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Review of Under-Recognized Adjunctive Therapies for Cancer
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36230703
オンライン公開 2022年9月29 日
PMCID: PMC9563303
PMID:36230703
要旨
簡単なまとめ
本総説は、がん医療およびプライマリ・ケア提供者に対し、患者のQOLおよび生存を改善しうる、あまり知られていない補助的手段の概要を提示するものである。これは包括的なレビューではなく、医療者が容易に対処でき、がん患者にも受け入れられる補助的な推奨事項である。これには、運動、食事、ストレス軽減法、睡眠障害の認識と管理、禁煙に関する助言、補助剤としての選択的栄養補助食品や医薬品の使用などが含まれる。さらに、信頼できる医療提供者による提案や紹介があれば、患者はより協力的になる可能性がある。
要旨
患者や医療提供者は、いくつかの補助療法ががん患者のQOL、治療反応、そして転帰を有意に改善することを知らないかもしれない。本原稿では、運動、マインドフルネス、マッサージ、ヨガ、太極拳、呼吸法などのストレス軽減法、睡眠の質の重要性、化学療法施行時のカロリー制限や高炭水化物食の回避などの食事療法、アスピリン、緑茶、ウコン、メラトニンなどのサプリメント、メトホルミンやスタチンなどの再利用処方薬など、効果的であるがあまり認識されていない実用的な補助療法について概説する。それぞれの推奨は、禁忌がないことを保証するために、個々の患者に合わせるべきである。
キーワード： がん、緑茶、がん補助療法、メラトニン、ストレス軽減法、マインドフルネス、ヨガ、太極拳、ウコン、スタチン療法、メトホルミン、運動によるがんへの影響、がん治療のための再利用薬、食事によるがんへの影響、化学療法前の絶食、ケトジェニックダイエット、概日リズムによる免疫への影響、睡眠改善によるがんへの影響、統合腫瘍学
1.はじめに
患者ががんと診断されると、通常は化学療法または放射線療法による治療が開始され、補助療法は考慮されない。補助療法とは、QOLおよび/または生存期間を改善する可能性があり、害を及ぼす可能性が低いものでなければならない。米国臨床腫瘍学会会員を対象とした最近の調査では、回答者のほとんどががん患者に対する運動、体重管理、食事療法の推奨の重要性に同意していることが明らかになった。しかし、患者に運動プログラムを紹介している腫瘍医は19～23％しかいない[1] 。2017年のシステマティックレビューでは、「運動は、がん治療前、治療中、治療後、すべてのがん種、およびがんに関連するさまざまな障害に対して有益である」と結論付けられている。中等度から強度の運動は、身体機能を改善し、がんに関連する障害を軽減するために最適な運動強度レベルである[2] 。現在、複数の医学会が運動を「薬」とみなしている。残念ながら、その人が以前から運動習慣を確立していたのでなければ、アドバイスするだけでは不十分で、運動プログラムを紹介する必要があるかもしれない。
この総説では、あらゆる種類の運動や、瞑想やマインドフルネスを含むストレス軽減法、呼吸法、マッサージ、良質な睡眠衛生、メラトニン、ウコン、緑茶、食事の改善、再利用薬など、がん患者にとってあまり知られていない補助療法の重要性を強調している。一部のがんは再発率が高いことが知られており、典型的には残存がん幹細胞の存在[3] が関係している。腫瘍内科医だけでなく、プライマリケア医もこれらの補助療法に関する知識を持ち、標的化学療法薬の使用だけでなく、積極的に推奨することが重要である。
2.がん治療としての運動
2.1.エクササイズの推奨
最近発表された米国臨床腫瘍学会のガイドラインでは、治癒を目的とした積極的治療を受けている患者に対し、有益なエビデンスがあることから、腫瘍医は定期的な有酸素運動やレジスタンス運動を行うよう勧めるべきであると明確に推奨されている[4] 。進行がん患者に対する具体的な指針については、さらなる研究が必要である。別の系統的レビューとメタアナリシスでは、運動ががん患者の死亡率を有意に低下させることが示された[5] 。運動の強度と量は、免疫系、がん細胞の生存、血管新生に影響を及ぼす重要な因子であった[6] 。免疫リンパ球系ナチュラルキラー細胞数は、30分間の適度な運動で急速に増加する[7] 。腫瘍細胞は酸素化不良の組織で生存しており、運動は心拍出量の増加を通じて酸素化を改善し、その結果、治療効果が向上する。先行研究では、1時間当たり6代謝当量以上の激しい運動は、それほど強くない長時間の運動よりも効果的であることが示されている。すべての主要筋群に対するレジスタンス運動とともに、中等度または強度の運動を週150分以上または75分以上行うよう患者に奨励することが推奨される[7] 。
