癌治療におけるケトジェニックダイエット – 私たちはどこにいるのか?
Ketogenic diet in the treatment of cancer – Where do we stand?

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31399389

Ketogenic diet in the treatment of cancer – Where do we stand?

2019年7月27日オンライン公開 doi: 10.1016/j.molmet.2019.06.026

PMCID: PMC7056920

PMID:31399389

要旨

背景

がんは、世界的に公衆衛生上の最大の課題の一つだが、標準的な抗がん剤治療の有効性を大幅に高める補完的なアプローチがまだ不足している。高脂肪・低炭水化物で十分な量のタンパク質を含むケトジェニック食は、がん細胞の再プログラムされた代謝を利用することで、ほとんどのがんを標準治療に対して感作するようであり、この食事療法はがん補助療法として有望な候補となっている。

審査範囲

がん治療の文脈におけるケトジェニック食に関する利用可能な前臨床および臨床エビデンスを批判的に評価する。さらに、ケトジェニック食の潜在的な抗腫瘍効果を説明しうる重要な機序を強調する。

主な結論

ケトジェニック食は、おそらくがん細胞にとって好ましくない代謝環境を作り出すので、患者特異的な多因子療法として有望なアジュバントとみなすことができる。前臨床試験および臨床試験の大半は、ケトジェニック食が古典的な化学療法や放射線療法の抗腫瘍効果を増強する可能性があること、全般的に安全性・忍容性が良好であること、QOLが向上することなどから、ケトジェニック食を標準療法と併用することを主張している。しかし、治療としてのケトジェニック食のメカニズムをさらに解明し、臨床への応用を評価するためには、より多くの分子生物学的研究と一様にコントロールされた臨床試験が必要である。

キーワード ケトジェニックダイエット、腫瘍形成、腫瘍代謝、がん補助療法

グラフィカル抄録

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ハイライト

  • ケトジェニック食(KD)は古典的な抗腫瘍療法の効果を高めることができる。
  • 増殖に対するKDsの効果は腫瘍の種類に依存する。
  • KDのがん患者への適用は、一般的に忍容性が高い。
  • 低炭水化物とKDはがん患者のQOLを高める。
  • がん患者にKDを勧めるには、より標準化された研究が必要である。

略語

AA アミノ酸
AcAc アセト酢酸
ACAT1 アセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ
BDH1 d-β-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素
BHB β-ヒドロキシ酪酸
CA IX 炭酸脱水酵素IX
HCA2 ヒドロキシカルボン酸受容体2
HDAC ヒストン脱アセチル化酵素
HDL 高密度リポ蛋白質
ハイフ 低酸素誘導因子
HMG-CoAβ-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-CoA
IGF インスリン様成長因子
IL インターロイキン
KD ケトジェニック・ダイエット
低密度リポ蛋白質 低密度リポ蛋白質
MCT 中鎖トリグリセリド
マッド モディファイド・アトキンス・ダイエット
NMDA n-メチル-d-アスパラギン酸
OXCT1 3-オキソ酸CoA転移酵素1
オクスフォス 酸化的リン酸化
PI3K ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ
RCC 腎細胞がん
ロス 活性酸素種
スコット スクシニルCoA3-オキソ酸CoA転移酵素1
TCA トリカルボン酸
TNF-α 腫瘍壊死因子α
TSC 結節性硬化症
VEGF 血管内皮増殖因子

1.はじめに

世界中で、がんは公衆衛生上の大きな問題となっている[1] 。がんとの闘いは、多くの面で最新技術を駆使して戦われているが、まだ改善の余地はかなりある。2009年、EUにおけるがん関連支出は1,260億ユーロに達した[2]。

癌細胞では、酸素が存在しても、ほとんどのエネルギーはグルコースから供給される。この酸化的リン酸化(OXPHOS)から解糖へのシフトはWarburg効果と呼ばれる[3] 。解糖の亢進とトリカルボン酸(TCA)サイクル活性およびOXPHOSの低下は、腫瘍形成のごく初期に見られ、癌の特徴の一つとなっている[4]

ケトジェニック食(KD)は、腫瘍細胞におけるこれらの代謝変化を標的とする有望な機会である。最近の研究によると、KDは潜在的に腫瘍増殖抑制効果を有し、化学療法や放射線によるダメージから健康な細胞を守り、がん細胞に対する化学療法の毒性を促進し[5] [6] 、炎症を抑制する[7] 。さらに、抗がん剤や標準的な治療法に比べて、KDは安価で、実施もかなり簡単で(書籍やインターネットで数多くの優れたレシピが入手できる)、忍容性も高い[8][9]

本総説では、KDの基礎、提唱されている抗腫瘍機序、および有効性に関する前臨床試験および臨床試験から現在得られている証拠を要約する。最後に、補助療法としてのKDの将来の役割について述べる。

2.ケトン食の基礎知識

KDは、もともと難治性てんかんの治療法として1920年代に開発された、十分なタンパク質とカロリーを含む高脂肪・低炭水化物食である[10] 。当時、飢餓食や炭水化物を極端に減らした食事を摂った被験者の血液中にケトン体が検出された[11]。さらに、ケトン体のレベルを他の方法で上昇させることができれば、絶食の利点が得られることが提案された[10]。そこで、絶食の効果を模倣することを目的とした新しい食事療法が開発され、「ケトジェニックダイエット」と呼ばれるようになった[10],[12] 。

2.1.ケトン食の種類

伝統的なKDは、脂肪分と炭水化物およびタンパク質の割合が4:1である[10]。古典的な4:1のKDでは、カロリーの90%が脂肪から、8%がタンパク質から、そしてわずか2%が炭水化物から摂取される。1920年代および1930年代のKDは、極めて味気なく、制限的な食事療法であったため、コンプライアンスを欠く傾向があった。近年、代替のKDプロトコルが登場し、食事療法の遵守がより容易になった。KDの長期的なアドヒアランスと有効性には、大栄養素組成以外の特徴も重要な因子として認識されつつある[13] 。脂肪酸組成や栄養密度などである。従来のKDに代わるものとして、例えば、中鎖トリグリセリド(MCT)ベースのKDやアトキンスダイエットがある。

長鎖トリグリセリドに比べ、MCTは膜を通過して受動的に拡散する性質があるため、血流に速やかに吸収され、エネルギーとして酸化される[14]。MCTのもう一つの特徴は、肝臓でのケトン体合成を促進するユニークな能力である[15]。したがって、KDにMCTを加えることで、より多くの炭水化物を摂取することが可能になる[16],[17]

アトキンス・ダイエットは、1970年代にロバート・アトキンス博士が減量のために考案したダイエット法で、炭水化物の制限と脂肪の強調が特徴である。古典的なKDに非常に似ているが、タンパク質やカロリーを制限していない。アトキンスダイエットとモディファイド・アトキンスダイエット(MAD)の主な違いは、MADは高脂肪食を強く奨励し、炭水化物の摂取がより制限され、体重減少が第一目標ではないことである[18] 。2012年には、てんかんに対するMADのレビューが発表され、MADはてんかん発作の抑制に有効であり、そのような患者集団ではMADを第一選択の食事療法とすべきであると結論づけている[19] 。

すでに述べたように、大栄養素組成以外の特性も、KDの長期的なアドヒアランスと有効性にとって重要な要因であると認識されつつある。あまりにも長い間、食事指導の焦点は大栄養素組成だけであった。食品を蛋白質、炭水化物、脂肪に分類するだけでは、微量栄養素の密度やホルモンや炎症が人体に及ぼす影響について、よく調整された食事を説明するには不十分である。残念ながら、文献上ではKDの明確な定義は示されておらず、多くの研究ではKDを血中ケトン体の増加をもたらす食事、例えば総カロリーの50%以下が脂肪からの食事と定義している[20]。対照的に、臨床的に使用されているKDは、主に脂肪と炭水化物およびタンパク質の比率が少なくとも2:1から3:1であり、脂肪からのカロリーの割合が最低80%であることを意味する。MADは軽度のKDとみなすことができる。したがって、低炭水化物食とKDを明確に区別することはできない。本稿では、KDとがんという用語を用いた研究をレビューする。要約表では、研究によって提供された限りにおいて、食餌の組成を含めている(表1表2)。

