比較。
しかし、利用可能なデータにはいくつかの異質性がある。そこで、この総説の目的は、ケトジェニック食がマイクロバイオーム、エピジェネティクス、減量、糖尿病、心血管疾患、癌を変化させる役割を強調することである（図3）。
図3 ケトジェニックダイエットがマイクロバイオーム、エピゲノム、糖尿病、減量、心血管疾患に及ぼす治療効果の可能性。
2.ケトジェニック・ダイエットのマイクロバイオームへの影響
マイクロバイオームは、ヒトの消化管内に存在する数兆個もの微小生物から構成されている。マイクロバイオームは、複雑な生態系に生息する8000種類以上の細菌、ウイルス、真菌類から構成されている[13] 。最近の研究によると、マイクロバイオームの遺伝子構成は、睡眠、運動、抗生物質の使用、さらには食事などの生活習慣によって影響を受けることが示唆されている。食後グルコース反応（PPGR）に影響する食物からエネルギーを獲得する能力が異なるため、これらの細菌は、異なる食物源に対する私たちの反応を変化させる可能性がある[13] 。血液中のグルコース濃度をコントロールすることは、代謝性疾患、糖尿病、肥満のリスクを軽減するようであるため、これは疾患リスクの軽減に役立つ画期的な方法かもしれない。ワイツマン研究所で行われた研究では、数学的アルゴリズムを使って個人のマイクロバイオーム・プロファイルを決定し、さまざまな種類の食品に対する血糖値反応を予測できることが実証された[14]。こうして、患者は、プログラムがマイクロバイオームに基づいて良し悪しを予測した食品を食べるだけで、安定した血糖値から不安定なレベルへと変化することができた。この最初の結果は、メイヨークリニックで別の母集団を用いた反復研究によって確認された[13]。人間の健康に基本的な役割を果たすと考えられているマイクロバイオームの構成は、主に環境要因によって形成されることに注意することが重要である。Rothschildら[15]が行った研究によると、腸内細菌叢の平均遺伝率はわずか1.9％で、変動の20％以上は食事や生活習慣と関連していた。
そのため、食事、マイクロバイオーム、宿主の代謝率の間に存在する複雑な相互作用に関する研究が増加している。イヌリンやオリゴ糖などのプレバイオティクス食品の有用性を調べた研究では、大腸内のビフィズス菌の増加と他の重要な酪酸産生菌の存在が観察された[16]。別の研究では、腸内細菌叢の多様性は、被験者の肥満度よりも欧米化した食事に影響されることが明らかになった[17]。西洋化した食事に従った患者のマイクロバイオームでは、ファーミキューテスの増加とバクテロイデーテスの減少が見られ、これはネガティブな変化である。ある総説では、エネルギー制限食や食物繊維と野菜を多く含む食事では、腸内細菌叢と健康全般にプラスの変化が見られることも報告されている[18] 。このように、加工食品や淡白な食品を食べている人は微生物叢の多様性が低下していたが、果物や野菜が豊富な食事をしている人は腸内細菌叢の多様性が増加していた[19]。さらに、遺伝的多様性を欠く腸内細菌叢は、全体的な脂肪率、インスリン抵抗性、脂質異常症、炎症性表現型と関連していた[20] 。
腸内細菌叢と食事がどのように相互作用しているのか、そしてこの相互作用が健康全般にどのように関係しているのかを明らかにすることは非常に重要である。ケトン食のような新たな食生活の変化が、マイクロバイオーム全体の多様性や種の構成にプラスに作用するのか、マイナスに作用するのかを見極めることが重要である。全粒穀物が健康的なマイクロバイオームの形成に重要な役割を果たし、健康維持に必要であるという研究結果もある[21] 。したがって、ケトン食を摂取している人は、健康的なマイクロバイオームを維持するのに十分な全粒穀物を摂取していない可能性がある[12]。Adam-Perrotら[12]によれば、低炭水化物食は、食物繊維、必要なビタミン、ミネラル、鉄分が不足し、栄養的に不十分となる危険性が高い。この考えは、様々なレベルの炭水化物を摂取しながら栄養摂取量を決定するために実施された、一般的な食事や食品調査の分析に基づいている[22] 。したがって、LCKDを行う人は、食物繊維の豊富な望ましい低炭水化物食品を選ぶことがさらに重要になる。さらに、ケトジェニック食では、体重1kgあたり1.5g/日程度の適度なタンパク質摂取を維持する必要がある[23]。赤身肉や内臓肉を摂取すれば、十分な量の鉄分も摂取できるはずである。さらに、ケトン食のオプションである葉物野菜、ナッツ類、ベリー類、レジスタントスターチ野菜を少量摂取することで、健康な腸内細菌叢を維持できる可能性がある［23］。
現在のところ、ケトジェニックダイエットが腸内細菌叢に及ぼす長期的な影響について、科学者たちはデータを持っていない。様々な研究に基づいて、多くの人が、食事療法は、健康増進に関連するバクテロイデーテスと ビフィズス菌種を増加させ、健康リスクを増加させることが知られている微生物種を減少させることによって、マイクロバイオームにプラスの影響を与えると予測している。実際、ある研究では、てんかん性乳児の乱れた腸内細菌叢が1週間のケトジェニック食で改善され、バクテロイデス類が24％増加したことが報告されている［24］。難治性てんかんの小児を対象とした別の6ヵ月間の研究では、全体的な多様性は減少したものの、ファーミキューテス類が有意に減少し、バクテロイデス類が増加していることが判明した［25］。
バクテロイデーテス菌に対するファーミキューテス菌の比率が低いことは、健康的なマイクロバイオームの指標であることが研究で示されている[26] 。いくつかの研究では、肥満患者ではバクテロイデスに対する ファーミキューテスの比率が高く[26,27,28] 、便中の短鎖脂肪酸（SCFA）レベルが高いことが判明した[5] 。しかし、別の研究では、肥満患者ではバクテロイデーテス属が増加し、ファーミキューテス属は変わらなかった[29] 。したがって、KDによって肥満を解消すれば、マイクロバイオームに良い変化が起こる可能性がある。Bascianiらによる研究[30] では、最近、肥満でインスリン抵抗性の患者を対象に、タンパク源の異なる等カロリーのケトジェニック食を摂取させた場合の腸内細菌叢の変化を解析している。超低カロリーケトジェニック食（VLCKD）には、乳清タンパク質、植物性タンパク質、動物性タンパク質のいずれかが含まれていた。その結果、45日後には全群で固形化菌の相対量が減少し、バクテロイデーテスの相対量が増加した。しかし、動物性タンパク源を摂取した群では、その変化はあまり顕著ではなかった。
最近、KDが患者のマイクロバイオームに及ぼす影響を検証した短期研究がいくつかある。Nagpalら[31]による研究では、正常な認知または軽度認知障害を有する患者のマイクロバイオームに対する修正地中海ケトジェニック食（MMKD）対米国心臓協会食（AHAD）の効果が分析された。その結果、MMKDでは6週間後において、ファーミキューテス門や バクテロイデス門に有意な変化は認められなかった。しかし、ビフィズス菌科では減少が見られ、疣贅菌科では増加が見られた。さらに、MMKDでは有益なSCFAである酪酸が増加した。酪酸の存在は腸の健康を増進することが知られている[31]。
3.エピゲノムに対するケトジェニック・ダイエットの影響
エピジェネティクスとは、遺伝子の発現レベルを修正し、変化させることができるゲノムの「上の」変化を特に指す。これらのエピジェネティックなマーカーは遺伝しうるものであるが、最近の研究では、いくつかの変化は環境の変化によって元に戻ったり、起こったりすることが示唆されている[20] 。ゲノムの修飾には、DNAのメチル化、クロマチン構造の変化、ヒストンの修飾、ノンコーディングRNAが含まれる。最も注目すべきはヒストン修飾である。例えば、ヒストン末端のN末端はアセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化される。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、アセチル基を除去し、クロマチンを凝縮させる酵素である。同様に、サーチュイン（SIRT）もヒストンを脱アセチル化する能力がある。ヒストンリジンのメチル化は、ヒストン尾部に付加されたメチル基の正確な位置と数に基づいて、遺伝子の活性化を活性化したり抑制したりすることができる[32]。研究により、エピジェネティックな修飾のほとんどは胚発生初期に起こるが、ゲノムは人生の後半に変化を獲得する可能性があることが判明している。後世のエピジェネティック修飾の中には、食事が原因で起こったり修飾されたりするものもある[32]。
エピジェネティック活性を積極的に調節するケトジェニック食品源には、アブラナ科の野菜、食物繊維、長鎖脂肪酸を豊富に含む食品、ラズベリーなどのベリー類がある[20]。これらの食材の中には、数多くのプラスの効果をもたらすものがある。例えば、ブラックラズベリーは、WNTシグナル伝達経路のメチル化パターンにプラスの影響を与えるだけでなく、マイクロバイオームの構成（乳酸桿菌、バクテロイデス科細菌、抗炎症性細菌種の増加）、腸内発酵による酪酸産生の増加にも大きな影響を与える［20］。このように、特定の食品を多く含む食事は、細胞全体の健康を増進させる遺伝子を積極的に改変する可能性があるようだ。
ケトジェニック食の利点は、既存の疾患の治療にとどまらず、慢性疾患や変性疾患の予防にも役立つ可能性がある[23] 。Millerらによる文献レビュー[23] では、栄養的ケトーシス状態はミトコンドリア機能にプラスの影響を与え、酸化ストレスに対する抵抗性を高めると主張し、ケトン体が抗酸化防御に影響する生体エネルギータンパク質を直接アップレギュレートすると指摘している[23] 。Boison［33］によると、「β-ヒドロキシ酪酸（BHB）などのケトン体とその誘導体は、KD療法の抗痙攣、神経保護、抗炎症効果のメディエーターとして最も注目されている」［34,35,36］。ケトジェニック食の作用機序は、DNAのメチル化を阻害し、エピジェネティックな変化をもたらすアデノシン[37,38] の増加によるものかもしれない。KD療法を受けたてんかんラットを対象とした研究では、DNAメチル化を阻害するアデノシン[39] の増加により、DNAメチル化を介した遺伝子発現の変化が改善されることが判明した[40]。また、アデノシンは、核のラミン構造[41]、テロメア長の減少[42,43]、DNAメチル化、クロマチン構造[44]などのエピジェネティック修飾のポジティブな制御と関連していることから、老化プロセスにおける役割についても研究されている。