残念なことに、患者にとってこれらの推奨を達成するための障壁が存在することが調査によって確認されており、運動DVDを提供することで乳がん患者のコンプライアンスが同時に改善された[8] 。化学放射線療法を受けている頭頸部がん（HNC）患者を対象とした11週間の無作為化試験では、構造化された運動推奨と従来の運動推奨が比較され、構造化された群ではQOLの統計的改善、疲労の軽減、機能的能力の維持が示された[9] 。
2.2.エクササイズとしての太極拳、ヨガ、八段錦
身体的に有酸素運動やレジスタンストレーニングができない患者もいるため、太極拳、ヨガ、八極拳などがより実行可能な選択肢となりうる。太極拳を評価した系統的レビューでは、がん患者における疲労と睡眠の質に対する有益性が確認されているが、長期的な転帰に関する証拠は不十分であった[10] 。別の運動法としては、八段錦もある。八段神は、8つの簡単な身体の動きからなる伝統的な中国の気功運動であり、ランダム化比較試験のシステマティックレビューとme-ta-analysisにおいて、がん患者のがん疲労、睡眠、QOLを改善することが明らかにされている[11] 。
ヨガや太極拳には、がん患者のストレス軽減や身体的コンディショニングなど、数多くの効果がある。ヨガ療法は、転移性乳がん患者の疲労を軽減し[12] 、QOLを改善し[13] 、日常的な痛みを軽減することが実証されている[14] 。これらの所見は、ヨガを受けている乳がん患者とヨガを受けていない対照群との最近のメタアナリシスでも確認され、ヨガはQoLを改善し、ストレス、抑うつ、疲労、不安、痛みの重症度を軽減することが示された[15] 。太極拳に焦点を当てた同様のメタアナリシスでは、一部のがん患者において、太極拳を長く続けるほど、がんに関連した疲労に対して短期的にプラスの効果があることが確認された[16] 。
3.ストレス解消法
がんの診断を受けることは患者にとって大きな精神的ショックであり、医療提供者は患者に生じるストレス反応を認めるべきである。患者がこのストレスに対処できるよう、医療提供者は、前述のように何らかの形で定期的な運動を取り入れるほか、瞑想やマインドフルネスの実践、マッサージ、芸術療法、音楽療法、鍼治療、マインドフルな呼吸法などの非身体的な選択肢を模索するよう患者に勧めるべきである。これらにはそれぞれ有益な効果があり、患者にとって魅力的なものが1つ以上あるかもしれない。医療提供者は、患者の希望に応じてカウンセリングやセラピーを積極的に紹介すべきである。がんの診断に伴うストレスは、交感神経系と視床下部-下垂体-副腎軸の両方を活性化させることがある。これらの活性化は、がんの進行に寄与するグルココルチコイドホルモンの放出をもたらす可能性がある[17]。
1970年代、カバットジン[18] は、マインドフルネスに基づくストレス軽減法（MBSR）と呼ばれる、マインドフルネスに基づく標準化された最初の介入法を確立した。
現在、多くの類似プログラムがインターネット上で利用可能である。このトレーニングは、現在を生き、意図的に注意を払い、経験に対して非判断的になることを個人に奨励するものである。3476人の患者が参加した29のランダム化比較試験の最近の系統的レビューとメタアナリシスによると、マインドフルネストレーニングを受けた患者は、対照群と比較してQOLが有意に改善し、ストレス、不安、疲労、抑うつが軽減した[19] 。現在、マインドフルネスの有益性とがん免疫に対する効果を評価するための追加研究が進行中である[20] 。しかしながら、がんに直面している患者のQOL改善に対するマインドフルネスの初期効果を支持する証拠は豊富にある[21,22] 。一部のがんセンターでは、がん患者の満たされていない感情的ニーズに対応するために統合的実践を取り入れ始めている[22,23] 。患者との相談の後に取り入れる実践の例としては、マッサージ、鍼治療、MBSRカウンセリング、芸術療法、音楽療法などがある。