表1 腫瘍の進行と生存に対するKDの効果を報告する前臨床研究。

腫瘍の種類 動物モデル 細胞株 KD比 研究グループ グルコースとケトンレベル KD群の主な結果 がん細胞への影響を示唆 参照
膠芽腫 アチミックヌードマウス T98G、U87mg、NIH-3T3、A172、LNT-229、U251mg 3:1 CD、KD ↔ グルコース、BHB KD: ↔ TP, ↔ 生存期間 効果なし [105]
アチミックヌードマウス U87MG 3:1 CD ± CT
KD ± CT
↔ グルコース、BHB KD: ↔ TP, ↔ 生存期間
KD + CT: ↔ TP、
↑ 生存率
KD単独では効果なし。KD+CTではCD+CTに比べて生存期間が延長した。 [52]
アルビノC57BL/6マウス GL261-Luc2 4:1 CD、KD ↓ グルコース、↑ BHB ↓ 低酸素反応、腫瘍微小血管遺伝子発現、腫瘍周囲浮腫 TPに関するデータは報告されていない [149]
アルビノC57BL/6マウス GL261-Luc2 4:1 CD、KD ↓ グルコース、↑ BHB KD:↓TP、↑生存率 抗腫瘍 [153]
アルビノC57BL/6マウス GL261-Luc2 4:1 CD ± RT、
KD ± RT
↓ グルコース、↑ BHB KD±RT:↓TP、↑生存率 抗腫瘍効果:KDとRTの相加効果 [54]
フィッシャーラット RG2, 9L 4:1 CR-CD
CR-KD
↓ グルコース、↑ BHB CR-KD:↔TP、
↔ 生存率
効果なし [65]
VM/Dkマウス VM-M3 4:1 CD、CR-KD、CR-KD + オキサロ酢酸および/またはHBOTおよび/またはCT ↓ グルコース、↑ BHB CR-KD+オキサロ酢酸塩および/またはHBOTおよび/またはCT:↑ 生存率 CR-CDと比較してCR-KDの効果はない;CR-KDとの併用療法による抗腫瘍効果 [183]
C57BL/6J; BALBc/J-SCIDマウス U87-MG 4:1 CD、KD、CR-KD KD: ↔ グルコース、
↑ BHB
CR-KD: ↓グルコース、
↑ BHB
KD: ↔ TP, ↔ 生存期間
CR-KD:↓TP、↑生存率
CR-CD群が欠落しているため、効果は明らかではない [106]
VM/Dkマウス VM-M3 4:1 CD ± DON
CR-KD ± DON
CR-KD±DON:
↓ グルコース、↑ BHB
CR-KD±DON:↓TP、
↑ 生存期間
CR-CD群が欠落しているため、効果は明確でない。 [184]
NOD SCIDマウス 初代細胞株 0.7:1, 6:1 CD、HFLC、KD ↓ グルコース、↑ BHB HFLC、KD:↓TP、
↑ 生存
抗腫瘍 [60]
C57BL/6マウス GL261 8:1 CD、KD ↔ グルコース、BHB KD:↓TP、↑生存率 抗腫瘍 [161 ], [162]
アストロサイトーマ C57BL/6J; BALBc/J-SCIDマウス CT-2A 4:1 CD、KD
CR-KD
KD: ↔ グルコース、
↑ BHB
CR-KD:↓グルコース、↑BHB
KD: ↔ TP, ↔ 生存期間
CR-KD:↓TP、↑生存率
CR-CD群が欠落しているため、効果は明らかではない [106]
C57BL/6Jマウス CT-2A 4:1 CD ± DON
CR-KD ± DON
特に指定なし CR-KD±DON:↓TP、
↑ 生存期間
CR-CD群が欠落しているため、CR-KDとDONの相加効果は不明である。 [184]
C57BL/6Jマウス CT-2A 5:1 CD ± 2-DG、
CR-KD ± 2-DG
特に指定なし CR-KD±2-DG:↓TP
CR-KD+2-DG:
↓ 生存率
KDと2-DGの腫瘍重量に対する相加効果。 [185]
C57BL/6Jマウス CT-2A 5:1 CD、CR-CD、KD、CR-KD KD: ↔ グルコース、
↑ BHB
CR-KD:↓グルコース、↑BHB
kd, cr-kd: ↔ tp KDの効果なし;抗腫瘍効果はCRに基づく [98]
髄芽腫 Ptch1+/- Trp53-/-マウス 腫瘍の自然発生 4:1 CD、KD 特に指定なし KD: ↔ TP, ↔ 生存期間 効果なし(予防的) [97]
NOD SCIDマウス Ptch1+/- Trp53-/-マウスの髄芽腫 6:1 CD、KD ↓ グルコース、↑ BHB KD: ↔ TP 効果なし
前立腺がん SCIDマウス LAPC-4 2:1 CD、KD ↑ グルコース、BHB KD:↓TP、↑生存率 抗腫瘍 [186]
フォックスチェイスSCIDマウス LNCaP 2:1 CD、KD ↔ グルコース、BHB KD:↓TP、↑生存率 抗腫瘍 [96]
アチミックヌードマウス LAPC-4 2:1 CD±MCT1阻害剤
KD±MCT1阻害剤
↔ ブドウ糖 KD±MCT1阻害剤:
↔ TPと生存率
KD群では、TPは↓、生存率は↑の傾向;KDは有意に↓壊死。 [107]
SCIDマウス LAPC-4 0.8:1, 1.2:1, 2:1 CD±去勢、
20%チョー、10%チョー、Nckd
↓ グルコース、↔BHB KDs:↓ TP、↔生存 抗腫瘍 [187]
トランスジェニックHi-Mycマウス 腫瘍の自然発生 2:1 CD、KD 特に指定なし KD↑ TP 予防 [188]
膵臓がん アチミックヌードマウス S2-013 2.1 CD、KD ↓ グルコース、↑ BHB KD: ↓ TP 抗腫瘍 [47]
nu/nuマウス PANC-1 3:1 CD、KD ↓ グルコース、↑ BHB KD:↓TP、↑生存率 抗腫瘍 [62]
アチミックヌードマウス MIA PaCa-2 4:1 CD ± RT、
KD ± RT
↓ グルコース、↑ BHB KD: ↔ TP, ↔ 生存期間
KD + RT: ↓ TP、
↑ 生存率
KD単独では効果なし。KD+RTではCD+RTに比べて抗腫瘍効果が増強された。 [55]
C57BL/6マウス Pan02、Pan02-LDH-ノックダウン 6:1 CD、KD ↔ ブドウ糖 KD: ↔ TP KD群では腫瘍径↓の傾向;
↑ KDによる抗腫瘍免疫反応
[108]
C57BL/6マウス KPC K8484、K8082 6:1 CD±PI3K阻害剤、
KD±PI3K阻害剤
↑ BHB KD: ↔ TP, ↔ 生存期間
KD+PI3K阻害剤:
↓ TP, ↑生存期間
KD単独では効果なし。KD+PI3K阻害薬ではCD+PI3K阻害薬に比べて抗腫瘍効果が増強された。 [56]
結腸がん NMR1マウス MAC16 1:1, 2:1 CD、
68%脂肪 KD ± 12 mg BHB、
脂肪80% KD ± 12 mg BHB
↔ グルコース、BHB 68%脂肪KD±BHB:
↔ TP
脂肪80% KD ± BHB:
↓ TP
抗腫瘍 [48]
NMR1マウス MAC16 2:1 CD、KD ↔ グルコース、BHB KD: ↓ TP 抗腫瘍 [49]
BALB/cヌードマウス HCT-116 3:1 CD、LCT-KD、MCT-オメガ3-KD ↔ グルコース、BHB LCT-KDとMCT-omega-3-KD:↓TP、
↑ 生存率
抗腫瘍 [61]
CDF1マウス コロン26 3:1 CD、KD ↑ BHB KD: ↓ TP 抗腫瘍 [154]