脳の健康に対するケトン食の効果は十分に裏付けられているようで、特にBHBの生成に起因している[23]。彼らは、BHBが単なる燃料分子ではなく、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たしていることを発見した。BHBは内因性のクラス1 HDAC阻害剤であるため、BHBのシグナル伝達機能は、エピジェネティックな制御と細胞プロセスに対する環境因子の影響に関連する。したがって、ケトジェニック食は、Foxo3aのような保護遺伝子の発現を特異的に増加させるグローバルなヒストンアセチル化の増加と関連している。
また、BHBがH3K9のβ-ヒドロキシブチル化として知られる新規ヒストン修飾を介して直接的なエピジェネティック効果をもたらし、その結果、視床下部における遺伝子制御が改善され、全体的な老化が改善されることを示唆する証拠もある[47]。さらに、エネルギーキャリア分子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）は、酸化呼吸において重要である。酸化状態（NAD+）では、NADはサーチュイン酵素とポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）の補因子としても働く。サーチュインとPARPは、遺伝子発現、DNA損傷修復、脂肪酸代謝において役割を果たしている[46]。細胞が利用可能なエネルギーは、NAD+/NADH比によって測定され、これは燃料源としてグルコースとBHBの利用によって変化する[48]。ケトジェニック状態では、より多くのNADが酸化状態にあり、サーチュインとPARPがより活性化される。さらに、BHBが異化してもう一つのエネルギー運搬分子であるアセチル-CoAになると、アセチル-CoAレベルが上昇する。BHBを前駆体としてアセチル-CoAを2モル生成すると、NAD+は1モルしかNADHに還元されないことが判明している。しかし、グルコース代謝では4モルのNAD+が生成される。したがって、ケトジェニック食は細胞にとって過剰なNAD+を作り出し、細胞の酸化還元状態にプラスの影響を与える[48]。これは、サーチュインなどのNAD+依存性酵素の活性に良い影響を与えるかもしれない。Newmanら[49]は、アセチル-CoAの増加は、特にミトコンドリアにおいて、酵素的および非酵素的タンパク質アセチル化の両方を促進し、全体的なミトコンドリア機能を改善することを発見した。
ケトジェニック食によって産生されるBHBは、ミトコンドリアでのATP産生の効率を高め、フリーラジカルの数を減らす可能性もある。BHBのポジティブな影響の結果として、ある研究では、BHB前駆体分子がアルツハイマー病モデルマウスにおける認知と疾患進行を改善することがわかった[50]。さらに、アルツハイマー病患者の症例研究では、BHBの存在が改善を示した[51]。D-β-ヒドロキシ酪酸の存在は、細胞質NAD+/NADPH比を低下させ、還元型グルタチオンとして知られる抗酸化物質の増加をもたらすことにより、酸化的損傷からニューロンを保護する[52]。BHBはまた、複数の炎症性遺伝子の発現を制御することで知られるNF-kBを阻害する。その結果、炎症反応が抑制される[52]。同様に、BHBの前駆体である1,3ブタンジオールもまた、ヒストンβ-ヒドロキシブチル化を介して、インフラマソームの発現を調節する。そのため、炎症マーカーであるカスパーゼ-1、IL-1B、IL-18の発現を低下させる[53]。線虫を用いた研究では、BHB単独で線虫の寿命が延びることがわかった[3]。従って、ケトジェニック食によって産生されるBHBの内因性効果は、健康を増進し、寿命を延ばすかもしれない。
4.ケトジェニック・ダイエットの減量効果
最近のハーバード大学のモデルによると、現在の子供たちの50％が35歳までに肥満になる可能性が高いという[9] 。科学者たちが肥満の蔓延と闘うための最も効果的な戦略を決定しようとする中、さまざまな食事療法の健康上の結果を比較する多くの研究が登場している。肥満患者のインスリン分泌を抑制するためにジアゾキシドまたはオクトレオチドを使用した7つの無作為対照試験の最近のメタアナリシスでは、除脂肪体重を維持したまま体重と脂肪量を減少させることがわかった[54] 。しかしながら、人為的にインスリンレベルを低下させた代償として、血糖値が上昇した。これらの研究は、体重減少を促すバイオマーカーの指標として有望であるように思われるが、患者が食事の変更によってインスリンレベルを下げるのを助ける方がより論理的であるように思われる。炭水化物の摂取を減らせば、血糖値は自然に低下し、その結果インスリンも減少する。現在では、ケトジェニック食が血糖値とインスリン値の両方を低下させることが多くの研究で証明されている[55,56,57] 。
Fumagalliら[58]が行った研究では、患者の遺伝子プロファイルを分析し、代謝への影響を調べた。彼らは特に、インスリン応答性グルコーストランスポーター4（GLUT4）の細胞内輸送において中心的役割を果たすヒトCHC22クラスリンに注目した。GLUT4経路は、ヒトが食後に循環血液からグルコースを除去するために使用する主要なメカニズムである。研究チームは、狩猟採集民よりも農耕民の方が頻度が高い2つの遺伝子変異を発見した。狩猟採集民は、GLUT4がより効果的に隔離される遺伝子を持っており、そのためインスリン抵抗性のリスクが本質的に高い。人類が農耕民となり、食事中のブドウ糖が増加するにつれて、新しい型のCHC22で血糖をより容易に下げることが有益であったという仮説がある。従って、異なる型のCHC22を持つ人々は、食後の血糖をクリアする能力に違いがあると考えられる。血糖値を上昇させたままにする型の人は、食事で高炭水化物を摂取した場合、最終的に糖尿病になる可能性がある。この新しい知見は、高炭水化物低脂肪食で成功する患者がいる一方で、低炭水化物高脂肪食で体重を維持したがる患者がいる理由を説明するかもしれない[58]。
食事の順守の重要性は、どのようなダイエット研究の成功にとっても大きな関心事である。Shaiら[59] が実施した研究では、1日に少なくとも1食（カフェテリアミール）の摂食をコントロールすることができたので、持続的ケトジェニック食の真の効果をより明らかにできるかもしれない。Shai研究[59] では、中等度肥満の被験者322人を対象に、低脂肪カロリー制限食（LFD）、地中海食カロリー制限食（MD）、低炭水化物カロリー非制限食（LC）を2年間にわたって比較した。2年後の食事アドヒアランスは85％以上であった。この研究では、LC群に対して、最初の2ヵ月間はケトジェニック（20g/日未満）とし、徐々に炭水化物を120g/日に増やすよう指示した。その結果、最も体重減少がみられたのは低炭水化物群で、LCとMDの両方がLFDよりも効果的であった。LC群の最初の3ヵ月間の体重減少は、他の2群のいずれよりも有意に大きかったが、炭水化物を食事に戻すと、体重はMD群に近いレベルまでリバウンドした。Shaiら[59]は、LC群の利点の一つは、カロリー制限食ではないにもかかわらず、同様のカロリー不足が達成されたことであることを発見した。研究者らは、LC食はカロリー制限食を実行できない個人にとって最適な選択である可能性があると提案している。
同様の長期（56週間）ケトジェニック研究が、BMI＞30の肥満者66人を対象に行われた［60］。すべての患者は、12週間は緑黄色野菜とサラダという形で20g未満の炭水化物を摂るように指示され、その後、研究の残りの期間は炭水化物を40g/日まで増やすことができた。全患者の体重と肥満度は有意に減少した。さらに興味深いことに、患者には栄養的ケトーシス状態を維持するようアドバイスし、試験期間中、体重とBMIの継続的な減少を示すことができた。その結果、この研究では、最初の体重減少期間後に炭水化物を再導入することが可能であったShaiの研究[59] でみられたプラトーや漸増はみられなかった。Samahaらによる同様の研究[61] では、1日当たり30gの炭水化物を6ヵ月間摂取した場合、LFDと比較して有意に体重が減少したことが示されている。ケトジェニックダイエットのもう一つの利点は、β-ヒドロキシ酪酸（BHB）である。ケトーシス状態になると、体内でケトン体の生成が始まり、血中のBHBレベルは0.5mmolを超える。従って、この測定を含む研究は、食事の順守を確認し、体重減少などの健康結果に対する食事の真の効果を決定することができる。Mohorkoら[57]は、最初の2週間はカロリー制限（1200～1500kcal）を行い、残りの数週間は空腹感を満たすためにアドリビタムを食べながら、栄養ケトーシス状態を維持するのに必要な大栄養素組成を摂取するよう指示した肥満患者を対象に、12週間のケトジェニックダイエット研究を実施した。BHBは試験期間中測定され、患者は12週間を通じて0.5mmol以上のレベルを維持した。患者は男女両グループで有意な体重減少を示した（男性で平均（-）18kg、女性で平均（-）11kg）。興味深いことに、食事療法が進むにつれて、患者の脂肪量（FM）が体重減少の最大の要素となり、それはBHBと有意に相関した。この研究では、12週間を通じて体重が減少する一方で、空腹ホルモンであるレプチンが減少し、エネルギー消費量がわずかに増加したことも貴重な結果であった。もう一つの長期研究はHallbergら[2]によるもので、糖尿病患者をケトジェニック食で1年間追跡したものである。この研究の開始時、ケトジェニック群の患者の92％は肥満であった。これらの患者には、1日の総炭水化物摂取量を30g未満とし、BHBの血中濃度を0.5-3.0mmol/Lに維持することが目標とされた。これらの患者の体重は平均12％減少し、中には40％の変化を示した患者もいた。標準治療食群（米国糖尿病学会推奨食）では、体重に有意な変化はみられなかった[2]。