乳がん治療中および治療後のこうした実践の、証拠に基づいた使用に関する臨床実践ガイドラインが現在参照可能である[24] 。鍼治療とマッサージ療法はそれぞれ、がん患者のストレスと疼痛を有意に軽減することが明らかにされている[23] 。芸術療法や音楽療法の有効性に関する文献は限られているが、最近の系統的レビューでは、乳がん患者に対する両療法の利点として、QOLと感情的幸福の向上が挙げられている[24,25] 。ストレスや不安、うつ病の軽減に役立つことが示されているマインドフルな呼吸法には、いくつかの異なる技法がある。例えば、横隔膜呼吸法[26] 、スダルシャン・クリヤ・ヨーガ（SKY）呼吸法[27] 、「マインドフル呼吸法」[28] などがある。このシンプルな練習は、心が迷ったときに心を落ち着かせることで、ストレスを著しく軽減することが示されている。
4.がん治療の補助としての睡眠障害の管理
睡眠障害の管理は補助療法とはみなされないかもしれないが、がん患者の治療を助けるという第一目標を助ける療法はすべて補助療法である。残念なことに、多くの医療提供者は、免疫系への影響、ひいてはがんの生存への影響に関する睡眠の重要性を認識していないかもしれない。
Santosoによる系統的レビューでは、HNC患者における不眠、過眠、睡眠関連呼吸障害は、治療前、治療中、治療後によくみられることが確認されている[29] 。Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）睡眠調査法を用いたレビューでは、がん患者の69％が睡眠不足を経験しており[30] 、HNC患者の3分の1近くが睡眠障害を持続または悪化させている[31] 。閉塞性睡眠時無呼吸は、治療の前後を問わず、他のがんに比べてHNCに多くみられる[32,33,34] 。
がん患者の生存における睡眠の重要性については十分な研究がなされていないが、睡眠が免疫系にどのような影響を及ぼすかについての最近の総説では、睡眠不足が好ましくない転帰につながる可能性があるという仮説が支持されている[35] 。
2017年のノーベル生理学・医学賞は、正常な細胞機能に不可欠な概日リズムを制御する分子メカニズムの発見に対して授与された［36］。PatelとKondratov[37] は最近、概日時計遺伝子の重要性と、癌の発生を制御する代謝経路との関係について概説した。彼らは、夜勤労働者にがんの高発生率が認められることを示した。この発見により、国際がん研究機関（IARC）は2019年に夜勤労働を発がん性物質グループ2Aに指定した［38］。夜勤労働に関連するリスクの例としては、女性の乳がん[39]や男性の前立腺がん[40]の増加が挙げられる。夜勤労働者におけるがんの不釣り合いな増加は、メラトニン活動の阻害に関係している可能性がある[41] 。
Circadian Gene Databaseの解析により、概日リズムの影響を受ける可能性のある約2000の遺伝子ががんに影響を及ぼすと推定されている[42] 。EPIdemiological study of Prostate CAncer（EPICAP）は、前立腺がんにおける環境因子と遺伝因子の役割を調査するために特別にデザインされた集団ベースの症例対照研究である。EPICAPに登録された男性における概日性遺伝子変異の最近の解析により、夜間労働者における侵攻性前立腺がんと関連する特定の概日性遺伝子が同定された[43] 。Liuら[44] は、いくつかのがんが概日時計にどのような影響を及ぼすかについて包括的な解析を行った。
化学療法開始後、患者はしばしば睡眠障害を訴える。Savardらは、乳がん患者の手首アクチグラフィーの記録に基づいて、化学療法を繰り返すと睡眠障害が進行することを確認した[45] 。化学療法がメラトニンの産生を障害しうるかどうかを調べるための前向きコホート研究で、Liら[46] は乳がんの術後補助化学療法を受けた女性180人を調査した。研究者らは、初日の朝の尿中メラトニン濃度と睡眠覚醒活動、リズムおよびパターンを調べた。彼らは、睡眠覚醒リズムの乱れと尿中メラトニン濃度の低下を認めた。