BALB/cマウス コロン26 4:1 CD、KD ↔ グルコース、BHB KD: ↔ TP, ↑ 生存期間 抗腫瘍 [189]
神経芽細胞腫 CD-1ヌードマウス SH-SY5Y(非NMYC増幅型) 2:1 CD、CR-CD、KD、CR-KD KD: ↔ グルコース、
↑ BHB
CR-KD:↓グルコース、↑BHB
KD、CR-KD:
↓ TP、↑生存率
抗腫瘍効果:KDとCRの相加効果 [63]
SK-N-BE(2)(NMYC増幅型) KD: ↔ TP, ↔ 生存期間
CR-KD:↓TP、↑生存率
KD単独では効果がなかったが、CR-KDではCR-CDに比べて効果があった。
CD-1ヌードマウス SH-SY5Y(非NMYC増幅型) 2:1 CD、
CD + CT、
CR-CD+CT、KD+CT、
CR-KD + CT
KD: ↔ グルコース
↔ BHB
CR-KD: ↓グルコース、
↑ BHB
KD+CT、CR-KD+CT:
↓ TP, ↑生存
KD+CTの抗腫瘍効果;KD+CTとCRの相加効果 [50]
SK-N-BE(2)(NMYC増幅型) KD: ↔ グルコース、
↑ BHB
CR-KD:↓グルコース、↑BHB
KD + CT:
↔ TP↔生存率
CR-KD + CT:
↓ TP, ↑生存率
KD+CTとCD+CTの比較では、KD+CTの効果は認められなかったが、CRによる抗腫瘍効果の増強が認められた。
CD-1ヌードマウス SH-SY5Y(非NMYC増幅型) 8:1 CD + CT、
LCT-KD + CT、
MCT-KD + CT
↓ グルコース、↑ BHB LCT-KD + CT:
↓ TP、↔生存、
MCT-KDs:
↓ TP、↑生存率
抗腫瘍 [51]
SK-N-BE(2)(NMYC増幅型)
乳がん トランスジェニックFVB MMTV-PyMTマウス 腫瘍の自然発生 4:1 CD、KD 特に指定なし KD: ↓ TP 抗腫瘍 [190]
BALB/cマウス 4T1 6:1 CD±メトホルミン、CR-KD±メトホルミン ↓ ブドウ糖 CR-KD±メトホルミン:
↓ TP
CR-CD群が欠落しているため、CR-KD+メトホルミンとCD+メトホルミンの効果は明確でない。 [176]
C57BL/6マウス ES-272 6:1 CD±PI3K阻害剤、
KD±PI3K阻害剤
特に指定なし KD:↔TP;
KD+PI3K阻害剤:
↓ TP
KD単独では効果なし。KD+PI3K阻害薬ではCD+PI3K阻害薬に比べて抗腫瘍効果が増強された。 [56]
肺がん C57BL/6(Fgf21WTおよびKO)マウス エルエルシーワン 3:1, 8:1 低脂肪食(CD)、
通常の蛋白質KD、低蛋白質KD
通常のタンパク質KD:
↔ グルコース, ↑ BHB 低タンパクKD:
↓ グルコース、BHB
通常のタンパク質KD
↔ 低タンパクKD: ↓ TP
低タンパクKDの抗腫瘍効果 [109]
nu/nuマウス NCI-H292、A549 4:1 IRの線量が異なれば実験も異なるが、全体としては
CD±RT、
KD±RT、
CD+RT/CT、
KD + RT/CT
↑ BHB KD: ↔ TP, ↔ 生存期間
KD + RT: ↓ TP、
↑ 生存率
KD + RT/CT:
↓ TP, ↑生存率
KD単独では効果なし。KDとRT、およびKDとRTとCTでは抗腫瘍効果が増強される。 [53]
creトランスジェニックマウス(C57BL/6Jバックグラウンド) アデノ-Creウイルス
K-RasLSLG12Vgeo;p53lox/lox
4:1 15-18時間の絶食、
3日間KD
↓ ブドウ糖 ↓ 心筋のFDG取り込みはあるが腫瘍のFDG取り込みはない。 TPに関するデータは報告されていない [191]
メラノーマ nu/nuマウス A375、A2058(ブラフV600E) 4:1, 6:1 CD、KD ↓ グルコース、↔BHB、
↑ AcAc
KD↑ TP げんしゅ [67]
SK-MEL-2 (NRA Q61R)、
HMCB (NRA Q61K)
6:1 ↓ グルコース、↔BHB、
↑ AcAc
KD: ↔ TP 効果なし
PMWK(BRAF WT) 6:1 ↔ BHB, ↑ AcAc KD: ↔ TP 効果なし
C57BL/6マウス B16 純油 スクロース溶液(CD)と植物油(KD) ↓ グルコース、↑ BHB KD:↓転移負荷 抗腫瘍 [59]
腎臓がん CD-1ヌードマウス 786-O 8:1 CD、LCT-KD、MCT-KDs LCT-KD:
↔ グルコース、BHB
MCT-KD
↔ グルコース, BHB
LCT-KDとMCT-KD:↔TP
MCT-KD:↓サバイバル
KDによる有意な影響はなかったが、TPは↓の傾向;体重減少が激しいとKD群では生存率↓。 [64]
Eker(Tsc2+/-)ラット 腫瘍の自然発生 8:1 CD、KD ↓ グルコース、↑ BHB KD↑ TP 予防 [192]
肝臓がん C57BL/6Nマウス DEN誘発肝細胞癌 4:1 CD、KD ↑ BHB KD: ↔ TP 効果なし [193]
C57BL/6Nマウス DEN誘発肝細胞癌 5:1 低脂肪・低ショ糖食, KD, 西洋食, 果糖食 ↔ ブドウ糖 KDおよび低脂肪・低ショ糖食:
↓ 腫瘍負担 vs. すべての高糖質食
抗腫瘍 [194]
全身転移 VM/Dkマウス VM-M3 1.5:1 CD、KD
KD + KE、
KD + KE + HBOT
KD: ↔ グルコース
↔ BHB
KD + KE, KD + KE + HBOT:
↓ グルコース, ↑ BHB
kd, kd + ke, kd + ke + hbot:↓ TP、
↓ 転移の広がり、
↑ 生存期間
抗腫瘍 [58]
VM/Dkマウス VM-M3 4:1 CD±HBOT、
KD ± HBOT
↓ グルコース、↔BHB KD±HBOT:↓ TP、
↑ 生存期間
抗腫瘍;KDとHBOTの相加効果 [57]
子宮癌 nu/nuマウス ヒーラ 3:1 CD、KD ↓ グルコース、↑ BHB KD:↔TP、↓生存率 げんしゅ [62]
ヌードマウス 患者由来異種移植 6:1 CD±PI3K阻害剤、
KD±PI3K阻害剤
特に指定なし KD: ↔ TP
KD+PI3K阻害剤:
↓ TP
KD単独では効果なし。KD+PI3K阻害薬ではCD+PI3K阻害薬に比べて抗腫瘍効果が増強された。 [56]
胃がん NMRIヌードマウス 23132/87 3:1 CD、KD ↔ グルコース、BHB KD:↓TP、↑生存率 抗腫瘍 [46]
急性骨髄性白血病 C57BL/6マウス MLL-AF9 Dsレッド 6:1 CD±PI3K阻害剤、
KD±PI3K阻害剤
特に指定なし KD: ↔ TP, ↓ 生存期間
KD+PI3K阻害剤:
↑ 生存期間
KD単独投与による抗腫瘍効果;KD+PI3K阻害剤投与とCD+PI3K阻害剤投与の比較では、KD+PI3K阻害剤の方が生存期間が延長した。 [56]
膀胱がん ヌードマウス 患者由来異種移植 6:1 CD±PI3K阻害剤、
KD±PI3K阻害剤
特に指定なし KD:↓TP;
KD+PI3K阻害剤:
↓TP
抗腫瘍効果;KDとPI3K阻害剤の相加効果 [56]
ウォーカーカルシノ肉腫 スプラグ・ドーリーラット ウォーカー癌肉腫 256 2:1-3:1 CD ± 2-DG、
KDs ± 2-DG
↓ ブドウ糖 KDs ± 2-DG: ↓ TP 抗腫瘍効果:KDと2-DGの相加効果 [195]