肥満の中国人女性20人を対象とした4週間の短期ケトジェニック食（KD）は、深い結果をもたらした[62] 。この研究では、食事療法へのコンプライアンスが尿中ケトンストリップで測定された。これらの参加者は、モニター付きの4週間の通常食を与えられ、その後、1日のカロリー摂取量は同じであるが、炭水化物をカロリーの10％未満に激減させた4週間のKDを受けた。その結果、体重、肥満度、ウエスト周囲径、ヒップ周囲径、体脂肪率、空腹時レプチン値が有意に減少した。他のKD食研究においても、同様の良好な結果が得られている[56,63,64]。同様に、最近のメタアナリシスでは、超低カロリーケトジェニック食は肥満治療に非常に効果的な戦略であると結論づけている[65]。Gossら[66] による8週間の研究では、BMIが30～40の高齢肥満成人を対象に、超低炭水化物食（VLCD）（炭水化物10％未満）と低脂肪食を比較した。この研究では、DXAおよびMRI測定により脂肪減少を正確に測定した。両群とも総脂肪量の減少を示したが、VLCD群では内臓脂肪組織が約3倍、筋間脂肪組織が有意に減少し、総体脂肪量は5倍減少した。
別の長期研究では、DEXAを用いて体重減少および内臓脂肪量の変化をモニターした。Morenoらによる研究[67] では、2年間にわたって、肥満の治療として超低カロリーケトジェニック食（VLCK）と低カロリー（LC）食が比較された。活動期の参加者は、目標とする減量目標の80％に達するまで（第1期）、600～800kcal/日と50g未満の炭水化物を摂取した。第1段階では、尿中ケトンストリップを用いてケトーシス状態を確認した。その後、さらに20％の体重減少を達成するまで、第2段階では標準的な低カロリー食（総代謝消費量より10％低い）を使用し、第3段階では体重減少を長期的に維持した。比較対照群は試験期間中、低カロリー食で体重減少を達成した。VLCK食の体重減少量（kg）は、試験の大部分を通じてLC食の2倍であり、有意なままであった。VLCK食群の内臓脂肪減少量は、除脂肪体重と骨格骨量を維持しながら、対照群の3倍であった。VLCKで記録された主な副作用は、疲労、頭痛、便秘、吐き気であった。しかし、これらの副作用はいずれも、患者が試験から脱落するほど重篤なものではなく、ほとんどが最初の1ヵ月以内に治まった[67]。
Buenoらによって実施されたメタアナリシス[68] では、超低炭水化物ケトジェニック食（VLCKD）と低脂肪食の1年間のランダム化比較試験が比較された。この研究では、VLCKD群の体重減少に有意差が認められた。別の研究では、10週間にわたって、KD（炭水化物30g/日未満）と2つの対照群（運動なしの標準アメリカンダイエット（SAD）および30分の運動を3～5日行うSAD）を比較した[69] 。KD群は、試験したすべての変数において他の対照群を上回り、7項目中5項目が統計学的に有意であった。患者は、体格指数（BMI）、体脂肪量（BFM）、体重の有意な減少を示したが、安静時代謝率（RMR）は増加した。実験グループのRMRは、対照の2つのSADグループの10倍以上の勾配の大きさで、ポジティブで大きな変化を示した。これらの結果は、食事が運動よりも結果に重要な役割を果たすことを明らかにした[69] 。
空腹感をコントロールする能力もまた、減量を成功させるための重要な要素である。Castroら[70]は、超低カロリーケトジェニック食（VLCK）研究の患者を評価し、グレリンホルモンに有意な変化がないにもかかわらず、最大ケトーシス期のBHBレベルと食べたいという衝動および空腹感の間に負の相関があることを発見した。この結果は、過体重および肥満の成人を対象とした他の大規模な調査でも支持されており、低炭水化物食の方が低脂肪食よりも空腹感の抑制に効果的であることが判明している[71,72]。Choiら[73]による2週間の研究では、肥満成人の体重減少について、さまざまな栄養ドリンクが比較された。脂肪とタンパク質および炭水化物の比率が4:1、タンパク質を増やした比率が1.7:1、推奨される食事アドバイスと同様の炭水化物を含むバランスのとれた栄養ドリンクの3つのグループがあった。どのグループも体重と体脂肪量を減少させたが、1.7:1のKDグループだけが蛋白質量を維持した。さらに、KD群のみが食欲減退とともに血中脂質値を改善した。これは栄養ドリンクの摂食試験であったため、どの群も同程度のカロリー減少であった；したがって、結果は多量栄養素組成によるものであった。さらに、ケトーシスレベルは、食欲、アルコール欲求、身体活動、睡眠パターン、および性行為の肯定的な差異と強く関連していた[73]。この結果は、食後の血糖降下が食欲と食後のエネルギー摂取の最良の予測因子であり、大きな血糖降下は通常、高炭水化物摂取と関連するという最近の知見によっても支持されるかもしれない[74] 。さらに、ある研究では、高炭水化物食は脳の報酬および恒常性維持活動に大きな影響を与え、体重減少の維持を妨げる可能性があることが示された[75] 。興味深いことに、脳活動の亢進はインスリンレベルの上昇とも部分的に関連していた。このように、空腹感を抑え、血糖値の変動を抑え、中毒に関連する脳の領域への影響を軽減するKDの能力は、ケトジェニックダイエットが肥満の治療選択肢として考慮されるべきすべての肯定的な兆候である。
急激な減量で懸念されるのは、安静時代謝率（RMR）の低下である。この身体的変化は体重の再増加につながる可能性があり、これは適応的熱発生として知られている。したがって、減量中は空腹感が増し、エネルギー消費量が減るのが典型的であり、これは長期的な減量維持の妨げとなる。Gomez-Arbelaezら[76]は、この結果を超低カロリーケトジェニック（VLCK）食試験の被験者で検証し、2年間追跡した。この研究では、20人の肥満患者が4ヵ月後に20.2kgの体重を減少させ、予想されたRMRの減少なしにこの体重減少を維持した。RMRが低下しなかったのは、除脂肪体重が維持されたからではないか、というのがこの研究の著者らの仮説である。DEXA検査の結果、脂肪量は20kg減少したが、筋肉量は1kgしか減少しなかった。この結論は、追跡調査時に被験者が脂肪の減少を維持している間、腎活動が正常で窒素バランスがプラスであったことからも支持された[76]。
Hallらによる研究[77] では、肥満の発症は「食事中の炭水化物の割合が増加した結果、脂肪の分配がインスリン主導で貯蔵に向かい、酸化から遠ざかった結果である」という仮説が立てられた。この仮説を検証するために、彼らは代謝病棟の17人の肥満男性に4週間の高炭水化物食と4週間の等カロリーケトジェニック食のテストを行った。その結果、ケトーシス状態になるとエネルギー消費量が増加することが示された（～100kcal/日）。これは、β酸化と、脂肪蓄積よりもむしろATP産生に燃料が分配されることによる可能性が高い[77]。しかし、ケトジェニック食によるこのレベルのエネルギー消費量の変化は、別の研究で測定されたほど高くない。Ebbelingらによる研究[78] では、短期間の摂食研究は、それ以上かからないにしても少なくとも2～3週間はかかる体脂肪の適応過程を考慮していないことが指摘されている。したがって、Ebbelingらによるフラミンガム研究[78] では、164人の患者を対象に、体重を減らした後、炭水化物含量の異なる食事を20週間摂取させ、エネルギー消費量の変化を測定するランダム化試験を実施した。総エネルギー消費量の差は、総エネルギー摂取量に占める炭水化物の割合が10％減少するごとに、209～278kcal/dまたは約60kcal/d増加した。この研究では、食事の質は体重とは無関係にエネルギー消費に影響を及ぼす可能性があると結論づけている。これに従い、Mobbsら[79]は、ケトジェニック食は「糖分解に対する脂質の抑制効果を阻止することによって肥満を逆転させ、食後の熱発生を比較的高く維持する」ことを示唆している。正確な作用機序を評価し確認するためには、さらなる研究が必要である。
KDに関するより最近の研究では、肥満に関連する他の合併症とKDを併用した場合の結果が分析されている。Carmenらによる小規模の研究[80] では、むちゃ食いおよび食中毒症状を併発した3人の肥満被験者を対象に、炭水化物10％のKDを6～7ヵ月間実施した。副作用は認められず、参加者はむちゃ食いエピソードと食物中毒症状が減少した。3人全員が体重を10～24％減少させ、食事療法開始から9～17ヵ月後の治療成績が維持され、食事療法の遵守が継続された[80] 。別の研究では、非アルコール性脂肪肝症候群（NAFLD）を併発した男女の高度肥満患者の治療成績が検討された[81] 。彼らは、炭水化物50g未満、800kcal/日未満の超低カロリーケトジェニック食を使用した。男女ともに体重の有意な減少がみられた。しかし、男性の方が有意に体重が減少し、ウエスト周囲径の減少も大きかった。患者はまた、NAFLDのバイオマーカーであるγ-グルタミルトランスフェラーゼの減少も改善した［81］。ケトジェニック食が腎機能に悪影響を及ぼすかどうかを調べるために、Bruciら[82] は、軽度の腎不全を有する肥満患者と有さない肥満患者を対象に、体重減少を目的とした3ヵ月間の超低カロリーケトジェニック食（VLCKD）試験を実施した。全患者に、1日当たり20g未満の炭水化物と500～800カロリーを摂取するよう勧めた。初期体重からの平均体重減少率はほぼ20％で、参加者の脂肪量は有意に減少し、軽度の腎不全患者の27.7％が糸球体濾過量の正常化を獲得した。したがって、KDは体重減少をもたらすだけでなく、腎機能の改善ももたらすと結論づけられた。