睡眠不良の原因として睡眠時無呼吸症候群が除外され、適切な対策で改善された後、第一選択治療は一般的に認知行動療法である[47] が、このアプローチは時間がかかることがあり、患者が受け入れられないこともある。メラトニンを投与することで、概日リズムをリセットし、睡眠を改善する効果が期待できることを示した研究もある[48] 。メラトニン治療を試験するためのランダム化プラセボ対照試験では、メラトニンが乳がん生存者の睡眠行動を改善することが実証された[49] 。患者が回復睡眠をとるために必要なメラトニンの用量は、メラトニンがどのように代謝されるかによって、0.5mgから20mgまで様々である。最近の研究で、メラトニンを投与するタイミングが重要であることがわかった。進行した非小細胞肺癌患者の生存率は、メラトニンを夕方に投与し、睡眠が正常化した患者にのみ認められた[50]。メラトニンの分泌は高齢になるにつれて減少するため、最近の総説では、QOLを改善するために睡眠障害を改善するためのメラトニンの初期投与から始めるべきであると結論づけている。効果がない場合は、がん患者の睡眠の質を最適化するために他の薬物を処方することが重要である。
5.メラトニン、潜在的化学療法剤
メラトニンは主に松果体で、暗闇に反応してトリプトファンから生成される。メラトニンは合成されると放出され、ホメオスタシスの代謝リズムを調整し、病気の発症から体を守ることに貢献している。メラトニンは、睡眠覚醒サイクル、免疫系、骨の恒常性、動脈血圧を調節し、潜在的な神経保護を提供し、抗酸化物質として作用することが示されている[48]。
抗酸化物質としてのメラトニンは、(1)抗酸化物質の合成を刺激し、(2)活性酸素種と活性窒素種を消去し、(3)フリーラジカルの発生を抑え、(4)ラジカルスカベンジャーカスケードを生成し、(5)他の抗酸化活性を増強し、(6)抗酸化酵素を制御することが示されている[48]。さらに、メラトニンは抗炎症剤であり、抗血管新生作用があり、がん細胞のアポトーシスを増強する[51]。また、他の抗酸化剤や化学療法剤の作用を増強することも示されている[41,48]。
HNC患者におけるメラトニンの潜在的な有益性に焦点を当てた広範な研究がある[53,54,55,56]。Gonzálezら[57] は、17の臨床試験をレビューし、メラトニンの血管新生阻害効果を分析した。肯定的な効果としては、生存期間の延長、重篤な副作用の減少、QOLの改善などがあった。メラトニンの投与量は10-20mgで、就寝の1時間前に投与された。
局所進行口腔扁平上皮がんに対するネオアジュバント化学療法後に20mgのメラトニンを使用した最近の研究では、「miR-210およびCD44の発現の減少に続いて、残存腫瘍の割合の減少が認められたが、有意ではなかった（p= 0.114）。
補助療法としてメラトニンを使用した臨床試験とメラトニンの生物学的効果に関する包括的な総説が最近発表され、がん治療にこの薬物を使用する臨床試験で今後対処すべき限界について論じている[45,46,49,59] 。
高用量のメラトニンの安全性プロファイルについては、最近レビューされている。最も一般的な有害事象は、疲労感、めまい、眠気、発熱、頭痛、下痢であり、これらは対照群にもみられた[60]。
6.ダイエット
6.1.がん診断後の食事に関する推奨事項の概要
ランダム化プロスペクティブ食事試験は限られているが、がんと診断された患者がバランスのとれた食事に注意することで将来の健康を改善できることを示唆する証拠がいくつかある。最近のレビューでは、食物摂取頻度調査票を評価することにより、この効果が実証された。その結果、食事に関する推奨事項に従っているがん患者では、対照群と比較して10年間のがん特異的死亡率および全死因死亡率のリスクが有意に低下することが確認された。食事は、Healthy Eating Index（HEI）-2015、Alternative HEI-2010、Alternative Mediterranean Diet、またはDietary Approaches to Stop Hypertensionのスコアで評価された[61] 。表1は、がんの再発リスクを低下させるための最近の基本的な食事の推奨の概要である[62] 。
表1 世界がん研究基金および米国がん研究所による食事療法の推奨[62]
| 増える： | 全粒穀物、果物、野菜、豆類、ナッツ類（食物繊維は1日30gm以上、新鮮な果物や野菜は1日5回食べるのが目標） |
| 減らすんだ： | 単純炭水化物や脂肪を多く含むファーストフードや加工食品、甘い飲み物、赤身肉（週3食まで）、加工肉は避ける。 |
| 限界だ： | アルコールの摂取 |
| 全体目標 | 正常なBMIまで体重を減らし、体重増加を避ける。 |
6.2.がんのケトジェニック・ダイエット療法