↑増加、↓:減少、↔変化なし、2-DG:2-デオキシグルコース、AcAc:アセト酢酸、BHB:β-ヒドロキシ酪酸、CD:対照食、CHO:炭水化物、CR-CD:カロリー制限対照食、CR-KD:カロリー制限ケトジェニック食、CT:化学療法、DEN:ジエチルニトロサミン、DON:6-ジアゾ-5-オキソ-l-ノルロイシン、HBOT:高気圧酸素療法、IR:電離放射線、KD:ケトジェニック食:電離放射線、KD:ケトジェニック食、KE:ケトンエステル、KO:ノックアウト、LCT:長鎖トリグリセリド、LFD:低脂肪食、MCT:中鎖トリグリセリド、MCT1:モノカルボン酸トランスポーター1、NCKD:非炭水化物ケトジェニック食、PI3K:ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、RT:放射線療法、TP:腫瘍進行、WT:野生型。

表2 KDと癌の関係における臨床研究。

研究グループの人数(n) 食事介入(n) 研究完了(n) 腫瘍治療との併用(n) 研究期間 代謝の変化 主な結果 QoLへの影響 参考までに。
膠芽腫 1 CR-KD 20g KetoCal® 4:1+脂肪10g、タンパク質32g、炭水化物10g、600kcal/日 (1) 1/1 ST 14日 CR-KD
CR5ヵ月
↓ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
2ヵ月後:完全奏効;
CR中断から10週間後:腫瘍再発
特に指定なし [77]
膠芽腫 20 KD 60 g CHO/日 (20) 8/20 ST 6週間以上 ↔ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
ケトーシスが安定した患者(n = 8)ではPFSが延長する傾向がみられた;
完全奏効1例、
5 PR
3人はCHO制限を感じてKDを中止した
↓ QoL
[52]
膠芽腫 2 CR-KD 3:1、20% CR/日 (2) 1/2 いいえ 3ヶ月 ↔ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
両患者ともTP 特に指定なし [76]
膠芽腫 32 KD 50%kcal脂肪、25%kcal CHO、1.5g/kgタンパク質(17)、
CD (15)
9/17,
8/15
55 mg POH 3ヶ月 ↔ グルコース
↑ ケトーシス
↔ 体重
KD群:KD群:PR78%、SD11%、TP11%;
CD群:PR25%、SD25%、TP50%;
↓ KD群の腫瘍面積はベースラインと比較した。
特に指定なし [20]
膠芽腫 1 CR-KD 4:1、900kcal/日 (1) 1/1 CT+RT+数種類の薬物療法+HBOT 9ヶ月 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
有意なTRが認められたが、患者は1500kcal/日のKD+治療を継続した。 特に指定なし [75]
膠芽腫 53 KD 30~50gCHO/日(5)、CR-KD(1) 6/6 RT (4/6) 3-12ヶ月 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
5 TP;CR-KDの患者はRT後12カ月で腫瘍の再発を認めなかった。 特に指定なし [90]
膠芽腫および小脳膠腫症 9 KD 4:1 (5)、
CD (4)
2/5,
4/4
ST(4/5、4/4) 2~31カ月 ↑ ケトーシス 厳密なKD:1SD、1TP;脳内でケトン体が検出可能
間欠的KD:3TP
CD:2SD、2TP
特に指定なし [131]
神経膠腫 172 修正KD 70%kcal脂肪、20g CHO/日 (6) 4/6 ST 3ヶ月 ↑ ケトーシス
↔ 体重
修正KDの忍容性は良好であった;
TPに関するデータなし
良好なQoLを自己申告 [80]
神経膠腫 8 狂牛病 20g CHO/日 (8) 7/8 ST (3/8) 2-24ヶ月 ↓ 体重 ↑ 脳腫瘍患者における発作のコントロール;13.2ヵ月の追跡調査時点で全患者が生存していた。 特に指定なし [73]
進行期の悪性星細胞腫 子供2名 KD 70%kcal脂肪、30%kcal CHO + タンパク質 (2) 2/2 ST 8週間 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↑ 体重
完全奏効2例;
↓ 腫瘍部位のグルコース取り込みが平均21.8%増加した。
患者1のQoLが大幅に向上+気分と技能習得が大幅に向上 [74]
浸潤性直腸癌 359 KD >= 40%kcalの脂肪および100g/日未満の血糖負荷(48) 48/48 RT (18/48) 特に指定なし 特に指定なし KD ↓がん特異的死亡のリスク;KDとKD+RTのがん特異的死亡のリスク差は最小;KD+RT ↓ 他の死亡と比較したがん特異的死亡のリスク 特に指定なし [196]
乳がん 1 厳密なKD + 高用量ビタミンD3、特に指定なし (1) 1/1 いいえ 3週間 特に指定なし 乳がんの生物学的マーカーの変化(↓HER2と↑PgR発現) 特に指定なし [72]
トリプルネガティブ乳がん 1 KD、特に指定なし (1) 1/1 msct + ht + bhot 6ヶ月 ↑ ケトーシス
↓ 体重
臨床的、放射線学的、病理学的完全奏効 自己申告 ↑ QoL [69]
大腸癌による肝転移 12 ltpn (6), gtpn (6) 6/6,
6/6
いいえ 3 h 特に指定なし GTPNと比較したLTPN後の肝転移における↔FDG取り込み 特に指定なし [197]
消化管 27 LTPN (9)、
GTPN (9), 経口CD (9)
9/9,
9/9,
9/9
いいえ 14日 ↔ グルコース
↔ 体重
複製細胞数:GTPN 32.2% ↑、LTPN 24.3% ↓、CD 15% ↑。 特に指定なし [86]
腹腔内デスモイド腫瘍 1 LTPN (1) 1/1 いいえ 5ヶ月 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↔ 体重
↔ 腫瘍体積 特に指定なし [71]
膵胆道がん 30 KD 1-2:1 (20)、
CD (10)
10/20,
9/10
いいえ 10日以上 ↑ ケトーシス
↓ 脂肪量、除脂肪量
KDは手術後のエネルギー摂取量、食事遵守率、食事満足度を有意に増加させた。 特に指定なし [87]
肺がんおよび膵臓がん 9 KD 4:1 (9) 3/9 ST 5~6週間 ↔ グルコース
↑ ケトーシス
KDへのコンプライアンス不良;
肺がん:TP1例+脳転移1例、
膵がん:1例
胆道閉塞1例+敗血症
特に指定なし [55]
非小細胞肺がん 44 軽度KD、高CHO食品を避ける(44) 42/44 msct + ht + bhot 6ヶ月 特に指定なし 6ヵ月後生存率95.4%、全奏効率61.4%、SD15.9%、TP22.7
追跡調査後:平均OS42.9ヵ月、PFS41.0ヵ月
特に指定なし [83]
結節性硬化症複合体 5人(子供3人) KD 3-4:1 (5) 5/5 いいえ 3カ月~5.7年 ↑ ケトーシス KDは腫瘍の成長を抑制せず、腫瘍の退縮も誘導しなかった 特に指定なし [82]
卵巣がんおよび子宮内膜がん 73 KD 70%kcal脂肪、30%kcal CHO+タンパク質(37)、
CD (36)
25/37, 20/26 st(7/25、4/26) 3ヶ月 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 脂肪量、除脂肪量
BHBとIGF-1レベルの逆相関;
↑ 身体機能、
↓ 化学療法を行わなかったKD群の患者は、ベースラインと比較して12週間後のエネルギーが有意に↑であったと報告した。
KDがQoLを低下させることはなく、むしろQoLを向上させることもある。 [84], [85]
頭頸部がん 12 KD、特に指定なし (12) 12/12 特に指定なし 4日 特に指定なし ↓ 腫瘍組織内の平均乳酸濃度 特に指定なし [104]
大腸がん、乳がん、頭頸部がん 85 RT前の絶食+RT日のケトジェニック朝食(MCTドリンク+10g EAA)、またはRT日のフルKD+10g EAA(22);
CD (63)
20/22;
61/63
RT(9/20、30/61)またはRT+CT(11/20、31/61) 35~40日 ↑ ケトーシス大腸がん+乳がん:↓ 脂肪量減少、除脂肪量維持
頭頸部癌:
↑ 体重および除脂肪量
進行中の臨床第I相試験:最初の結果は、がん患者の体組成に対するKDの有意な好ましい効果を示している。 特に指定なし [88]
悪性疾患 5 経鼻胃管によるKD、70%kcalの脂肪、30%kcalのCHO+BHB塩によるタンパク質補給(5) 5/5 特に指定なし 7日 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↑ 体重
悪液質患者は7日後に体重が増加した;
Nバランスがプラスに維持されている患者;
TPに関するデータなし
特に指定なし [70]
進行した転移性腫瘍*。 16 LCHF<70gCHO/日 (16) 5/16 いいえ 最長3ヶ月 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
5SD、患者は↑の感情的機能、↓の不眠を報告した。 QoL ↔ QoLまたは↓QoLは進行期疾患を反映する [79]
進行した悪性腫瘍 17 狂牛病 20~40gCHO/日 (11) 4/11 いいえ 最長4ヶ月 ↔ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
4週間後TP5例、SDまたはPR6例、8週目まで食事療法を続けた6例:TP1例、SD5例;
4人は16週目まで食事療法を継続し、SDまたはTRを示した。
QoL [78]
タイプは問わない 12 KD 5%CHO/日 (10) 10/10 いいえ 26~28日 ↓ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 体重
SD5例、PR1例、TP4例;ケトーシスレベルはSDまたはPRと相関;インスリンレベルはグルコースおよびBHBとそれぞれ正の相関および負の相関を示した。 特に指定なし [81]
タイプは問わない 6 KD<50gCHO/日 (6) 6/6 RT 32~73日 ↔ グルコース
↑ ケトーシス
↓ 脂肪量、除脂肪量
標準治療中のKD投与は安全であり、筋肉量の維持に役立つ可能性がある。 QoL ↔ QoL、患者は食事療法に満足しており、RT後も全員が低CHO食またはKDを継続した。 [8]
タイプは問わない 78 完全KD(7)および部分KD(6)、特に規定なし 特に指定なし 特に指定なし 10ヶ月 特に指定なし 病気の改善とKDの完全実施には相関関係がある;
KD ↓ TKTL1レベル
特に指定なし [91]

↑: increased, ↓: decreased, ↔ not altered, *: for types of cancer please see original publication, BHB: β-hydroxybutyrate, CD: control diet, CHO: carbohydrate, CR: calorie restriction, CR-KD:カロリー制限ケトジェニック食、CT:化学療法、EAA:必須アミノ酸、GTPN:グルコースベースの完全非経口栄養、HBOT:高気圧酸素療法、HER2:ヒト上皮成長因子受容体2、HT:温熱療法、KD:ケトジェニック食:ケトジェニック食、LCHF:低炭水化物高脂肪食、LTPN:脂質ベース非経口栄養剤、MAD:修正アトキンス食、MSCT:代謝支持化学療法、OS:全生存期間、PFS:無増悪生存期間、PgR:プロゲステロン受容体:プロゲステロン受容体、POH:ペリリルアルコール、PR:部分奏効、QoL:生活の質、SD:病勢安定、ST:標準療法、TKTL1:トランスケトラーゼ様-1、TP:腫瘍進行、TR:腫瘍退縮。

2.2.ケトン体合成

ケトン体は、主に肝細胞のミトコンドリアで産生される有機化合物だが、心臓、腸、腎臓、脳でもある程度産生される[21],[22] 。3つの主なケトン体は、アセト酢酸(AcAc)、β-ヒドロキシ酪酸(BHB)、アセトンである。エネルギー基質として重要なのは、AcAcとBHBのみであり、後者は血中に最も多く存在するケトン体である。アセトンは自発的に生成され、肺から排出されるか、さらに代謝されてピルビン酸、乳酸、酢酸になる[23]。ケトン合成の主な基質は脂肪酸だが、ロイシンやフェニルアラニン-チロシン代謝でケトンが合成される割合は少ない[24] 。遊離脂肪酸は脂肪組織から肝臓に運ばれ、β-酸化を受けてアセチル-CoAを形成する。高グルコース条件下では、アセチル-CoAはさらにTCAサイクルに移行し、電子伝達鎖に移行してエネルギーを放出する。低グルコース条件下では、増加したβ酸化から生成されたアセチル-CoAが蓄積し、TCAサイクルの処理能力に挑戦する。このような状況では、中間体の数が少ないため、TCAサイクルの活性は低い。その結果、2分子のアセチル-CoAが、ケトン生成酵素であるチオラーゼとHMG-CoA合成酵素によってそれぞれ駆動されるアセトアシル-CoAとβ-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-CoA(HMG-CoA)を介したケトン合成に使われる[22]。HMG-CoAリアーゼはHMG-CoAを分解してアセチル-CoAを再生成し、1分子のAcAcを形成し、さらにBHB-デヒドロゲナーゼによってBHBに還元される[22]

ケト生成の主要な調節因子は、インスリングルカゴンというホルモンである。インスリンはケトジェネシスを抑制し、グルカゴンはケトジェネシスを刺激する[22]。調節代謝経路は、ホルモン感受性リパーゼとアセチル-CoA-カルボキシラーゼ、およびHMG-CoA合成酵素を介して働く。インスリンはホルモン感受性リパーゼの阻害を介して脂肪分解を減少させ、ケトジェネシスの基質である遊離脂肪酸の量を低下させる。インスリンは脂肪生成を制御するアセチル-CoA-カルボキシラーゼを刺激する。さらに、インスリンはケトジェネシスの律速段階であるミトコンドリアのHMG-CoA合成酵素を阻害する[24]

2.3.ケトン体の利用

肝外組織では、ケトン体はモノカルボン酸トランスポーターによって取り込まれる。これらは全身に存在し、ケトン体だけでなく乳酸やピルビン酸も細胞膜を横切って輸送する[25]。ケトン分解は、ケトン体がアセチル-CoAに変換されるプロセスである。アセチル-CoAは、TCAサイクルと電子伝達鎖を介してさらに酸化される。ケトン分解は、ほとんどすべての肝外組織で起こる[22]。ケト分解は3つのミトコンドリア酵素、d-β-ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ(BDH1)、3-オキソ酸CoA-トランスフェラーゼ1(OXCT1)、アセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ(ACAT1)によって促進される[26]。BDH1はAcAcとBHBの相互変換を触媒する。OXCT1は、スクシニルCoAとしても知られている:3-oxoacid CoA transferase 1 (SCOT)とも呼ばれ、コエンザイムAのスクシニルCoAからAcAcへの転移を触媒し、アセトアセチルCoAの生成につながり、ケトン体利用の鍵となる酵素である。アセトアセチル-CoAはさらにACAT1によって触媒され、2分子のアセチル-CoAとなり、TCAサイクルに移行して酸化され、ATPを産生する。

2.4.ケトンからのエネルギー生産

各炭素2単位あたり、BHBはグルコースよりも多くのエネルギーを生み出す。したがって、ケトン体はグルコースよりも代謝効率が高いと考えられている[27]。ケトン体は、特に飢餓時や幼児期の脳の発達において、末梢臓器や脳のエネルギー基質として重要な役割を果たしている[28],[29],[30]。3日間の絶食後、総エネルギー必要量の30~40%がケトン体でまかなわれる。ケトン体は、絶食の最初の10日間に急速に増加し、約30日後にプラトーに達する[31]。特に、心臓、骨格筋、腎臓、脳は早期にケトン体を利用し始める。絶食中またはKD下でグルコースレベルが低いとき、脳は必要なエネルギーの60~70%をケトン体から受け取る。肝臓には、ケトン体をエネルギーとして利用するための律速酵素SCOTがない[22]。したがって、肝臓はケトン体を産生することはできるが、かなりの量を利用することはできない。主なエネルギー源としてグルコースからケトン体と脂肪酸に移行するには、最大1週間かかる[32]