体重減少の転帰に関連してKDを評価した研究の比較については、補足資料の 表S1を参照されたい。
5.糖尿病に対するケトジェニック・ダイエットの効果
CDCの最新報告によると、推定3000万人が糖尿病で、約8400万人が糖尿病予備軍である。この統計によると、アメリカ人の45％が糖尿病か糖尿病予備軍である。糖尿病は、二次的合併症の長いリストを伴う健康上の大きな問題であり、糖尿病患者は、網膜の微小血管病理、腎糸球体、末梢神経障害、動脈に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化性疾患のリスクが高い[83] 。これらの糖尿病合併症の多くは、ヘモグロビンA1c（HbA1c）として測定される長期間にわたるグルコースレベルの上昇と関連している[83] 。
2型糖尿病は高インスリン血症によって引き起こされ、インスリンレベルは炭水化物の摂取によって直接影響を受ける。タンパク質の摂取は血糖値のわずかな上昇とそれに続くインスリン分泌を引き起こすが、脂肪の摂取はどちらにも大きな影響を与えない[84] 。高インスリン血症が栄養素の摂取によって直接影響を受けるのであれば、これらの血液マーカーは食物の選択を意識的にコントロールすることによってコントロールできると言える。さらに注目すべきは、米国糖尿病学会（ADA）はHbA1cを7％未満とすることを推奨しており、米国内分泌学会（American College of Endocrinology）は目標値を6.5％としているが、この目標値を達成する患者はほとんどいない。したがって、Brownleeら[83] は、HbA1cとは無関係に糖尿病合併症のリスクを減少させることができるため、患者は血糖変動を最小限に抑える努力を増やすべきであると主張した。LeanらによるDiRECT研究[85] では、減量のみで、12ヵ月後に糖尿病の寛解を達成できる患者が46％近くになることが明らかにされた。しかし、これは体重過多ではない糖尿病患者の問題には対処していない。したがって、現在多くの科学者が、ケトジェニック食を摂ることによって得られる糖尿病と血液マーカーの改善に関する潜在的な利益について研究している。内分泌学または糖尿病学の専門組織は、糖尿病または肥満状態のいずれかに対するケトジェニック食の合理的な使用に焦点を当てていないが、Kalraら[86]は、栄養は糖尿病の代謝管理の不可欠な部分として考慮されるべきであり、ケトジェニック食は少なくとも治療の選択肢として提供されるべきであると主張している。
興味深いことに、糖尿病の治療に低炭水化物食を用いることは、新しいアイデアでも斬新なアイデアでもない。実際、インスリンが発明される以前は、食事療法が糖尿病患者の主な治療法であった。1920年代、Elliot Joslin博士とFrederick Allen博士は、炭水化物を含まない食品を食べることを患者に勧めており、それは現在のケトジェニック推奨と非常によく似ていた[87]。Feinmanら[88] によると、1型および2型糖尿病患者の第一の目標は血糖コントロールである。体重減少がなくても、糖質制限は糖尿病患者の血液マーカーに利益をもたらすと主張されている[88] 。多くの糖尿病患者は太っていないにもかかわらず、血糖値を管理する必要があるため、このことは重要である。1型糖尿病患者における糖質制限の利点は、劇的な血糖上昇が起こりにくいため、血糖上昇に見合ったインスリン量を決定する際の誤差が少なくなることである[88] 。
最近の研究で、低カロリー（LC）食と超低炭水化物ケトジェニック食（VLCKD）の使用が2型糖尿病患者の健康転帰について比較された。VLCKD群はLC群とは異なり、わずか24週間で正常な血糖値に近づいた［87］。VLCKD群では、インスリン投与量が平均して半減し、スルホニル尿素の投与量は半減または中止された。HbA1c値はLC群の7.5％に対してVLCKD群では6.2％と有意に低下した。したがって、VLCKD群はHbA1cのADAおよび米国内分泌学会の目標値に達することができた。Hussainら[87]によると、VLCKDはグルコース代謝、インスリン抵抗性、慢性脱水に悪影響を及ぼさないことがわかった。しかしながら、彼らは、糖尿病患者は低血糖のリスクを減らすために、医師による綿密な監視を受けながらのみこの栄養療法を試みるべきであり、食事療法によって誘発される血液マーカーの変化に合わせて薬物を迅速に減量する必要があるため、注意を促した[87] 。Websterらによる研究[89] では、KDを自己選択した2型糖尿病患者は、15ヵ月後の追跡調査時に平均HbA1cを7.5％から5.9％に減少させた。その結果、彼らのHbA1c値は正常範囲（6.0％以下）に達し、2型糖尿病の部分寛解または完全寛解を達成した。
Westmanら[8] による研究では、低炭水化物ケトジェニック食（LCKD）と低血糖指数食（LGID）が2型糖尿病患者の血糖コントロールに及ぼす影響が比較され、ヘモグロビンA1C（HbA1c）で測定された。49人の患者が登録され、無作為に異なる食事療法に割り付けられた。両群とも、グループミーティング、栄養アドバイス、運動推奨を行った。両群ともヘモグロビンA1c、空腹時グルコース、空腹時インスリン、体重減少に改善がみられた。しかし、LCKDでは、95％の患者で糖尿病治療薬の減量または廃止がみられたのに対し、LGID群では62％であったなど、より大きな改善がみられた[8] 。前述したように、Dashtiら[60]の研究では、血糖値の高い肥満糖尿病患者に対するケトジェニック食の健康転帰を、56週間にわたって非糖尿病肥満患者と比較している。この研究では、体重、肥満度指数、血糖値、総コレステロール、LDL、トリグリセリド、尿素などのすべてのマーカーが、研究期間を通じて両群で有意な減少を示し、糖尿病群ではより良好な結果が見られたと結論づけている[60]。腎臓の機能も正常であった。この研究により、肥満の糖尿病被験者にこの食事療法を長期間使用しても安全であることが証明された。
糖尿病予備軍または2型糖尿病患者において、超低炭水化物ケトジェニック食（LCK）と中等度炭水化物、カロリー制限、低脂肪食（MCCR）の効果を1年間の無作為化試験で比較した[90] 。その結果、LCK群ではMCCR群よりもHbA1c、体重減少、薬物使用において大きな改善がみられた[90]。同じ研究者による別のランダム化比較研究では、LCKと米国糖尿病協会のオンライン “Create Your Plate “食事療法に基づく食事療法プログラムとが比較された。この研究の目的は2つあった。研究者は、個別化介入を行った以前の研究で、LCKの効果をすでに確認していた。オンライン・プログラムが、2型糖尿病の過体重者を助けるのに、同じように成功するかどうかを確かめたかったのである。その結果、オンラインによるケトジェニック・プログラムは、HbA1cの低下、トリグリセリドの低下、体重減少の増加によって、患者の糖尿病管理を助けることに成功し、その継続率は対照群よりも高かったことが示された［91］。さらに、以前の研究では、アテローム性脂質異常症を有する40人の被験者において、メタボリックシンドロームの糖尿病マーカーを改善する上で、低脂肪食よりも糖質制限食の方が成功率が高いことが発見されている[92] 。
インディアナ大学で最近実施された研究は、KD食を維持しながら患者の栄養ケトーシス状態を判定するために定期的な血液検査を必要とする最初の長期研究の一つであった。患者は非常にコンプライアンスが高く、糖尿病状態が改善した[2]。また、食事介入によって糖尿病状態が逆転し、HbA1cが正常値になった患者もいた。この研究の2年間の追跡調査では、KD群の74％が引き続き登録されていたことが明らかになった［93］。この群では、HbA1c、空腹時グルコース、空腹時インスリンの有意な改善がみられたが、通常のケア群ではベースラインからの変化はみられなかった。処方されたインスリンの平均投与量は81％減少し、糖尿病の逆転率は53.5％に増加した。糖尿病の寛解率は17.6％、糖尿病の完全寛解率は6.7％であった[93] 。このデジタルモニターによる継続的ケア介入群の糖尿病治療における長期的成功は、2型糖尿病治療におけるKDの実行可能性とアドヒアランスの証拠である[2,93]。
さらに、Shaiらによる研究[59] では、低炭水化物食または地中海食では患者の空腹時血糖を低下させることができたが、低脂肪食群では逆の効果がみられた。低炭水化物群の患者はHbA1cも有意に低下させることができた[59] 。超低炭水化物ケトジェニック食（VLCKD）と低脂肪食（LFD）を比較した別のメタアナリシスでは、VLCKDの方が空腹時血糖、インスリン分析、HbA1c、C反応性蛋白の改善が大きかった。さらに、低炭水化物食または超低炭水化物食に関する最近のメタアナリシスでは、患者が6ヵ月間この食事療法を続けることにより、重篤な合併症を起こすことなく糖尿病が寛解することが明らかになった[94] 。KDに関する最近のいくつかの研究では、血糖プロファイルの良好な改善が示されている[56,66,82,89,95] 。
現在、ADAは1型糖尿病患者に対して、全粒穀物の炭水化物を多く含む低脂肪食を推奨している。ある研究では、低脂肪食は糖尿病の状態に関係なく、すべての患者においてHbA1cを改善しないことが示された[96]。この研究では、インスリンの必要性を減らすために炭水化物の摂取量を減らす（炭水化物75g/日未満）ように勧められた1型糖尿病患者（T1D）のHbA1cの転帰が検討された。この試験の患者の食事療法遵守率は50％であり、食事療法を厳守した患者のHbA1cは1.8％減少した。別のランダム化試験[97]では、成人のT1D患者において、標準的な炭水化物摂取量に対する低カロリー食（75g/日未満）の実行可能性を検討した。12週間の試験で10人のうち、炭水化物抜きダイエット群はHbA1cの有意な減少、1日のインスリン使用量の減少、体重の減少を示した。炭水化物計数群ではすべての結果に変化はなかった。このように、これらのT1D患者は、典型的な食事よりも有意に少ない炭水化物を摂取しながら、KDの基準値である50g/日未満を満たすことなく、良好な結果を得た。
