癌治療におけるケトジェニックダイエット – 私たちはどこにいるのか？
Ketogenic diet in the treatment of cancer – Where do we stand?

3.3.臨床的エビデンス

多くの種類のがんでは、手術、放射線療法、化学療法の併用が治療のゴールドスタンダードである[68] 。しかし、例えばトリプルネガティブ乳癌のように、予後不良の侵攻性の高い癌では、有効な標準療法はない[69]。したがって、治療効果を高める新しいアプローチが早急に必要とされている。前臨床試験で示されたように、KDはある種の癌に対する新しい治療法である（表1）。私たちの目的は、がんに関連してKDを検討したヒトの研究を要約し、批判的に評価することである（表2）。発表されたデータのほとんどは、症例報告[8]、[69]、[70]、[71]、[72]、[73]、[74]、[75]、[76]、[77]、またはパイロット/フィージビリティスタディ[52]、[55]、[78]、[79]、[80]、[81]、[82]、[83]によるもので、ほとんどがKDの安全性と忍容性に焦点を当てたものである。現在までに利用可能なランダム化比較試験は1件のみである[84],[85] 。とはいえ、一貫した所見として、血糖値の中等度の低下、ケトーシスの誘導、KDの実行可能性と忍容性、QOLの改善などがある（表2）。さらに、非常に重要なことだが、KDに関連した重篤な有害事象や毒性を報告した研究は皆無であり（表2）、KD介入の安全性を裏付けている。

大規模な患者コホートを用いたランダム化比較試験がないにもかかわらず、KDの抗腫瘍効果を支持する個々の観察結果がヒトでいくつか報告されている（表2）。例えば、進行期の悪性星細胞腫の2人の小児患者において、KDに対する優れた治療効果が認められた。食事療法は標準治療の後、または標準治療と併用して行われた[74] 。8週間のKD後、陽電子放射断層撮影により、2人の小児で腫瘍部位のグルコース取り込みが平均21.8％減少した。小児の1人は気分と技能習得に著しい改善を示し、12ヵ月間KDを継続し、疾患の進行はなかった。両患者は診断後それぞれ5年と4年間寛解状態を維持し、QOLも良好であった。もう1つの例では、トリプルネガティブ乳がんの女性が、KDと代謝支持化学療法、温熱療法、高気圧酸素療法を併用したところ、臨床的、放射線学的、病理学的に完全な奏効を示した[69] 。さらに、化学療法を受けていない進行悪性腫瘍患者にMADを適用したプロスペクティブなフィージビリティ試験では、16週間の食事介入後に4人の患者が安定または改善したことが報告された[78] 。興味深いことに、これら4人の患者のうち3人は黒色腫と診断された。3人全員が16週間を超えてMADを継続し、通常3ヵ月しかない予想寿命を大幅に超えていた。さらに、再発神経膠芽腫患者を対象とした研究では、KDと経鼻ペリリルアルコールの併用効果が検討された[20] 。併用療法3ヵ月後の部分奏効率は、KD群で77.8％、対照群で25％であった。さらに、対照群では50％の患者に腫瘍の進行がみられたのに対し、KD群では11.1％であった。対照的に、他の研究ではKDの潜在的な腫瘍抑制効果は支持されなかった（表2）。例えば、結節性硬化症複合体（TSC）患者5人の腫瘍画像をレトロスペクティブに解析したところ、発作抑制のために3-4:1のKDを受けたTSC関連腫瘍の増殖抑制に対するKDの有意な効果は認められなかった[82] 。