2.5.代謝パラメーターに対するケトジェニック食の効果

治療抵抗性てんかんにおけるKDの伝統的な使用に加えて、グルコーストランスポーター1、ピルビン酸カルボキシラーゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症などの糖代謝異常の患者は、KDの恩恵を受ける[33],[34] 。KDは、肥満、2型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患、がんに対する治療法としても支持されている[33],[34]。KDは脂肪分が多いため、臨床医の間では、特定の代謝マーカー、特にコレステロールとトリグリセリドの悪化を引き起こすのではないかという一般的な懸念がある。しかし、研究では、体組成と血液パラメーターの全体的な改善が指摘されている[35],[36],[37]。血中脂質やコレステロール値の高値、血糖値やインスリン値の上昇、インスリン感受性の低下といったメタボリックシンドロームに関連する生物学的マーカーは、12週間糖質制限食を摂取したアテローム性脂質異常症患者で有意に改善することが示されている[38] 。KDを56週間摂取した2型糖尿病患者を対象としたさらなる研究では、体重、肥満指数、総コレステロール、低比重リポ蛋白(LDL)コレステロール、トリグリセリド、血糖値が有意に低下し、高比重リポ蛋白(HDL)コレステロールが有意に改善したことが報告されている[39] 。しかしながら、難治性のてんかん発作をもつ小児に6ヵ月間KDを摂取させたところ、血清脂質およびコレステロール値の上昇が検出された研究がある一方[40]、他の研究では脂質プロファイルは正常であったと報告されている[41],[42],[43]。重要なことは、どの研究もKDによる重篤な副作用を報告していないことである。利用可能な証拠に基づくと、成人において低炭水化物食またはバランスのとれたKDが禁忌となる明白な理由はない。しかし、特に患者においては、KDの使用は、医師および資格を有する栄養士によって綿密に計画され、監視されるべきである。古典的なKD(比率4:1)や人工食品に基づくKDでは、ビタミンB、ビタミンD、カルシウム、鉄などのビタミンやミネラルが不足する可能性があるため、これらの微量栄養素の十分な補給が不可欠である[44],[45] 。

3.癌治療におけるケトジェニックダイエット-私たちの立場は?

3.1.文献調査の方法論

本書は、がんにおいてケトジェニック・ダイエットのいくつかのバリエーションを単独または併用療法として用いた前臨床研究および臨床研究から得られた主要な知見に焦点を当てた文献レビューである。レビューの表1表2には、PubMedで “ketogenic diet “と”cancer “の検索語でリストされた1979年から2019年までのすべての研究が含まれている。主要アウトカムパラメーターは腫瘍の大きさ/重さまたは生存期間であった。副次的アウトカムパラメーターは、血管形成の変化、腫瘍部位でのグルコース取り込み、遺伝子発現パターン、代謝パラメーターの変化であった。臨床研究に関しては、体組成の変化とKDの耐性もアウトカムパラメータとして考慮された。臨床研究30件、げっ歯類を対象としたオリジナル研究57件を含む、合計87件の研究が見つかった。表12に、腫瘍の進行、血糖値への影響、ケトーシスに関するこれらの研究の主な所見をまとめた。さらに、表2にはヒトの研究で報告されたQOLへの影響も含まれている。表1表2のいずれにおいても、対照群に与えられた食事は、それが標準的なげっ歯類の餌であろうと、前臨床試験におけるマッチドコントロール食であろうと、臨床試験における普通食(高炭水化物/繊維質、低脂肪)であろうと、対照食(CD)であることを示している。

3.2.前臨床エビデンス

KDによる食事介入は強力な抗がん療法であることを示唆する前臨床研究の数が増えているが、一部の研究では特定のがんモデルにおいて原腫瘍効果や重篤な副作用が報告されている(表1)。ほとんどの前臨床研究において、KDは腫瘍の成長を遅らせ、生存率を延長し、腫瘍の発生を遅らせ[46]、がんによる悪液質の過程を逆転させた[47],[48],[49]。複数の研究において、KDは古典的な化学療法[50],[51],[52],[53]や放射線療法[53],[54], [55]に対して癌細胞を感作した。さらに、急性骨髄性白血病だけでなく、膵臓がん、膀胱がん、子宮内膜がん、乳がんなど、さまざまながんモデルのマウスを使った研究では、KDが標的療法、特にホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)阻害剤の有効性を高め、薬剤耐性を克服することが示された

転移形成に対するKDの効果を調べた前臨床研究もあり、KDが転移を減少させる可能性を示している[57],[58],[59]。しかしながら、KDと転移に関する前臨床データはまばらであり、早急にさらなる調査が必要である。

KDの有効性を高めるために、脂肪の割合を増やしたり、MCT、オメガ3脂肪酸、ケトンエステルを補ったりして、KDの組成を最適化することの重要性を取り上げた研究がいくつかある[46][51][58][60]、[61]。

いくつかの研究では、がん細胞におけるOXPHOSの欠損や低レベルのケトン分解酵素発現など、多くの代謝的特徴が、がん治療におけるKDの有効性を予測できる可能性が示唆されている[26],[62]。しかしながら、腫瘍は同様の代謝シグネチャーを共有しているにもかかわらず、KDに対して異なる反応を示すようだ。例えば、あるKDがOXPHOS欠損の神経芽細胞腫の成長をうまく抑制したことが観察された[50],[51],[63]。一方、同じKDが腎細胞癌(RCC)では、神経芽細胞腫と同様のエネルギープロファイル(OXPHOS欠損)を示すにもかかわらず、異なる結果をもたらした[64]。さらに、KDは、腫瘍細胞がケトン体を輸送し酸化する能力に関係なく、ラット神経膠腫の成長速度に影響を与えなかった

前臨床観察に基づくと、KDの効力は、がんのタイプ、あるいはサブタイプ、遺伝的背景、あるいは腫瘍関連症候群によって影響を受ける可能性がある[66]。例えば、MYCN増幅、TP53突然変異(p.C135F)、染色体1pのヘテロ接合性欠損を有するSK-N-BE(2)神経芽腫異種移植片では、TP53野生型、非MYCN増幅のSH-SY5Y異種移植片と比較して、KDの抗神経芽腫効果がかなり減弱することが観察された[51]

さらに、メラノーマのマウスモデルにおいて、ケトン体AcAcによってBRAF V600E変異体依存的なMEK1シグナル伝達が選択的に活性化されるため、KDを投与するとBRAF V600E変異メラノーマ細胞の増殖が促進されることが観察された。対照的に、NRAS Q61KおよびQ61R変異、ならびにBRAF野生型メラノーマ細胞は、KDの影響を受けなかった[67]。RCCを有するマウスは、KDに反応して劇的な体重減少と肝機能障害を示したが、これはおそらくシュタウファー症候群の特徴を有するためであろう

したがって、KDをがん患者に推奨する前に、異なる遺伝子変化や腫瘍関連症候群を考慮して、前臨床試験でKDの効果を腫瘍の種類ごとに評価することが非常に重要である。さらに、KDの抗腫瘍効果の背後にあるメカニズムに注目することも重要である。KD治療のメカニズムを理解することは、異なるタイプの癌に対するKDの成功率を予測するのに役立つであろう。

要約すると、1に示した前臨床研究の60%がKDの抗腫瘍効果を報告し、17%は腫瘍増殖への影響を検出せず、10%は副作用または増殖促進効果を報告している。前臨床研究の10%では、適切な対照群がないため、がん細胞への影響について述べることができない。前臨床試験の3%では、腫瘍の進行に関するデータは報告されていないが、腫瘍の微小血管系、遺伝子発現、グルコース取り込みに対するKDの影響を調査している。ほとんどの研究は膠芽腫モデルで行われ、副作用は観察されなかった。したがって、現在、臨床研究の大部分は膠芽腫患者を対象として行われている[https://clinicaltrials.gov/]

3.3.臨床的エビデンス

多くの種類のがんでは、手術、放射線療法、化学療法の併用が治療のゴールドスタンダードである[68] 。しかし、例えばトリプルネガティブ乳癌のように、予後不良の侵攻性の高い癌では、有効な標準療法はない[69]。したがって、治療効果を高める新しいアプローチが早急に必要とされている。前臨床試験で示されたように、KDはある種の癌に対する新しい治療法である(表1)。私たちの目的は、がんに関連してKDを検討したヒトの研究を要約し、批判的に評価することである(表2)。発表されたデータのほとんどは、症例報告[8][69][70][71][72][73][74][75][76][77]、またはパイロット/フィージビリティスタディ[52][55][78][79][80][81][82][83]によるもので、ほとんどがKDの安全性と忍容性に焦点を当てたものである。現在までに利用可能なランダム化比較試験は1件のみである[84],[85] 。とはいえ、一貫した所見として、血糖値の中等度の低下、ケトーシスの誘導、KDの実行可能性と忍容性、QOLの改善などがある(表2)。さらに、非常に重要なことだが、KDに関連した重篤な有害事象や毒性を報告した研究は皆無であり(表2)、KD介入の安全性を裏付けている。