興味深いことに、1型糖尿病患者の中には、現在の医療専門家の助言に反して、超低炭水化物食（VLCD）で糖尿病を治療し、コントロールすることを自ら選択した者もいる。Lennerzら[98]は、VLCD（30g/日以下）を自己選択した1型糖尿病患者を集め、この選択の結果を評価した。彼らはこれらの患者をソーシャル・メディア・サイトで見つけ、医師への連絡と健康状態の確認の許可を求めた。衝撃的なことに、患者の97％が平均5.6％のHbA1cと1日平均0.40U/kgのインスリン投与量でADAの血糖目標値を達成することができた。このグループの参加者は、健康全般のレベルが向上し、糖尿病管理の満足度が高まり、有害事象の数が減少したと報告した。これらの結果は、1型糖尿病患者において前例のないものである。このような結果が臨床試験で確認されれば、1型糖尿病に伴う慢性的な健康問題は、食事療法だけで予防あるいは大幅に軽減される可能性がある。これらの患者のほぼ1/4は、VLCDについて担当医と相談しておらず、これは彼らが医師の支持なしにこれらの変更を行っていたことを意味する。Diabetes Control and Complication Trialの集中的治療群でさえ、達成された最高のHbA1cは7.2％であったが、これは低血糖の割合の増加と結びついていた[98] 。
糖尿病に対するKDの効果を評価したランダム化比較試験は数少ないが、この問題に光を当てた最近のケーススタディや定性的研究がいくつかある[55,64,99,100] 。これらの研究における良好な転帰は、KD食を選択または志願した患者の動機を反映しているのかもしれない。Waltonらによる論文[64]では、1日30g未満の炭水化物を含むKD食を志願したT2Dの女性に関する11のケーススタディが紹介されている。彼女たちのHbA1cは6.5％以上であったが、糖尿病が逆転して5.6％まで低下した。Lichtashらによる別の症例研究[99] では、T2Dで正常体重の女性患者が対象となった。標準治療で血糖コントロールに失敗した後、彼女は自発的に間欠的絶食によるKDを開始した。彼女のHbA1cは体重を維持したまま14ヵ月後に9.3％から5.8％に低下した。同様に、Wongら[100]は、3ヵ月以上のKDを選択した1型および2型糖尿病患者について検討した。参加者は、血糖コントロールの改善、薬の使用量の減少、体重減少、満腹感を報告した。これらの患者のほとんどは、KDを通常の食事方法として表現し、一生続けるつもりであると述べた。同様のT2Dコホート[55] が募集され、KDを3ヵ月以上継続した患者49人についてレトロスペクティブ研究が行われ、通常のケア（UC）を継続した患者75人と転帰が比較された。KD群では100％がインスリン投与を中止または減量したのに対し、UC群ではわずか23％であった。KD群ではUC群に比べ、空腹時血糖の減少、体重減少、HbA1cの減少が大きかった。このように、食事療法を選択した患者は良好な結果を得ているようである。
糖尿病の転帰に関連してKDを評価した研究の比較については、補足資料の 表S2を参照されたい。
6.ケトジェニック・ダイエットが脂質学と心血管リスクに及ぼす影響
心血管疾患（CVD）とその危険因子は、先進工業国における主要な健康問題である。さらに、大規模な疫学調査から、発展途上国や低所得国でもCVDが大きな問題になりつつあることが明らかになりつつある[101] 。飽和脂肪の多い食事は不健康であり、やがては心血管系疾患につながるという見方が長年続いてきた。飽和脂肪の多い食事はLDLを増加させ、その結果、血液中の脂肪が多くなると血管内に脂肪が沈着し、心血管疾患のリスクが高まるという仮説が多く唱えられていた[102] 。この考えは、アンセル・キーズが7カ国で行った研究で強化され、最終的に食事-心臓仮説につながった[102] 。さらに、米国では、キーズが提唱した考えを受け入れ、米国で増加しているCVDと闘うための最適な食事として低脂肪食（LFD）を採用した。その結果、1980年代から炭水化物から〜60％のエネルギーを摂取するLFDが医師の標準治療となった[98] 。2015年の米国人のための食事ガイドラインによると、飽和脂肪の摂取を10％未満に制限した食事を摂ることが推奨されており、さらに厳しい制限を設けて7％程度を勧めている団体もある[104] 。しかし、ランダム化比較試験によって、飽和脂肪の摂取量とLDLという単一の血液マーカーがリスクを正確に予測できるという妥当性に疑問が呈され始めている。現在、多くの科学者が、食事中の飽和脂肪に代わる様々な種類の多量栄養素がリスクにどのような影響を与えているかを具体的に分析する必要性を主張している[105] 。また、心血管リスクを監視し判定するために選択された単一のバイオマーカーとしてのLDLに関するデータを考慮することも重要である[105]。
新たな研究により、アンセル・キーズが提唱した考え方にも疑問が呈され始めており、多くの科学者が、世界的な食事勧告を再検討し、更新すべきだと主張している[106] 。例えば、Ravnskovら[103]が最近行った文献の分析では、68,000人以上の患者に関する初期から2015年までのPubMed上の全データがまとめられている。Ravnskovら[103]は、疾病予防の主目的が延命であるならば、全死因死亡率を健康アウトカムの判定に用いるべきであると主張した。興味深いことに、30％の患者ではLDLと全死因死亡率との間に関連はみられなかったが、70％の患者では統計的に有意な逆相関がみられた。また、食事-心臓仮説に反して、LDL値が最も高い患者の4年死亡率は、最も低い患者よりも36％近く低いことも判明した。さらに、スタチンを投与された患者は、LDLが最も高い患者よりも死亡リスクが高かった。これらの研究結果は、冠動脈性心疾患のバイオマーカーとして総コレステロールとLDLを用いる標準的な方法に疑問を投げかけるものである。
したがって、もし総コレステロールとLDLが心血管系リスクの真の指標でないとすれば、他のどのような血液マーカーが冠動脈性心疾患のよりよい指標となりうるかを問わねばならない。Feinmanらによる総説[88] では、CVDリスクの最良の指標は、ApoB[107]、TC/HDL比、小濃度LDL粒子（sdLDL）レベルの上昇[108,109]、ApoBとApoA1の比[88] であると論じている。これらのマーカーが実際、疾患リスクのより良い指標であるならば、これらの他のバイオマーカーに対する食事の影響を理解することは非常に重要である。Kraussらによる1つの研究[110] では、炭水化物の摂取量を54％、39％、26％と変化させ、飽和脂肪の量を7％から15％の間で変化させた食事を摂取した患者を比較している。この研究では、飽和脂肪の摂取量が多く、炭水化物の制限（26％）と組み合わされると、総LDL値が上昇することが示された。しかし、総LDL値が上昇したのは、sdLDLよりもアテローム性の低い大きなサイズのLDL粒子が増加したためであり、患者はその後sdLDL粒子の低下を認めた[9,110]。
European and Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study（EPIC）と呼ばれる大規模な前向き研究でも、グリセミック負荷（GL）およびグリセミック指数（GI）の高い食事は、心血管心臓疾患（CHD）のリスクが高いことが明らかになった[111] 。グリセミック指数は、血糖値を上昇させる炭水化物の能力を測定したものである。グリセミック負荷は、特定の食品のGI値と利用可能な炭水化物の積である。この研究では、35歳から70歳までの男女約520,000人を対象に、8年間にわたって行われた[111]。この研究では、砂糖の摂取量が多いほどCHDのリスクが高いことが判明した。この研究結果は、飽和脂肪を砂糖や精製炭水化物に置き換えると心血管系リスクを低下させるのではなく、むしろ上昇させる可能性があることを示唆する他の観察研究を支持するものであった[112,113] 。さらに、最近行われた非常に大規模なPURE研究により、飽和脂肪の多い食事はLDLを増加させるが、HDLを増加させ、トリグリセリド（TG）を低下させ、TC/HDL比を低下させ、ApoB/ApoA1比を低下させることが示された［106］。また、炭水化物の摂取量が多い食事は、これらのアテローム性バイオマーカーに対して全く逆の効果を示した。PURE研究の利点は、文化的な食の傾向に関係なく、18ヵ国、5大陸以上の食事において、大栄養素組成の違いによるリスクを明らかにしたことである。したがって、背景や民族に関係なく、食事パターンが健康に及ぼす影響をグローバルに調査することができた。PURE研究は、総脂肪摂取量をエネルギーの30％、飽和脂肪を10％未満に制限するよう推奨する現在の勧告を支持するものではないと結論づけた。その代わりに、炭水化物の多い食事をしている人は、炭水化物の一部を脂肪に置き換えることで利益が得られるかもしれないと主張している［106］。PURE研究によると、ApoB/ApoA1比は心筋梗塞と虚血性脳卒中の最も強い脂質予測因子であった。このバイオマーカーは炭水化物の摂取によって増加することが判明しているため、この因子が炭水化物の摂取量が多い人ほどリスクが高いことのメカニズム的な説明になると結論した[106]。この考えは、最近Medscapeに掲載された論文でも支持されており、ApoB/ApoA1比の予測力はCVリスクを評価する他のバイオマーカーよりも優れていると論じている[114]。また、ApoB/ApoA1比に他の脂質パラメーターを加えても予測力は向上しなかったと述べている。