ケトジェニック食の有益性は、がん細胞におけるワールブルグ効果[63,64] によるものと考えられ、その結果、解糖の利用が優勢となり、ケトン体を利用する能力がほとんど、あるいは全くなくなる。また、神経系、概日時計、代謝、免疫系に生理的な影響を与え、マイクロバイオームの多様性を増加させる可能性もある[63,64]。HNC患者は、第1相試験でケトジェニック食を遵守することが困難であったが[65]、KETOCOMP試験02516501）の中間解析では、HNC患者におけるケトジェニック食が体重と骨格量の維持に役立つことが示された[66]。ステージIVのがん患者を対象とした新しいケトジェニックレジメンの試験では、糖質制限を最初の1週間は1日10g、2～12週は1日20g、その後は1日30gと変化させたところ、一部の患者で生存率がわずかに改善した[67] 。
Romerらは、がんに対するケトジェニック食の臨床的有効性については、アドヒアランスの悪さ、不均一な結果、検討された試験の方法論的限界のためにエビデンスが不足していると結論づけたが[68] 、Jemalらは最近、乳がん患者に対するケトジェニック食の治療可能性を検討した[69] 。
有益性を確認したヒトでの研究は、患者数が少ない、患者の脱落率が高い、またはレトロスペクティブなケーススタディーデザインであるなどの理由で限られている。しかしながら、がん患者におけるこの食事の有益性を検討し、要請があれば栄養士を紹介することは妥当である。
6.3.化学療法前の短期絶食
最近の研究およびレビューでは、化学療法の各サイクルの直前または断続的な短期絶食が化学療法の毒性を軽減することが実証されている[70,71,72,73,74] 。化学療法中の間欠的絶食は、治療に関連した副作用、インスリン感受性、化学療法の有効性、QOLを改善する可能性がある[75] 。さらなる研究が進行中であるが、患者には少なくともこの選択肢について助言し、やる気があれば短期間の絶食を検討するよう勧めるべきである。化学療法サイクル前の絶食の例としては、化学療法の48時間前から24時間後までの期間において、24時間サイクルごとに200カロリー以下のカロリー制限が考えられる[73] 。
6.4.絶食期間とがんの再発
Marinacらは、糖尿病のない女性2413人を対象に、夜間の絶食時間の違いが乳がんの再発に及ぼす影響を検討した。その結果、一晩の絶食時間が13時間未満であることが再発リスクの高さと関連していることが判明した[76] 。
7.喫煙
喫煙の影響と化学療法への反応
患者には複数の理由から禁煙を勧めるべきである。喫煙が化学療法の効力に悪影響を及ぼすことは、多くの研究で示されている[77] 。喫煙を続けている肺がん患者は、禁煙した患者に比べて余命が短い[78] 。さらに、現役の喫煙者では二次がんのリスクが高い[79] 。
8.緑茶
補助的手段としての緑茶（GT）の検討は、摂取されたお茶の量の確認が困難であったり、緑茶抽出物（GTE）が均一でなかったりするため、GTを用いた臨床試験がほとんど完了していないことから、その健康上の有益性が認められていることに基づいている。ここで紹介する情報は、緑茶ががん細胞にどのように影響するかについての現在の知見であり、がん治療に有効である可能性を秘めている。
8.1.背景
緑茶（GT）には、水溶性ポリフェノールとしても知られるカテキンが多く含まれており、乾燥重量の30～42％を占めている[80]。何世紀にもわたり、東洋文化はGTの健康効果を認めており、最近の研究では、正常細胞に害を与えることなくがん細胞を死滅させ、がんを予防する能力が確認されている[81]。しかしながら、西洋の医師は、治療レジメンにGTを広く採用していない。いくつかの疫学レビューでは、GTの消費量とがん罹患率の間に逆相関があることが確認されている。1杯のGTには、コーヒー1杯に含まれる(-)-エピガロカテキンガレート（EGCG、生理活性カテキン）の10倍の量が含まれている[82]。研究により、茶カテキンは血漿中で1～5時間以内にピークを迎え、半減期は2～10時間であることが実証されている[83]。GTを毎日複数回摂取すると、組織への蓄積量が4～9倍に増加する[84]。GT摂取の重要性は、古代中国の諺「一日の茶より三日の食を断つべし」[81]に反映されている。GTの副作用は最小限であるため、この容易に入手可能な飲料は、誰にでも、特にがん患者の健康に役立つ可能性がある。
8.2.がん細胞に対するGT効果のメカニズム[85,86,87,88,89,90,91].