大規模な患者コホートを用いたランダム化比較試験がないにもかかわらず、KDの抗腫瘍効果を支持する個々の観察結果がヒトでいくつか報告されている(表2)。例えば、進行期の悪性星細胞腫の2人の小児患者において、KDに対する優れた治療効果が認められた。食事療法は標準治療の後、または標準治療と併用して行われた[74] 。8週間のKD後、陽電子放射断層撮影により、2人の小児で腫瘍部位のグルコース取り込みが平均21.8%減少した。小児の1人は気分と技能習得に著しい改善を示し、12ヵ月間KDを継続し、疾患の進行はなかった両患者は診断後それぞれ5年と4年間寛解状態を維持し、QOLも良好であった。もう1つの例では、トリプルネガティブ乳がんの女性が、KDと代謝支持化学療法、温熱療法、高気圧酸素療法を併用したところ、臨床的、放射線学的、病理学的に完全な奏効を示した[69] 。さらに、化学療法を受けていない進行悪性腫瘍患者にMADを適用したプロスペクティブなフィージビリティ試験では、16週間の食事介入後に4人の患者が安定または改善したことが報告された[78] 。興味深いことに、これら4人の患者のうち3人は黒色腫と診断された。3人全員が16週間を超えてMADを継続し、通常3ヵ月しかない予想寿命を大幅に超えていた。さらに、再発神経膠芽腫患者を対象とした研究では、KDと経鼻ペリリルアルコールの併用効果が検討された[20] 。併用療法3ヵ月後の部分奏効率は、KD群で77.8%、対照群で25%であった。さらに、対照群では50%の患者に腫瘍の進行がみられたのに対し、KD群では11.1%であった。対照的に、他の研究ではKDの潜在的な腫瘍抑制効果は支持されなかった(表2)。例えば、結節性硬化症複合体(TSC)患者5人の腫瘍画像をレトロスペクティブに解析したところ、発作抑制のために3-4:1のKDを受けたTSC関連腫瘍の増殖抑制に対するKDの有意な効果は認められなかった[82] 。

腫瘍増殖に対する直接的な効果以外にも、KDは患者の全体的な健康状態および生活の質を改善する可能性がある。そのため、KDを受けたがん患者において、総コレステロール、LDL、HDLコレステロールの減少を含む脂質プロファイルの全体的な正常化または改善が報告された研究もある[20],[79],[86] 。さらに、KDはインスリン濃度を有意に低下させ、BHBとインスリン様成長因子1(IGF-1)濃度との間に逆相関があることが報告された[85] 。2人のインスリン依存性糖尿病がん患者では、インスリン必要量がそれぞれ75%[79]と100%[78] 減少した。脂質ベースの全身非経口栄養を5ヵ月間投与された腹腔内デスモイド腫瘍患者の肝生検では、肝臓内の脂質の蓄積は認められなかった。生活の質に関しては、KDを摂取している数人のがん患者について、安定した生活の質から有意な改善までが報告されている[8][69][74][78][79][80][84] 。さらに、卵巣がん患者および子宮内膜がん患者における身体機能、自覚的エネルギーおよび食欲に対するKDの効果を調査した研究では、化学療法を行わずにKDを受けた女性において、身体的健康が全体的に改善し、エネルギーが増加したことが報告された[84] 。著者らは、後者の効果は化学療法を受けていない患者の病期があまり進行していないことと関連している可能性があると述べている。

全体として、ほとんどの研究で、食事療法を実施した患者の体重が減少したことが報告されている(表2)。この点に関して、KDは総脂肪量を減少させるが除脂肪量を維持するには十分であることが示されている[8],[85],[87],[88] 。しかしながら、悪液質患者では、KDにより体重が増加し、患者は窒素収支がプラスに維持された[70] 。栄養不良の小児患者では、KDは特に体重増加を誘発するように設計され、小児は体重の安定と栄養およびカロリー摂取の改善を示した[74] 。

がん患者におけるKDの有効性について結論を出せなかった研究があるのは、研究の検出力不足か、がん患者の食事療法へのアドヒアランスが低かったためである(表2)。しかし、ほとんどの場合、KDのアドヒアランスの低さは、吐き気、疲労、便秘を伴うKDの忍容性の低さ、あるいは腫瘍の進行により患者が食事療法を中止したことに起因していた。例えば、肺がんおよび膵がん患者を対象とした研究では、4対1のKDに対するコンプライアンスが不十分であったために忍容性が不良であったことが報告されている[55] 。1人の患者は無症候性のグレード4の高尿酸血症を経験し、別の患者はグレード3の脱水を経験した。この研究では治療効果を求めていたため、高比率KDの遵守が非常に厳格であった。私たちの経験およびいくつかの研究(表2)に示されているように、安定したケトーシスはKD 2:1でもほとんどの患者で達成可能であり、治療抵抗性てんかんに用いられる4:1のKDはがん患者では必要ないかもしれないことを示している。Klementらは、コンプライアンスとケトーシスを最大化するのに役立つ3つの手段を提案している:1)経験豊富な栄養士による頻繁なサポート、2)KD製剤と食事の提供、3)料理教室の開催[8] 。さらに、食事誘発性ケトーシスを維持するためには、KDの遵守を支援するために、患者とその家族の両方からの強いコミットメントと協力が必要である。微量栄養素の欠乏、食欲不振、吐き気、頭痛、ふらつき、便秘、疲労、高脂血症、視力低下、体重減少などの副作用は、KDをゆっくりと開始し、ビタミンおよびミネラルを十分に補給すれば、回避または軽減できる可能性がある[8],[44] 。KDの長期使用による潜在的な副作用、例えば胃腸痛や腎結石[89] は、一般に軽度であり、MCTオイルとの関連性が高く、KDを摂取する量や時間を制限して放射線化学療法を行えば軽減できる[8],[77] 。それにもかかわらず、いくつかの研究では、食事療法を遵守している患者におけるKDの良好な忍容性が報告されている[8],[20],[52],[69],[70],[71],[73],[74],[77],[78],[79],[80],[83][90]、著者らの多くは、がん患者におけるKDの使用は実行可能で安全であると結論づけている[8][52][73][76][78][79][80][81][84][87][88]、[90][91]。

4.腫瘍形成におけるケトジェニック食の潜在的メカニズム

ケトン体のAcAcとBHBの抗腫瘍効果は、in vitroのいくつかのがん細胞株で証明されている[59],[92]。しかしながら、KDの抗腫瘍作用がケトン体の抗増殖作用と低血糖のみに起因するものであるかどうかは、むしろ考えにくい。以下のセクションでは、腫瘍形成におけるKDsの潜在的な作用機序について述べる。

4.1.ケトジェニック食はがん細胞のグルコース代謝を標的とする

ほとんどの固形がんは、グルコース取り込みの増加や解糖への依存といった代謝的特徴を共有している。ワールブルグ効果では、呼吸に十分な酸素が存在しても、がん細胞は逆説的に乳酸の産生を伴うエネルギー産生に解糖を主に用いる[93] 。したがって、KDおよび/またはカロリー制限による食事介入によって引き起こされる低グルコース供給による慢性代謝ストレスを作り出すことによって、がん細胞におけるワールブルグ効果を少なくとも部分的に標的とすることができるという仮説が成り立つ。

様々なタイプのがんに関する数多くの前臨床研究が、KD、特にカロリー制限との併用により、循環血糖値が低下することを示している(表1)。グルコースレベルの低下は、血中のインスリンおよび/またはIGFレベルの低下を伴う[56],[94],[95],[96],[97],[98]。インスリンおよび/またはIGF受容体シグナル伝達経路の活性化は、腫瘍形成に寄与する[99]。この観点から、9778人の患者を含む研究では、高インスリン血症が癌の予後における危険因子であることが同定された[100] 。臨床研究では、ケトーシスレベルとグルコース、インスリンおよび/またはIGF-1レベルとの間に逆相関があることが証明されている[81],[85],[101] 。

インスリン活性化酵素であるPI3Kは、PI3K遺伝子の変異により、様々なタイプの癌においてしばしば活性の亢進を示す。従って、PI3K阻害剤は強力な抗癌剤と考えられている。しかしながら、臨床試験では、標的PI3K薬はしばしば高血糖を引き起こし[102]、インスリンレベルの上昇とPI3K経路の再活性化をもたらし、最終的に治療抵抗性をもたらすことが示されている。最近、KDが、PI3K阻害剤によって誘導される急性のグルコース-インスリン・フィードバックを制限し、このループを遮断することによって、抗PI3K治療の有効性と薬剤耐性を改善することが示された[56]

ほとんどのがん細胞では、好気的解糖の主要産物である乳酸の蓄積が検出される[103]。KDを3日間続けると、頭頸部癌患者の腫瘍組織では乳酸のレベルが減少することが示された[104] 。さらに、予後を左右するもう一つの好気性解糖関連マーカーであるtransketolase-like-1の減少が、KDを厳密に行った患者で報告された[91]

これらを総合すると、血糖値の低下は、がん増殖に対するKDの有効性の一因であると思われる。いくつかの前臨床研究では、血糖値を低下させることができない自由摂取のKDでは腫瘍の増殖を抑えることができないことが示された[50][52][63][98][105][106][107][108][109]一方、追加的なカロリー制限またはKD比率の増加は、有意な血糖値の低下と腫瘍増殖抑制の両方をもたらした[50][63][98]、[106]、[109]。興味深いことに、2つの前臨床試験において、髄芽腫と神経膠腫は、KD(4:1)が血糖値を有意に低下させたにもかかわらず、KD療法に反応しなかった[65][97 ]

4.2.ケトジェニック食はがん細胞のミトコンドリア代謝を標的とする

腫瘍の中には、OXPHOSシステムの機能不全により、適切な呼吸ができないものがある。OXPHOSのダウンレギュレーションの様式は癌の種類によって異なる。そのため、ミトコンドリア量の減少を示す腫瘍もあれば、すべてのOXPHOS複合体の減少を示す腫瘍もあり、傍神経節腫やオンコサイト腫瘍のようにOXPHOS遺伝子に病的変異を有するものもある[110],[111],[112],[113],[114] 。ミトコンドリアの機能不全またはミトコンドリア活性の低下を有する腫瘍は、好気性発酵によってエネルギー必要量を補うようである[115] 。グルコースをケトン体で置き換えるには、腫瘍が成長と生存のためにケトン体を効率的に利用できる機能的なミトコンドリアを持っている必要がある。従って、ミトコンドリアが機能不全または低レベルの腫瘍は、KD[51],[60],[115],[116]によって引き起こされる高い代謝エネルギーストレスに苦しむ可能性がある。神経芽腫腫瘍における細胞エネルギーセンサーAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の解析から、KDによって活性化AMPKのレベルが上昇することが明らかになった[51] 。