Luら[115]による研究では、ApoB/ApoA1比またはLDLが、正常および過体重の患者における冠動脈性心疾患（CHD）を予測する能力を比較した。彼らは、ApoB/ApoA1比が4分位上昇するごとにCHD有病率が上昇することを見出した。一方、LDLの四分位値の増加はCHDの最も高い割合を予測しなかった。ApoB/ApoA1比は、過体重の被験者においてさらに強い予測能力を示した。さらに、他の研究でもPURE研究の結果が支持されている。閉経後の女性を対象に行われたある研究では、食事からの飽和脂肪摂取とアテローム性疾患の進行との間に逆相関があることがわかった[116] 。先に述べた別の研究では、血漿中のリン脂質とCHD死亡率との間に正の相関があることまで明らかにした［117］。Dreonらが行った別の研究[108] によると、飽和脂肪摂取量の減少は総LDL量を減少させたが、浮力の大きいLDL粒子を減少させたに過ぎなかったようである。彼らは、CVDリスクについては、高濃度のトリグリセリド（TG）、HDL濃度の低下、sdLDL粒子の増加にもっと重点を置くべきだと主張している。これらのバイオマーカーが冠動脈性心疾患のより効果的な予測因子となる可能性があるのであれば、食事がこれらの脂質マーカーに及ぼす影響を分析することは非常に重要である。
超高脂肪摂取（VLCKD）が健康全般（体重維持、脂質プロフ ァイル、および炎症マーカーの分析を含む可能性がある[69]）に及ぼす影響を調べた研究はわずかである。心血管リスクマーカーに対するKDの効果を正確に判断するためには、患者が栄養ケトーシス状態にあることを確実にするために、炭水化物を50g/日以下に制限した研究のみを調べることが重要である。ある研究では、KDを標準的アメリカン・ダイエット（SAD）およびSAD＋運動と比較した。KDは複数の健康アウトカムにおいて他の群より優れていただけでなく、トリグリセリドの有意な低下も示した。別の研究では、肥満患者を対象に、6ヵ月後にLC食群（30g/日未満）とLF食群を比較した[61]。ここでも、総コレステロール（TC）、HDL、LDLに有意差はみられなかったが、LC群ではTGが劇的に減少した。このことから、研究者らは、LC食は血清脂質値に悪影響を及ぼさないと結論づけた。
規定の低脂肪食と高脂肪食の心血管脂質レベルへの影響が明らかになりつつある。ある2年間の食事療法研究では、低脂肪食（LFD）、低炭水化物食（LC）、地中海食（MD）が過体重患者の脂質プロファイルに及ぼす影響が比較された[59] 。LC群ではトリグリセリドが有意に減少し、総コレステロール/HDL比はLC群で最も減少した。総コレステロール/HDL比は、LF群で12％減少したのに対し、LC群では20％減少した。有益なバイオマーカーであるHDLは全群で増加したが、LDLの変化は全群で同程度であった。Hallらにより実施された、より短期間の代謝病棟研究[77] でも、炭水化物を減らした群ではトリグリセリドが減少した。しかし、LDL値はLC群で増加した。一方、先に述べたChoiら[73]の研究では、LDLの増加は認められなかった。この研究は、栄養ドリンクを厳しく管理した肥満患者を対象に行われたもので、カロリー削減効果は同様であった。KD群のみが、食欲を減退させながら血中脂質プロファイルを改善した。KD群では、トリグリセリドとLDLが減少し、HDLには有意な変化はみられなかった[73]。
別の6ヵ月間の研究では、肥満患者を対象に低カロリーKDと低カロリー食を比較した；糖尿病患者もいた。その結果、KD群では糖尿病患者も非糖尿病患者も脂質の転帰が最も良好であった[87] 。彼らは、トリグリセリドの有意な減少、総コレステロールの減少、LDLの減少、HDLの増加を認めた。Waltonら[64] が行った研究では、2型糖尿病の女性11人を90日間KDで追跡した。この研究では、女性はHDLが増加し、TGが有意に減少し、TG：HDL比が有意に減少したが、LDL値は有意に変化しなかった。もう一つの心血管への有益性は、患者の収縮期血圧と拡張期血圧の低下であった。LCDを自己選択した1型糖尿病患者を評価したところ、これらの患者ではTGの減少がみられたが、HDL、TC、LDLは増加していた[98]。研究者らは、KDにおけるLDL総量の増加は、もしTGの低下と関連しているのであれば、低リスクのサブタイプと考えられる大きくて浮力のあるリポ蛋白粒子の増加を反映している可能性があるとの仮説を立てた。2型糖尿病患者を対象にKDを1年間追跡し、BHBによるアドヒアランスを確認したところ、TGは24％減少し、HDLは18％増加、LDLは10％増加したが、ApoBは変化しなかった[2]。このような脂質の変化は好ましいと考えられるが、一部のグループで見られたLDLの増加は、依然として懸念される領域である。ある分析では、飽和脂肪酸よりも不飽和脂肪酸の摂取を強調することで、LDLのわずかな増加によるリスクを相殺できる可能性が示唆されている[9] 。
また、DIETFITS試験では、質の高い全食品をベースとした低炭水化物食を遵守している場合には、飽和脂肪の摂取量が増加することにより、全体的な脂質プロファイルが改善する可能性があると結論づけている[104] 。KDが脂質異常症の患者にも同じような有益な変化をもたらすかどうかは、一つの大きな関心事であろう。56週間の研究で、高コレステロール値を有する肥満患者と有さない肥満患者を対象にKDの効果が検証された[119]。これらの患者には、不飽和脂肪酸の一種であるオリーブ油を大さじ5杯食事に取り入れるよう指導したことが重要である。実験を通して、患者たちの脂質マーカーは継続的に改善した。両グループとも、LDL値が低下し、TG値が低下し、HDL値が上昇しただけでなく、高コレステロール値の患者も、より正常な被験者に近い血液プロファイルで研究を終了した。
最近発表された、IBSの治療に地中海KD食を用いた若い男性に関する症例研究では、興味深い結果が得られた[120]。この医師は、心血管リスクの脂質転帰を決定するために、より詳細な脂質サブ分画を調べたが、これはユニークなものであった。まず著者らは、典型的な脂質プロファイル分析では、食事療法が患者に悪影響を及ぼしていることが示唆されると述べている。彼の総コレステロールは160から450mg/dLに変化したが、その一部はHDLレベルの上昇によるものであった。HDL-Pは心血管系の健康状態を予測する優れた指標であるという意見が多い。この患者のHLD-Pは5699nmol/Lから12,080nmol/Lに増加した。現在のところ、LDL-Cと心血管リスクとの関連は、アテローム性小濃度LDLおよび/または酸化LDLによって引き起こされている。これら2つの成分は血管内皮に浸透し、プラーク形成に寄与すると考えられている[121,122]。しかし、大型LDLは心血管リスクとは無関係であり、保護効果をもたらす可能性がある。この患者では、LDLが90から321mg/dLに増加した。LDLサブフラクショ ンにより、彼のLDL-Cの増加のほとんどすべてが大型LDLの増加によるものであり、小型および中型LDLはほぼ10％減少していることが明らかになった。したがって、これらの著者らは、ケトジェニック食を摂取している患者の脂質プロファイルの典型的な分析では、より詳細な脂質サブフラクションの検査を行わない限り、リスクを正確に明らかにできない可能性があると主張した。
脂質学的転帰に関連してKDを評価した研究の比較については、補足資料の 表S3を参照されたい。
7.がんに対するケトジェニック・ダイエットの効果
癌は現在、米国における死因の第2位（約22％）を占めており、心臓病に次ぐ第2位である[123] 。通常、癌は多数の遺伝子、すなわち通常細胞の成長と増殖を制御する遺伝子に複数の突然変異が起こるために成人に発生する［124,125,126］。今日では、癌を発生させるためには6つもの突然変異（通常は癌遺伝子と癌抑制遺伝子に）が必要であるというモデルが受け入れられている。癌遺伝子は細胞増殖を増加させる細胞経路を制御する遺伝子であり、一方、癌抑制遺伝子は異常な細胞増殖を抑制する経路を制御する遺伝子である。変異した細胞集団が拡大するにつれて、増殖制御シグナルを無視し、アポトーシスを回避し、免疫監視から逃れ、増殖するための環境（血管新生や無酸素環境に対する耐性のような機構を利用する）を作り出し、最終的には転移する能力を獲得するために必要な変化を獲得する[124] 。これらの突然変異は、DNA複製エラー、DNA修復機構の失敗、変異原への暴露、活性酸素種の増加など、多くの原因によって生じる可能性がある[127] 。
その結果、がんの発生率を低下させる予防的メカニズムは、これらの外的原因を減らすか、細胞エラーを減らすための内部経路を活性化することに関連することになる。さらに、肥満とがん罹患率の上昇を関連付ける疫学的証拠によると、男性および女性における全がん死亡のうち、それぞれ14％および20％が過体重および肥満によるものであることが判明した[128] 。その結果、Annual Report to the Nation on Cancerは、がん罹患率における肥満の寄与の増大を強調した[129] 。肥満ががんに関与すると考えられている機序のひとつは、体内の脂肪細胞の増加であり、これによってインスリンおよびインスリン成長因子1（IGF1）ホルモンの循環レベルが上昇する。これらのホルモンは多くの細胞種の受容体と結合し、細胞の生存を増加させ、細胞増殖を促進する転写因子をアップレギュレートするP13K/AKTシグナル伝達経路を活性化する[130] 。両ホルモンはまた、細胞内へのグルコースの取り込みを増加させ、その結果、細胞増殖に利用できるエネルギー分子が増加する。インスリンは、細胞内へのグルコース取り込みを促進し、脂肪細胞からの脂肪酸の放出を減少させ、肝臓でのケトン体産生を防ぎ、脂肪とグリコーゲンの貯蔵を促進する同化ホルモンである[131] 。加えて、血清インスリン濃度が長期間上昇すると、がんの増殖が促進される可能性が高いという考えが、最近の多くの論文で支持されている[132,133,134] 。