腫瘍増殖に対する直接的な効果以外にも、KDは患者の全体的な健康状態および生活の質を改善する可能性がある。そのため、KDを受けたがん患者において、総コレステロール、LDL、HDLコレステロールの減少を含む脂質プロファイルの全体的な正常化または改善が報告された研究もある[20],[79],[86] 。さらに、KDはインスリン濃度を有意に低下させ、BHBとインスリン様成長因子1（IGF-1）濃度との間に逆相関があることが報告された[85] 。2人のインスリン依存性糖尿病がん患者では、インスリン必要量がそれぞれ75％[79]と100％[78] 減少した。脂質ベースの全身非経口栄養を5ヵ月間投与された腹腔内デスモイド腫瘍患者の肝生検では、肝臓内の脂質の蓄積は認められなかった。生活の質に関しては、KDを摂取している数人のがん患者について、安定した生活の質から有意な改善までが報告されている[8]、[69]、[74]、[78]、[79]、[80]、[84] 。さらに、卵巣がん患者および子宮内膜がん患者における身体機能、自覚的エネルギーおよび食欲に対するKDの効果を調査した研究では、化学療法を行わずにKDを受けた女性において、身体的健康が全体的に改善し、エネルギーが増加したことが報告された[84] 。著者らは、後者の効果は化学療法を受けていない患者の病期があまり進行していないことと関連している可能性があると述べている。

全体として、ほとんどの研究で、食事療法を実施した患者の体重が減少したことが報告されている（表2）。この点に関して、KDは総脂肪量を減少させるが除脂肪量を維持するには十分であることが示されている[8],[85],[87],[88] 。しかしながら、悪液質患者では、KDにより体重が増加し、患者は窒素収支がプラスに維持された[70] 。栄養不良の小児患者では、KDは特に体重増加を誘発するように設計され、小児は体重の安定と栄養およびカロリー摂取の改善を示した[74] 。

がん患者におけるKDの有効性について結論を出せなかった研究があるのは、研究の検出力不足か、がん患者の食事療法へのアドヒアランスが低かったためである（表2）。しかし、ほとんどの場合、KDのアドヒアランスの低さは、吐き気、疲労、便秘を伴うKDの忍容性の低さ、あるいは腫瘍の進行により患者が食事療法を中止したことに起因していた。例えば、肺がんおよび膵がん患者を対象とした研究では、4対1のKDに対するコンプライアンスが不十分であったために忍容性が不良であったことが報告されている[55] 。1人の患者は無症候性のグレード4の高尿酸血症を経験し、別の患者はグレード3の脱水を経験した。この研究では治療効果を求めていたため、高比率KDの遵守が非常に厳格であった。私たちの経験およびいくつかの研究（表2）に示されているように、安定したケトーシスはKD 2:1でもほとんどの患者で達成可能であり、治療抵抗性てんかんに用いられる4:1のKDはがん患者では必要ないかもしれないことを示している。Klementらは、コンプライアンスとケトーシスを最大化するのに役立つ3つの手段を提案している：1）経験豊富な栄養士による頻繁なサポート、2）KD製剤と食事の提供、3）料理教室の開催[8] 。さらに、食事誘発性ケトーシスを維持するためには、KDの遵守を支援するために、患者とその家族の両方からの強いコミットメントと協力が必要である。微量栄養素の欠乏、食欲不振、吐き気、頭痛、ふらつき、便秘、疲労、高脂血症、視力低下、体重減少などの副作用は、KDをゆっくりと開始し、ビタミンおよびミネラルを十分に補給すれば、回避または軽減できる可能性がある[8],[44] 。KDの長期使用による潜在的な副作用、例えば胃腸痛や腎結石[89] は、一般に軽度であり、MCTオイルとの関連性が高く、KDを摂取する量や時間を制限して放射線化学療法を行えば軽減できる[8],[77] 。それにもかかわらず、いくつかの研究では、食事療法を遵守している患者におけるKDの良好な忍容性が報告されている[8],[20],[52],[69],[70],[71],[73],[74],[77],[78],[79],[80],[83]、[90]、著者らの多くは、がん患者におけるKDの使用は実行可能で安全であると結論づけている[8]、[52]、[73]、[76]、[78]、[79]、[80]、[81]、[84]、[87]、[88]、[90]、[91]。