一方、腫瘍のミトコンドリアは、呼吸とエネルギー産生に関して高い活性を持つことがある[117],[118],[119] 。問題は、KDが機能的なミトコンドリアを持つ腫瘍も標的にできるかどうかである。急速に成長する腫瘍は、酸素供給がまばらな低酸素領域を形成する[117] 。腫瘍細胞は十分な酸素があればケトン体を代謝することができるため[120]、低酸素領域の腫瘍細胞は機能的なミトコンドリアを持っていてもケトン体からエネルギーを産生することができない。

SCOT、BDH1、ACAT1の3つのミトコンドリア酵素は、ケトン体の利用に重要な役割を果たしている。したがって、治療効果はこれらの酵素の発現に影響されるかもしれない。例えば、SCOTの発現が非常に低いか全くない神経芽腫や膵臓の細胞株やマウスの異種移植片は、ケトン体やKDの標的となりうる[62],[63],[121]。最近の臨床試験において、神経膠腫におけるケトン分解酵素(BDH1およびOXCT1を含む)の発現の差異が報告された。著者らは、悪性グリオーマにおいてBDH1およびOXCT1の発現が低いか非常に低い患者は、ケトン分解酵素の発現が高いグリオーマの患者よりもKD療法によく反応する可能性があるという仮説を立てた[26],[62] 。対照的に、様々な起源のがん細胞が実際にケトン体を取り込んで代謝できることが示されている[122],[123],[124],[125] 。いくつかの異なる乳がん細胞株を用いたin vitro分析では、生理的濃度のケトン体は、ケトン分解酵素の発現レベルとは無関係に細胞増殖を低下させないことが明らかになった[126]さらに、腫瘍細胞がケトン体の輸送と酸化において有能である神経膠腫のラットモデルでは、KDは癌の増殖に影響を及ぼさなかったこれらを総合すると、ケトン体がKDの抗腫瘍効果において主要な原因的役割を果たしているかどうかは、まだ不明である。

4.3.ケトジェニック食はがん細胞のアミノ酸代謝を標的とする

いくつかの動物モデル研究の結果から、KDはアミノ酸(AA)代謝と尿素サイクル代謝物を変化させる[51],[65],[127],[128],[129],[130]。観察された最も一貫した顕著な変化は、マウスまたはラットのほとんどの必須アミノ酸の血中濃度の低下であった[51],[128],[130]。さらに、グルタミン酸/グルタミン、グリシン、セリン、プロリン、トリプトファン、アスパラギン酸など、他のAAの代謝の変化もさまざまな研究で報告されている[51],[65],[127],[128],[129],[130]。Dourisらは、KDによってマウスのAA異化プロセスがダウンレギュレーションされ、AAレベルが維持されたと結論づけた[128]

前臨床神経芽腫モデルでは、低タンパク質KDによって血漿中および腫瘍中の必須AAおよび尿素サイクル代謝物の減少が誘導されたが、血漿中のセリン、グリシンおよびグルタミン濃度は上昇した[51] 。KDを投与した神経膠腫のマウスモデルでも、大脳皮質と腫瘍組織でグルタミン酸レベルが上昇した[65] 。これと一致して、ある臨床研究では、KD投与後の脳腫瘍患者の一部でグルタミンおよび/またはグルタミン酸レベルの上昇が報告されている[131] 。様々な腫瘍細胞がグルタミンとグルタミン酸の代謝に依存していることを考えると、観察されたこれらのAAsレベルの上昇が腫瘍の増殖を誘発しなかったことは驚くべきことである。

必須AAのダウンレギュレーションに対するKDの影響は、腫瘍増殖抑制に寄与している可能性が高いが、これについてはさらなる調査が必要である。必須AAの減少は、KD中のタンパク質量が比較的少なかったことに起因している可能性が推測される。対照的に、Aminzadeh-Gohariらは、KDと同じ低タンパク質量の対照食を与えたマウスでは、血漿中必須AAの減少も腫瘍増殖の抑制も認めなかった[51]

4.4.シグナル伝達分子としてのケトン体

ケトン体の分子標的に関する広範な情報は、脳腫瘍や脳損傷モデルの研究から得られている。得られた結果は、ケトン体の抗痙攣活性に関して一般的に論じられている。しかし、潜在的な標的やメカニズムのいくつかは、腫瘍治療におけるケトン体の作用様式を説明するかもしれない。さらに、アセチル-CoA、スクシニル-CoA、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドなど、BHB代謝の下流産物にはシグナル伝達活性がある[132] 。

BHBによるN-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)シグナルの調節は、いくつかの研究で示されている[133],[134]。ケトン体のアセトンとBHBは、Xenopus卵母細胞における特定のNMDA受容体の機能を阻害する。アセトンはα1グリシンおよびα1β2γ2SGABAA受容体の機能を生理的に適切な濃度で増強し、BHBは阻害する[135]。NMDA受容体の発現は、他のグルタミン酸受容体とともに様々なタイプの癌で観察されているが、機能的検証は、受容体遮断が細胞の生存に及ぼす影響の実証に限られている[136]

ヒドロキシカルボン酸受容体2(HCA2)は、BHBによって活性化されるGタンパク質共役型受容体である。HCA2は特定のマクロファージを活性化することができ、神経保護作用を有する[137] 。全身性BHBによる網膜HCA2の活性化は、小胞体ストレスおよびNLRP3インフラマソームの減少を通じて糖尿病網膜障害を抑制する[138]。興味深いことに、HCA2は腫瘍抑制因子として報告されている。BHBの合成が減少すると、HCA2受容体を介したシグナル伝達が抑制される。したがって、低レベルのBHBは、結腸におけるHCA2の腫瘍抑制機能を減弱させる[139]。最近の研究では、HCA2が乳癌のマウスモデルにおいて乳腺の腫瘍形成を抑制することから、この受容体の腫瘍抑制機能は大腸以外にも拡大されている[140]

ミトコンドリア膜電位はいくつかの因子に依存しており、重要な因子は、抗アポトーシスBcl-2とBcl-xl、そしてプロアポトーシスBadとBaxタンパク質がバランスよく存在していることである。BadのSer112とSer136でのリン酸化は、14-3-3タンパク質との結合を促進し、Badをミトコンドリア膜から隔離する[141]。KDはBadのSer136のリン酸化を増加させ、Badと14-3-3間の相互作用を増加させたが、この作用はカイニン酸誘発てんかん状態に対する食餌の神経保護特性の根底にあると考えられる[142]。1970年代初頭、Kerrらはアポトーシスと悪性細胞の排除、過形成、腫瘍の進行とを関連づけた[143],[144]。さらに、アポトーシスの減少やその抵抗性は、発癌において基本的な役割を果たしている。

これまでに述べたケトン体の抗腫瘍効果とは対照的に、ケトン体はオンコ代謝産物としてふるまい、ケトン生成やケトン分解に関与する酵素は代謝性がん遺伝子であることが報告されている。このことは、乳がんの異種移植片や乳がん細胞株と不死化線維芽細胞の共培養を用いて、in vivoおよびin vitroで示された[145] 。さらに、ケトン生成酵素HMG-CoAリアーゼは、BRAF V600E発現ヒト原発性黒色腫および毛様細胞白血病細胞でアップレギュレートされる。活性型BRAFはHMG-CoA産物AcAcをアップレギュレートし、この産物はBRAF野生型ではなくBRAF V600EとMEK1との結合を選択的に増強し、MEK-ERKシグナルの活性化を促進して腫瘍増殖を促進する[67],[146]

4.5.ケトジェニック食は血管新生、脈管形成、腫瘍環境を標的とする。

がん細胞とその環境との様々な相互作用が、腫瘍の進行と転移に寄与している。腫瘍細胞は、脈管形成を促進し、免疫反応を抑制し、炎症を誘導することによって、その発生と浸潤に適した微小環境を作り出すことができる。

高度の血管新生は、癌の進行にとって重要な危険因子である。そのため、抗血管新生戦略は、がんと闘うための一つの選択肢と考えられている[147] 。脳腫瘍、神経芽細胞腫、胃癌および肝癌のマウスモデルにおいて、カロリー制限または自由摂取のKDを単独または化学療法と併用すると、血管新生レベルが低下し、腫瘍内出血が減少した[46],[51],[58],[106],[148],[149] 。これらの研究は、KDが抗血管新生作用があることを示唆しているが、その背後のメカニズムは完全には解明されていない。腫瘍の進行中、血管内皮増殖因子(VEGFs)、インターロイキン8(IL-8)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、低酸素誘導因子(HIFs)など、多くの血管新生活性化因子が血管新生のプロセスを支えている[147] 。マウス神経膠腫モデルにおいて、KDまたはカロリー制限は、HIF-1αおよびVEGFレセプター2レベルの有意な減少を伴う腫瘍微小血管系の減少を誘導した[149] 。

急速に増殖するがん細胞は、しばしば高い酸素要求量と不十分な酸素供給量のアンバランスを経験し、低酸素環境となる。HIFと炭酸脱水酵素IX(CA IX)は、細胞の低酸素応答を制御する低酸素のマーカーとして一般的に用いられている[150],[151] 。神経膠腫のマウスモデルでは、KDにより腫瘍中のHIF-1αおよびCA IXレベルが有意に低下した[149] 。