癌細胞の代謝における変化は、1927年にWarburgらによって初めて報告された[135] 。癌細胞がエネルギーを獲得する方法を変える重要な遺伝子に変異を獲得することが発見された。まず、癌細胞はATP産生に解糖を利用し、ミトコンドリアでの酸化的細胞呼吸への依存性を低下させる。その結果、がん細胞はグルコース1分子あたりわずか2ATPしか得られず、一般的な細胞呼吸プロセスからは平均36ATPしか得られない。第二に、解糖は細胞質内で起こる嫌気的プロセスであるため、酸素がない状態でもがん細胞が急速に分裂することを可能にする。現在、代謝の変化は癌の主要な特徴として報告されている[125,136,137] 。この発見以来、癌に対処するための代謝療法の利用は、癌の遺伝学と分子シグネチャーの発見の影に隠れている[138] 。
したがって、食事ががんリスクの低減に大きな影響を及ぼす可能性があるとの仮説は妥当であると思われる。特に、その食事が体重を減少させ、インスリン濃度を低下させ、がん細胞の代謝弱点を標的とすることが知られている場合はなおさらである。一部の研究者は、ケトジェニック食はがん細胞におけるケトン分解酵素の発現低下を利用するため、がんリスクを低下させるかもしれないという仮説を立てている[48] 。この食事療法は、がん細胞のグルコース利用能力を低下させることで飢餓状態に陥らせ、一方、正常細胞は適応してケトン体をエネルギー需要に利用し始めることができる。もう一つの潜在的な利点は、栄養性ケトーシスになることでインスリンが減少し、癌の増殖をサポートするインスリン様成長因子が減少することであろう［48］。特に、北米における全がん症例の20％が肥満に起因しており、全原因性がん症例の38％が1982年以降のBMIの上昇に関連しているという事実を考えると[139]。また、がんのリスクと高インスリン血症を関連付けた研究も数多くある[140,141,142,143,144] 。インスリン抵抗性が高インスリン血症につながることが示唆されており、インスリンには、腫瘍の進行を助ける可能性のある分裂促進活性と抗アポトーシス活性の両方がある。したがって、ケトジェニックダイエットのように肥満を抑制し、インスリンレベルを低下させることができる食事は、がんリスクを低下させる可能性がある。
がん治療のための単剤療法としてのKDの支持は、多くのマウスモデルで証明されている。しかし、これらの研究は異質であるため（がんの種類、KDのプロトコル、研究期間など）、別々に論じる。Poffら[145]は、マウスの系統的転移がんに対してKDを試験した。彼らは、KD単独で血糖値が有意に低下し、腫瘍増殖が抑制され、平均生存期間が56.7％改善したことを見いだした。同様の研究で、胃腫瘍細胞を持つマウスに対するKDの効果が調べられた。腫瘍増殖と平均生存時間の両方が改善された[146]。ある研究では、Allenら[147]は、KDが肺癌異種移植片の腫瘍成長を減少させることを発見した。
別の研究では、悪性マウス星細胞腫（CT-2A）とヒト悪性神経膠腫（U87-MG）の増殖と脈管形成にカロリー制限KDを用いることを試験した。制限のない高炭水化物標準食と比較したところ、腫瘍増殖はCT-2Aで65％、U87-MGで35％減少した。彼らはまた、カロリー制限KD群で血管新生の徴候が減少したことも発見した。この研究のマウスにKetoCalという新しい栄養バランスのとれた高脂肪・低炭水化物ケトン食を与えたことは重要である。この所見から、KetoCalの使用はてんかんだけでなく、悪性脳腫瘍の代替治療法としても考慮されるべきであることが示唆される。別の研究では、KetoCal KD食は脳腫瘍マウスの平均生存時間を延長し、腫瘍の成長を遅らせることがわかった[149]。さらに、Morsherらによるマウスを用いた研究[150]では、神経芽細胞腫に対して、カロリー制限の有無にかかわらず、KDとSDを比較した。その結果、最も良好な結果が得られたのはカロリー制限KD群で、腫瘍増殖と生存期間が減少した。
一方、前立腺がんに対するKD（炭水化物の量を変化させたもの）の効果を比較しようとした研究もいくつかあるが、結果は異なっている。Casoら[151] は、標準的な西洋食、炭水化物0％の非炭水化物KD（NCKD）、炭水化物10％のKD、または炭水化物20％のKDに無作為に割り付けたマウスを用いて研究を行った。最も腫瘍の成長が遅かったのは20％炭水化物KD群であり、一方WD群は最も急速に成長した。しかし、いずれの糖質制限群においても、WD群と比較して生存率の有意な改善は認められなかった。この結果は、Maskoら[152]が行った同様の研究とは異なっており、前立腺がんマウスにおいてNCKD、10％炭水化物、20％炭水化物食を比較したものである。彼らは、これらの食餌群のいずれも、研究の大部分を通じて腫瘍の大きさに大きな差はなく、食餌は生存に影響しなかったと結論した。しかしながら、前立腺がんマウスで実施された別の研究では、WDとNCKDが比較され、NCKDが53日間の実験終了時の腫瘍体積の減少に有意に関連していることがわかった[153] 。様々な結果があるにせよ、Klementらによって行われたメタアナリシス[154] では、合計29の動物実験が分析され、大多数（72％）がKDにより腫瘍増殖が抑制されたという証拠を発見している。
ヒト患者におけるKDの効果に関するデータは、ほとんどが症例研究とコホート研究に限られている。24件のヒトに関する研究のメタアナリシスでは、42％がKDにより腫瘍の増殖が抑制されることが判明している[154] 。加えて、ほとんどのヒトの研究では肯定的な影響が認められ[154,155] 、他の多くの研究では病勢を安定させることが認められ[154,155] 、ある研究ではKDの腫瘍増殖促進効果が認められた[154,155] 。しかしながら、がんにおけるKDの使用に関する14の研究の別のレビューでは、結果がまちまちであった[154]。食事療法に対する反応は人それぞれで、あるがんは減少し、あるがんは中立的な効果を示し、あるがんは徐々に悪化した。この所見は、ヒトの退形成性神経膠腫と神経膠芽腫におけるケトン分解代謝と解糖代謝におけるいくつかの重要な酵素の相対的発現を試験したChangらによる最近の発表[156] と関連している可能性がある。彼らは、主要酵素の発現が様々で、遺伝的に不均一な腫瘍を発見した。しかし、ほとんどの細胞で、ミトコンドリアの解糖系酵素が減少し、解糖系酵素の発現が増加するという酵素プロファイルがみられ、ヒトの脳腫瘍はグルコース依存性が高く、ケトン代謝に欠陥があることが示唆された。
神経膠腫患者の予後は極めて不良で、平均生存期間は1.5年である[138] 。脳腫瘍の予後が悪いため、KDを用いた多くの研究が脳腫瘍患者の支援を目的としている。van der Louwらによる小規模の研究[157] では、再発性びまん性固有海綿神経膠腫（DIPG）の患者3人を追跡した。3人の患者全員がこの病気で死亡したが、KDの使用は安全で実行可能であると判断されたが、生存に対する効果は明らかではなかった。別の12週間のランダム化比較研究では、卵巣がんおよび子宮内膜がんの女性にKDを使用したところ、身体機能、自覚的エネルギー、でんぷん質やファーストフードの脂肪に対する食欲の減退に良好な効果が認められた[158] 。
最も興味深い研究のひとつは、多形性膠芽腫の38歳の男性が、標準治療（SOC）に加え、カロリー制限ケトジェニック代謝療法、高気圧酸素療法、その他の代謝療法を受けた症例である[159] 。この患者は、24ヵ月の治療後も神経学的問題はなく、良好な健康状態を維持している。従って、ケトジェニック食は補助療法として利用するのが最善であり、病気が最初に診断された時に開始すべきであると思われる。最近、KEATING研究[160] では、膠芽腫の補助療法として修正ケトジェニック食（MKD）または中鎖トリグリセリドケトジェニック食（MCTKD）が使用された。グローバルヘルスステータス（GHS）は、MKDコホートの患者で増加し、MCTKD患者では減少した。12ヵ月間の介入を完了した患者は12人中3人に過ぎず、維持率は低かった。試験を完了した3人の患者はKDの継続を選択した。KEATING試験の研究者らは、KD介入を6週間に短縮し、化学療法と放射線療法を受けている間だけKDを行うことを提案した。
しかし、Panhansら[161] による別の研究では、より高いコンプライアンスが得られた。この研究では、多様な中枢神経系悪性腫瘍（GBM、星細胞腫、乏突起膠腫）の患者を募集した。これらの患者には、3：1の標準的なKDを120日間行うよう要請し、炭水化物を20g/日以下に抑えることを目標とした。1つのコホートには最初の30日間Epigenix財団からKD食が提供されたが、他のコホートには食事計画のみが提供された。食事療法の遵守は、Precision Xtraメーターで測定したケトン値とグルコース値で確認された。ケトン体が最も高かった6人の患者は試験終了時に生存していた。ケトン体が最も低かった2人の患者は病気で倒れた。5人の患者は試験期間中100％のアドヒアランスを維持することができた。全体として、患者の症状は改善し、エネルギーレベルの向上、身体活動の増加、認知機能の向上、食欲の低下、発作の減少などがみられた。なお、1人の患者では発作が増加した。研究者らは、KDの忍容性は良好であったと述べ、今後の実験の可能性について議論した。また、このがんクリニックでは、KDへの関心が高まるにつれ、現在ではリスクと潜在的利益について患者と定期的に率直に話し合い、確固たる臨床エビデンスがないことを強調していると述べた。
ケトジェニック食は現在、他の癌の補助療法としても試験されている。例えば、Clinicaltrials.govには現在、ケトジェニック食を検討した100以上の臨床試験が掲載されており、そのうち12試験は中枢神経系悪性腫瘍に関するものである[161] 。そのため、他のがん種に対するケトン食の影響に関するデータが出始めている。例えば、ある研究では、乳がん患者を対象に、炭水化物（CHO）から55％のカロリーを摂取する一般的な食事と、CHOから約6％のカロリーを摂取するKDとを6週間の試験で比較した[162] 。KD群では、6週間後のQOLが全般的に高く、副作用は認められなかった。興味深いことに、KD群では摂取カロリーを制限することなく低下させたが、これは脂肪の満腹作用によるものと考えられる。KD食は甲状腺ホルモン、電解質、LDH、尿素、アルブミンには悪影響を及ぼさなかった。しかし、KD食は乳酸値とALP値を有意に低下させるなど、潜在的な有益効果を有することが判明した。乳酸レベルの低下は、腫瘍微小環境の酸性度を低下させる一方で、バイオマスを増加させる基質として乳酸を使用する能力を低下させることにより、転移を遅らせる可能性がある。さらに、乳癌におけるALPレベルの上昇は、予後不良マーカーであると考えられている。