1987年、GTカテキンがTNF -α遺伝子の肺がん腫瘍プロモーターを阻害することが初めて認識された[84]。GTの有益性は、EGCGと他のカテキンの組み合わせに由来すると考えられている。がん細胞に対するGTの効果に関与する潜在的な分子標的およびシグナル伝達経路については、包括的な総説がある[85,86,87,88,89,90]。これらの効果の大部分は、表2に要約されている。
表2 緑茶カテキンのがん細胞に対する主な作用（すべてを網羅しているわけではない）
| 誘導する： | 細胞アポトーシス 細胞壊死 細胞周期停止 |
| 影響： | 細胞形態 タンパク質合成 |
| 抑制する： | 転移 血管新生 増殖 DNAメチル化 免疫チェックポイントタンパク質 幹細胞マーカーをコードする遺伝子の転写と翻訳 幹細胞におけるスフェロイド形成 グルタミン脱水素酵素とその他の酵素経路 |
| その他の効果 | 抗炎症作用 抗酸化作用と抗酸化促進作用 |
Ruhul Aminらは、EGCGとレスベラトロールの併用が、in vitroおよびin vivoでAKT-mTORシグナルを阻害することにより、ヌードマウスに異種移植した頭頸部腫瘍のアポトーシスを相乗的に増加させることを同定した[91]。
8.3.ヒトでの研究特定のがんに対する緑茶効果の証拠
プロスペクティブ研究や疫学研究では、GTは特定のがんの再発予防や遅延に有効であることが示唆されている[92,93] 。例えば
ステージIおよびIIの乳癌：4カップ/日以下のGTを摂取した患者に比べて、5カップ/日以上の患者では7年間の再発が少なく（16.7％ vs 24.3％；p＜0.05）、平均無病期間が長かった（3.6年 vs 2.6年）[92] 。
高悪性度前立腺上皮内新生物：二重盲検プラセボ対照1年研究（N = 60人）において、GTカテキンカプセル200mgを1日3カプセル服用した男性30人のうち、前立腺がんと診断されたのはわずか1人であったのに対し、プラセボ群では9人の浸潤がんが診断された。
口腔および喉頭の進行した前悪性病変：第1相B試験において、緑茶ポリフェノンE（200mg、1日3回）とEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（エルロチニブ）の漸増併用療法は忍容性が高く、17/21人の患者に病理学的改善と無癌生存期間の延長が認められた[95] 。
8.4.安全性に関する懸念
緑茶抽出物（GTE）またはEGCGのボーラス投与は肝毒性と因果関係があったが、GT飲料では「幅広い摂取量と条件」において毒性は観察されなかった[83]。GTEはすべて同じではなく、製造工程によってカテキンのプロファイルが異なる[96]。肝機能の副作用のため、GTEは300mg/日を限度とすることが推奨されているが、ループスに関する最近の研究では、1000mg/日のEGCGを投与しても副作用は認められなかった[97]。さらに、カフェイン含有量（紅茶のカフェイン含有量の1/4）のため、軽度の高血圧がGTと関連していた。EGCGはまた、潜在的なP-糖タンパク質基質であるため、ジゴキシンなど、この輸送酵素を必要とする薬物の利用可能性に影響を及ぼす可能性がある[98] 。したがって、薬物反応評価が推奨される。しかしながら、GTはin vitroで、多数の化学療法剤と相乗的な抗がん作用を示した[99]。
日本のルーズリーフGTは、中国茶のほぼ2倍のEGCG含量を持つ[100]。EGCGの大部分は160-180°Fのお湯で3-4分後に抽出される。抽出時間が長いと、カテキンの分解が起こる可能性がある[101]。ルーズリーフティーを淹れると、ティーバッグよりも多くの効能が得られることは誰もが認めるところである。
患者に緑茶の摂取を勧める前に、GTとの薬物-薬物反応の可能性を評価すべきである。禁忌がなければ、最適な抗腫瘍効果を得るために、緑茶を1日少なくとも1000cc摂取するよう患者に勧めるべきである。
9.クルクミン／ターメリック