炎症と自然免疫は、腫瘍形成と著しく関連している[152] 。神経膠腫と膵臓がんのマウスモデルにおける研究では、KDががんの進行に対する免疫反応を改善することが示されている[108],[153]。さらに、in vitroおよびin vivoにおける様々な研究から、KDおよびケトン体(特にBHB)は、NLRP3インフラマソームの抑制、およびTNF-α、IL-1、-6、-18、プロスタグランジンE2などの炎症因子の減少を介して、抗炎症作用を有するという証拠が得られている[7][98][154][155]、[156][157][158]、[159]、[160]。大腸がんマウスモデルでは、KDは血漿IL-6の上昇とその後の炎症の進行を抑制した[154]。NLRP3は、マクロファージにおけるカスパーゼ-1の活性化と炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18の放出を制御する多タンパク質複合体である。Youm博士らは、BHBが、AcAcではなく、NLRP3インフラマソームのアセンブリーを阻害することを発見した[7]。In vitroの研究では、BHBはNLRP3インフラマソームの阻害によって神経膠腫細胞の遊走を抑制した[158]。NLRP3に対するBHBの効果を強調する多数の他の疾患や疾患モデルから、さらなる証拠が得られている[156][157]

4.6.ケトン食は遺伝子発現を制御する

様々な研究が、KDsが遺伝子発現を調節することを示している。神経膠腫における遺伝子発現プロファイリング研究は、KDが腫瘍の遺伝子発現パターンを非腫瘍細胞のパターンに逆転させることを示している[161][162]。KDによる遺伝子発現の正常化は、食餌下で生成されるケトン体のレベルが上昇した結果である可能性がある。老化したラットの腎臓において、BHBはフォークヘッド転写因子1およびその標的遺伝子のアップレギュレーションを通じて老化に関連した炎症を抑制した[160] 。

さらに、BHBはヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害することが示されている[163],[164],[165]。HDACは、ヒストンや転写因子、酵素などのタンパク質上のリジン残基からアセチル基を除去する酵素である。一方、転写因子や酵素の脱アセチル化は、それらの活性を増減させる。島津らは、BHBがHDAC1、HDAC3、HDAC4を阻害することを発見し、この作用機序の生理学的妥当性を支持した[163]。HDACは、癌の様々な段階に関与している。古典的なHDACの異常発現は、固形がんや血液がんを含む様々な悪性腫瘍と関連している。ほとんどの場合、HDACの高発現は、患者の進行した疾患や予後不良と関連している[166] 。KDは、癌において最も頻繁に影響を受ける癌抑制因子であるp53のアセチル化と同様に、全体的なリジンアセチル化レベルを増加させることが示された。著者らは、p53の高アセチル化と安定化が、KDを長期間与えたマウスのがん発生率の顕著な減少にも寄与している可能性があると仮定した[167]。興味深いことに、リジンβ-ヒドロキシブチリル化によるヒストンの翻訳後修飾が最近報告された[168]。したがって、ヒストンのβ-ヒドロキシブチリル化は、代謝と遺伝子発現を結びつける新たなエピジェネティック制御マークとなる。しかしながら、Chriettらは、HDACに対するBHBの阻害効果をin vivoでも in vitroでも確認することはできなかった。彼らは、BHBと構造的に類似した短鎖脂肪酸である酪酸が、HDACの強力な阻害剤であり、抗炎症効果をもたらしたと報告している[164]

また、KDはDNAのメチル化にも影響を与える[169]。しかし、ケトン体やKDは、これまでに報告されているよりももっと多くの翻訳後修飾のグローバルなレベルに影響を及ぼしている可能性が高い。200以上の異なる翻訳後修飾が存在すると推定されており、特定の標的を同定することで、癌を含む様々な疾患と闘うための新たなフロンティアが開けるかもしれない。

4.7.ケトン食と活性酸素産生

がん細胞における代謝のリプログラミング、ミトコンドリアの機能障害、微小環境と関連した不安定性はすべて、活性酸素種(ROS)の継続的かつ高度の産生を誘発し、その結果、腫瘍の進行と治療に対する抵抗性を促進する[170] 。抗酸化物質であるグルタチオンと転写因子Nrf2は、活性酸素レベルのバランス調整に寄与している[170]。ラットの前臨床試験で示されたように、KDはグルタチオンのレベルを上昇させ、Nrf2解毒経路を活性化した[171],[172] 。さらに、神経膠腫マウスモデルにおいて、KDは抗腫瘍効果を誘発し、活性酸素レベルと酸化ストレスの調節に関与する遺伝子の発現を変化させることにより、腫瘍細胞における活性酸素の産生を減少させた[161],[162]

対照的に、がん細胞における活性酸素産生の増加は、解糖およびペントースリン酸経路活性の上昇による還元等価物の生成によって補われるかもしれないという仮説がある[173] 。従って、KDによってグルコースの利用可能性を制限することで、がん細胞の代謝酸化ストレスを選択的に誘導できる可能性がある。この仮説に沿って、KDと放射線療法を併用すると、肺癌および膵臓癌マウスにおいて酸化ストレスレベルが上昇し、腫瘍増殖が抑制された[53],[55] 。放射線療法によるがん細胞の標的化は、活性酸素を介した細胞ストレスを引き起こす。しかしながら、酸素が不足しているか少ない腫瘍部位は、酸素が十分にある腫瘍よりも放射線治療に対する抵抗性が高い[174]。したがって、KDの活性酸素誘導能は、放射線治療に対するKDの相加的効果を説明できるかもしれない[53]

最後に、KDの抗腫瘍効果は、活性酸素レベルの増加と減少の両方に関連しており、KDが潜在的にがん細胞の腫瘍形成活性酸素バランスを阻害していることを示している[175]

5.癌補助療法としてのケトジェニック食の将来性

この総説で明らかにされたように、KDはがん細胞の増殖にとって好ましくない代謝環境を作り出すようであり、従って、多因子からなる患者特異的な治療体制のための有望なアジュバントである。KDの明らかな利点の一つは、治療薬に対する反応を高める可能性であり、これはin vitroおよびin vivoで広く実証されている[51],[52],[53],[56],[176]。従って、KDを標準療法と併用したり、あるいは新規の治療アプローチと併用することで、ヒトにおける治療反応を高めることが、この分野の研究の焦点となるはずである[177]。利用可能なエビデンス(表1表2)の限界には、前臨床試験および臨床試験における不均一な研究デザインと多様な食事療法が含まれる。研究の比較可能性を高めるためには、KDの製剤を統一し、ビタミンとミネラルを一致させた適切な対照食を用意することが重要であろう。しかし、臨床試験におけるKDレジメの統一は、患者個人の食事の嗜好によって制限される可能性があるため、統一されたKDは前臨床試験でのみ実現可能であろう。さらなる限界は、患者数が少ないことに加え、ほとんどのヒト試験では適切な無作為化と対照群がないことである。したがって、前臨床試験で明らかにKDの全体的な抗腫瘍効果が指摘されていても、ヒトにおけるがんの増殖と生存に対するKDの実際の効果について一般化可能な結論を出すことは依然として困難である[178],[179],[180]

がん患者に対するKDの効果を明らかにするための臨床試験がいくつか進行中であり[181][https://clinicaltrials.gov/]、これらの臨床試験の結果は、臨床におけるKDの実現可能性をさらに評価するために不可欠である。しかし、抗腫瘍効果を最大化するための最適な食事(組成と比率)、カロリー消費、最適な血糖値と血中ケトン体濃度に関する重要な問題をよりよく理解するためには、多数の患者を対象とした将来の臨床試験が必要である[76]。Klement博士らは、放射線治療後にケトジェニックブレックファストなどのパートタイムKDを行うことで、がん患者の体組成に完全なKDと同様の効果が得られるかどうかを調べる第I相臨床試験を開始した[181]。中間報告では、大腸がん、乳がん、頭頸部がん患者の体組成に対して、放射線治療と同時にケトジェンヌKDを行うことで有意に良好な効果が得られることが示されている[88] 。したがって、KDの最適な時期(標準治療前、標準治療中、および/または標準治療後)と病期は、KDの有効性に影響を及ぼす可能性のあるさらに重要な因子である[79],[84],[177],[181]。Martin-McGill氏らは、英国の国民保健サービス内の膠芽腫患者における修正KDの実行可能性と提供可能性を調査した[80] 。興味深いことに、この研究では、172人の記入済みアンケートから、73%が3ヵ月間のKDを試してみたいと回答し、66%が食事介入の有効性と忍容性を分析するための臨床試験に参加したいと回答した。さらに、回答者の25%が手術前にKDを開始することを希望し、22%が手術直後、15%が手術後の化学療法中、27%が治療後の経過観察中であった[80] 。私たちの意見では、このようなアンケートデータは、臨床試験の効果を最大化するための臨床試験デザインの指針として非常に適切である。

結論として、ほとんどの前臨床試験といくつかの臨床試験は、がん補助療法としてのKDの使用を支持している。KDの基礎となるメカニズムは、腫瘍の代謝、遺伝子発現、腫瘍微小環境を標的とするものまで、幅広いスペクトルを含んでいるようだ。KD療法の背後にあるメカニズムをさらに解明し、それを臨床の場で使用するためには、より多くの分子生物学的研究、およびデザインされたランダム化比較試験が必要である。利用可能な科学文献によれば、対照前臨床試験に基づき、厳格なKDは様々な癌に有益である可能性がある。しかしながら、がん患者における補助療法として厳格KDを日常的に使用することを保証する臨床試験がないため、現在のところその熱意は抑えられている。それにもかかわらず、低炭水化物食は2型糖尿病患者のQOLを高めることが示されている[182] 。したがって、がん患者は、ある種のがんの増殖による副作用のリスクを冒すことなく、劇的なケトーシス誘導につながらない適度な低炭水化物療法からすでに利益を得ている可能性がある。いずれにせよ、食生活を変えようとする患者には、臨床医と栄養士による緊密な指導が不可欠である。

謝辞

本研究は、欧州連合H2020-MSCA-ITN-2016-722605(TRANSMIT)、オーストリア科学基金(P31228-B33)、ザルツブルグ小児がん財団の支援を受けた。

利益相反

Julia Tulipanはnaehrsinn GmbH(オーストリア、ウィーン)の創設者であり、低炭水化物およびケトジェニックダイエットのコーチである。他の著者は利益相反を申告する必要はない。

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