卵巣がんおよび子宮内膜がん患者を対象とした別の12週間研究では、アドヒアランスレベルは57-80％であった[163] 。この研究の焦点は、食事療法が脂質プロファイルに悪影響を及ぼすかどうかを判定することであった。というのも、これは多くの医師が現在懸念していることであり、がん患者にKD食を勧めるかどうかの判断を制限する可能性があるからである。彼らはKD食と米国癌学会（ACS）の高繊維・低脂肪食を比較した。TC、TG、HDL-C、LDL-C、TC:HDL-C比、TG:HDL-C比の脂質プロファイルには、ベースライン値および体重減少を調整しても変化はみられなかった。別の最近の研究では、放射線療法を受けているKD患者の体組成に対する食事の影響について調べた。Klementら[164] は、非KDと必須アミノ酸を補充したKDを比較した（KETOCOMP研究）。KDでは、1週間あたり0.5kgの脂肪量および0.4kgの体重減少が有意にみられたが、遊離脂肪量および骨格筋量には変化がみられなかった。したがって、十分なアミノ酸摂取を伴うKDは、放射線治療中の体組成を改善する可能性がある。最後に、萩原ら[165] による最近の研究では、多くの種類の進行がん患者に対する補助療法としての3ヵ月間のKDの効果が分析された。その結果、食事療法は忍容性に優れ、大きな悪い転帰はなく、生命予後を改善することが判明した。研究者らはまた、アルブミン、血糖、CRP値という3つの因子で生存率を層別化することができた。従って、安定したアドヒアランスと再現性の高い結果は、ケトジェニック食を進行癌の化学療法中の標準的治療法として使用することを支持すべきであると主張された。
がんの転帰に関連してKDを評価した研究の比較については、補足資料の 表S4を参照のこと。
8.ディスカッション
ケトジェニックダイエットは、低炭水化物摂取を可能にする一方で、種実類、ナッツ類、ココナッツ、アボカド、ほうれん草、ブロッコリー、カリフラワー、ベリー類などの食物繊維を十分に摂取することができる。これらの豊富なプレバイオティクス食品を一緒に摂取すると、バクテロイデスや ビフィドバクテリウムが増加し、ファーミキューテス類が減少する。米国をはじめとする近代国家では疾病率が急速に増加しており、代替食の安全性、有効性、そして生命を救う可能性のある利点を見極めることがますます重要になっている。発見されるかもしれないのは、マイクロバイオームを構成する菌種に基づいて、患者に個別の食事療法を施すことである。これによって患者は、栄養ケトーシス状態を維持する能力を最大化し、全体的な健康転帰を最適化する特定の食品を食べることができるようになるかもしれない。マイクロバイオームの定期的なモニタリングは、多様性のために必要な食事を継続的に調整・変更するために必要かもしれない。また、新たな食事の開始時にマイクロバイオームを完全に変化させ、変化させるためには、糞便微生物叢移植が必要であると判断されるかもしれない。いずれにせよ、ケトジェニック食がマイクロバイオームに及ぼす影響を明らかにするためには、この分野でさらに多くの研究が必要である。
ケトジェニック・ダイエットが患者の減量に役立つと期待されているとはいえ、肥満は余分な脂肪組織が体に蓄積される以上のものである。肥満は、糖尿病、心血管疾患、神経疾患、がんなど、他の多くの代謝の問題と関連している。特に、心血管疾患リスクの最大の指標はHbA1cであると主張する人もいることから、糖尿病患者の血糖コントロールを改善する能力は、長期的な健康にとって極めて重要である[88] 。驚くべきことに、United Kingdom Prospective Diabetes Study（UKPDS）では、新たに2型糖尿病と診断された5102人の患者を調査し、HbA1cが1％低下するごとに心筋梗塞が14％減少することを明らかにした［166,167,168］。1型糖尿病患者ではインスリンを作ることができず、食事によって引き起こされるグルコース上昇に対応してインスリンを注射しなければならないため、厳格な血糖コントロールを行うことはさらに困難である。したがって、彼らの最大の課題は食後血糖をコントロールすることである[98] 。科学者の中には、炭水化物の摂取量を減らすことが、1型糖尿病患者にとって血糖値をコントロールする最も簡単な方法であると主張する者もいる[88] 。しかし、低炭水化物食による利益は、他の研究[169,170] で示されているように、腹部脂肪や健康関連QOL因子など、糖尿病患者の他の健康マーカーも改善するかもしれない。2型糖尿病患者もまた、食事療法、特に炭水化物の摂取を制限する食事療法によって糖尿病状態を改善または解消している。2型糖尿病ではインスリン抵抗性の細胞が生じ、これが炎症、LDL粒子のサイズ低下、内皮機能障害などの他の合併症やアテローム性動脈硬化過程と関連している[171] 。したがって、糖尿病に対する健康的な低炭水化物食の利点は、心血管疾患のマーカーも改善する可能性がある。
食事と心臓の健康についての議論は続いているが、多くの新しい研究が、食事-心臓仮説が示唆するよりもはるかに複雑な様相を呈していることを明らかにしつつある。心血管系のリスクに対する食事の大栄養素の真の効果を明らかにするためには、長期間の無作為比較試験が必要である。予備的研究からは、ケトジェニック食がCVDに対して好ましい結果をもたらす可能性があるように思われるが、いまだにこの考えを懐疑的に見る人もいる。医学の世界では、ランダム化比較試験がゴールド・スタンダードとされており、多くの医師は、医学的アドバイスを変更することを検討するほど十分な研究が行われていないと感じている。現在の科学者たちは、長期的なエビデンスがないことを理由に、こうした食事の推奨を検討したがらないが、アメリカ全体が、主にアンセル・キーズが行った疫学的研究に基づいて、現在の食事ガイドラインを採用したことは興味深い[102]。さらに、当時利用可能であったランダム化比較研究や前向きコホート研究を分析したところ、食事脂肪と冠動脈性心疾患の推奨を支持するものではなかった[172,173] 。ともあれ、多くの人々にとって健康的な食事を発見する必要性は、特に現在糖尿病と肥満が流行しており、その両方が心血管系疾患のリスクと関連していることから、重要な取り組みである。
ケトジェニック食ががん治療に役立つ可能性については、まだ議論の余地がある。しかし、マウスで見られた良好な結果は、この代謝療法がさらに評価されるべきことを保証している。今回発表された研究では、マウスでもヒトでも、この食事療法は他の治療法の補助療法として使用され、できるだけ早く投与された場合に最も効果があるようである。また、各腫瘍を遺伝学的に分析し、その代謝プロフィールを決定し、ワールブルグ効果を示しているかどうかを判断することも重要かもしれない。もしそうであれば、KD食は治療プロトコールに加えるのに有用であろう。まとめると、ケトジェニック食は癌の病態に良い影響を与える可能性があるが、ヒトにおける単剤療法または補助療法としての使用については、さらなる研究が必要である。
結論として、ヒトの健康に対する “システム生物学的 “アプローチが、これからの主流になるかもしれないことが、ますます明らかになってきている。今後の研究では、ライフスタイル、食事摂取量、遺伝子型、腸内細菌叢の構成、エピゲノムに関するゲノムワイドな情報など、数多くの要因を考慮し、健康を最大化するための成功計画を立てる必要があるかもしれない。Gerhauserら[20]によれば、「この野心的な目標は、食品技術者、栄養学者、食品化学者、分子生物学者、エピジェネティク研究者、臨床医、栄養疫学者、バイオインフォマティシャン、統計学者の専門知識を結集し、食事が健康に及ぼす影響を統合的にとらえる大規模な学際的研究プロジェクトにおいてのみ達成できる」。また、高リスクのエピジェネティック状態を診断することで、栄養、エピゲノム、がんリスク間の関連性をよりよく理解できるようになるかもしれないと主張する者もいる[32] 。これらのマーカーが同定され、よりよく理解されるようになれば、新たな介入策を生み出すことができる。新しい研究では、長期的な食事の選択が腸内細菌叢の多様性と遺伝子発現に影響を与えることが示唆されている。そのような経路の一つとして、ゲノムに好影響を与える有益な代謝産物を増加させるケトン食の利用が考えられる。さらに、最近の研究では、ケトジェニック食の個別化管理のための遺伝子変異が分析され[174] 、KD反応に関する特定の遺伝子マーカーおよび動的マーカーが、KD食から最も恩恵を受ける個人を同定するのに役立つ可能性が示唆された。このように、ケトジェニック食の使用は、減量の支援、心血管健康のための脂質マーカーの改善、乱れたマイクロバイオームの治癒、エピジェネティックマーカーの改善、糖尿病の回復、または薬物療法の必要性の減少、がん治療に対する反応の改善など、これらに限定されないが、多くの治療効果をもたらす可能性がある。しかし、高脂肪・低炭水化物のKD食は制限が多すぎると思われるのであれば、マイクロバイオームシークエンシングを用いた個別化栄養アドバイスの利用が、これらの疾患の多くを安定させ、代謝の健康を改善するための未来の道となるかもしれない。
補足資料
表S1：ケトジェニック食を含む低炭水化物食の体重減少に対する効果を報告した主な研究、表S2：ケトジェニック食を含む低炭水化物食の糖尿病健康マーカーに対する効果を報告した主な研究、表S3：ケトジェニック食を含む低炭水化物食の脂質学的健康マーカーに対する効果を報告している主な研究、表S4：ケトジェニック食を含む低炭水化物食のがんに対する効果を報告している主な研究。