何世紀にもわたり、アジアの文化は、料理用スパイスであるウコン（Curcuma longa）の薬効を認めてきた。がんにおいては、ウコンには抗酸化作用、抗炎症作用、抗血管新生作用、化学感作作用、アポトーシス作用がある[102,103]。試験管内でのウコンのがん細胞に対する効果は、複数の研究によって証明されており[104,105,106] 、Kabirによる最近の総説では、HNCを含む複数のがん種に対する新しい製剤の有効性が論じられている[107] 。ウコンの吸収は悪いため、最近の研究では、化学療法にウコンをどのように取り入れるかに焦点が当てられている[108,109,110]。FarghadaniとNaiduは、乳がんにおけるクルクミンの効果に関する最近の研究とヒトでの臨床試験について概説しており[111]、Chenは、クルクミン類似体HO-3867がヒト口腔扁平上皮がん細胞においてJNK1/2シグナル伝達を活性化することを報告している[112]。
いくつかのメタアナリシスや対照試験で、HNC患者における治療誘発性口腔粘膜炎の抑制に対するウコンのさまざまな製剤の有効性が確認されている[113,114,115] 。
クルクミンの重大な副作用は知られていないが、まれに患者が鼓腸、下痢、吐き気、便秘、舌の発赤、頻脈、黄色便などの様々な不定愁訴を報告することがある。しかしながら、クルクミンは心血管系薬剤、抗生物質、抗うつ薬、抗凝固薬、化学療法薬、抗ヒスタミン薬と相互作用する可能性がある[116] 。通常、脂肪を含む食品と一緒に摂取することが、吸収を良くするために推奨されている。
10.アスピリン
アスピリンの抗がん作用は、1970年代にGasicらによって初めて認識された[117] 。PatronoとRoccaは、胃腸がんの予防と治療に関するアスピリンの研究をレビューした。彼らは、アスピリンががんの発生率と死亡率を有意に減少させることを示した[118] 。アスピリンの効果には、増殖シグナル伝達の鈍化、成長抑制因子の回復、免疫細胞の調節、テロメラーゼ（細胞の不死性を低下させる）の阻害、炎症の抑制、浸潤と転移の阻害、血管新生の抑制、ゲノムの不安定性の抑制、エネルギー代謝のリプログラミングの逆転などが含まれるためである。
Elwoodは最近、がん患者にアスピリンが投与された観察研究の広範なレビューを完了し、アスピリン使用者において死亡率が20％低下する可能性を同定した[120] 。しかしながら、頭頸部扁平上皮がん患者を対象としたデンマークの全国コホート研究では、アスピリン使用による全生存期間の延長は認められなかった[121] 。他の治療法と同様に、がん患者の生存に関するアスピリンの潜在的な有益性とその潜在的なリスクは、個々に慎重に評価されるべきである。
11.メトホルミン
メトホルミンは、がんの補助療法として広く研究されている[122,123,124,125,126] 。メトホルミンを用いたがんの分子的抗がん作用と臨床試験については、最近、Buczyńskaら[127] とSaraeiら[128] が概説している。メトホルミンは「ケモブレイン」を減少させることも示されている[129] 。現在、最も差し迫った問題は、メトホルミンが糖尿病のない患者にも有効で安全かどうかである。最近の系統的レビューとメタアナリシスによると、乳がんの治療を受けた糖尿病のない患者において、メトホルミンを投与しなかった患者と比較して、メトホルミンは全生存期間を65％改善した[130] 。しかしながら、別の試験では、切除不能な局所進行非小細胞肺癌に対する従来の治療と比較して、メトホルミン2000mgは副作用を増加させ、転帰を悪化させることが示された[131] 。さらに、III期、IVA期、IVB期、または再発子宮内膜癌に対する初回治療として、パクリタキセル/カルボプラチン/メトホルミンをパクリタキセル/カルボプラチン/プラセボと比較した第II/III相ランダム化試験では、メトホルミンの追加効果は認められなかった[132] 。現在進行中の研究は、メトホルミンが有効な患者のタイプを同定することを目的としている。
メトホルミン療法は、肥満[133] 、関節リウマチ[134] 、転移性乳がんの女性[135] など、他の非糖尿病疾患に用いても安全であることが判明しているが、生存率に対する有益性については十分な証拠が得られていない。メトホルミンの主な副作用は消化器系である。計画されている化学療法または治療との潜在的な薬物反応について慎重に検討することが推奨される。
12.スタチン療法
スタチンは1990年代に有効な抗癌剤として認識されたが、癌患者の補助薬としての使用については依然として議論の余地があり、その結果、癌治療薬として承認されていない。研究やin vivoの研究では、さまざまな結果が示されている。補助療法としてスタチンの追加を検討している医療従事者は、使用されている化学療法剤と併用可能なスタチンに関する最新の文献を注意深く検討すべきである。これは非常に注目され、研究が進んでいる分野である。
スタチンの使用と頭頸部がんの発生率との間に逆相関があることが、台湾の大規模集団データベースの解析で明らかにされた[136] 。Bourguillonらは、HNC試験の結果に基づいて、スタチンは化学療法/放射線療法による副作用を軽減し、生存率を改善することで有益であると結論づけた[137] 。Matusewiczらによる2020年の総説[138] では、スタチンは上皮間葉転換を阻害するため、転移性癌の治療に有益である可能性が示唆された。この転移において、癌細胞は転移能を獲得し、多能性の間葉系癌様幹細胞になる可能性がある。スタチンは前立腺がん、卵巣がん、乳がん、食道がんでこの活性を阻害している。さらに、スタチンはコレステロール合成の律速段階であるHMG CoA還元酵素を阻害するため、メバロン酸の産生を制限する。メバロン酸はコエンザイムQ10を産生するが、コエンザイムQ10は電子伝達鎖の重要な電子輸送体である。スタチンはCoQ10レベルを低下させ、ミトコンドリア呼吸の異常、抗酸化作用の喪失、アポトーシス細胞死の増加を引き起こす[139]。メバロン酸はまた、炎症性マクロファージの活性化因子であるアセトアセチル-CoAを生成する[140]。
しかしながら、Secklは、プラバスタチンは小細胞肺癌に対する標準的な化学療法との忍容性は良好であったが、転帰上の有益性は認められなかったと報告している[141] 。スタチンが親水性か親油性かは、癌に対する有効性に関して重要かもしれない[142] 。Punによる最近の総説では、スタチンのがんに対する単独療法としての効果と、薬剤耐性を低下させるための抗がん剤との相乗効果の可能性の両方が引き出されているが、状況によっては過剰な毒性が生じることも指摘されている[143] 。ロバスタチンの相乗効果は、タモキシフェン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ラパマイシンとのinvitro解析で確認されたが、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、エポチロン、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシドとの相乗効果は確認されなかった。あるレトロスペクティブ観察レビューによると、前立腺がん患者コホートにおけるスタチンとメトホルミンの併用療法は忍容性が高く、グリソンスコアの低下と生存期間の延長に関連していた[145] 。計画された化学療法または治療では、潜在的な薬物反応を注意深く検討することが推奨される。
13.結論
医療者はまた、がん患者の転帰を改善するための非伝統的療法の潜在的な有益性を認識する必要がある。厳格な科学的ヒト試験で証明された薬やサプリメントのみを使用するよう訓練されてきたかもしれないが、補完療法や補助療法を取り入れることに寛容になり、特に個々の患者のリスクとベネフィットの比率に注目する時期に来ているのかもしれない。害を及ぼすことなく患者を助ける可能性のある “適応外 “の薬剤の使用も検討されるべきである。患者は各治療者からがんと闘うための支援を必要としており、担当医がこれらの推奨や紹介を行えば、より受け入れやすいかもしれない。しかし、補助的な薬物療法を検討する場合は、有害な副作用を軽減するために、医療者が注意深く調査する必要がある。一方、バランスのとれた食事、運動量の増加、最適な睡眠、定期的なマインドフルネスなどの推奨は、通常リスクが低い。
ファンディング・ステートメント
ワシントン郡コミュニティ財団研究基金。
利益相反
著者らは利益相反がないことを表明している。