LDNブック 第2巻
低用量ナルトレキソンがPTSD、疼痛、IBD、ライム病、皮膚疾患などの治療に革命をもたらす可能性に関する最新研究

The LDN Book, Volume Two: The Latest Research on How Low Dose Naltrexone Could Revolutionize Treatment for PTSD, Pain, IBD, Lyme Disease, Dermatologic Conditions, and More

LDNブック第2巻への賞賛

「LDNブックの第1巻が発売されて以来、私は統合医療の分野で最高の臨床医や研究者から学び、共同研究する機会に恵まれた。このような協力関係を通じて、低用量でありながら強力な薬であるLDNの、すでに膨大な用途をさらに発展させ続けている。私は、友人でもある多くの信頼できる同僚たちが、この重要な研究成果に貢献してくれていることに感激している。リンダ・エルゼグッド、このシンプルで安価な介入によって、困難な医学的問題の解決策を見いだし続ける、志を同じくする人々を集めてくれて、あらためてありがとう」

-Dr. Nasha Winters, ND, FABNO, The Metabolic Approach to Cancerの著者である。

薬剤師として、私はしばしば、安全で効果的で安価で、大衆が健康を取り戻せるような 「奇跡の薬」を望む。すべての人に合う薬はないが、私はLDNが自己免疫を持つ無数の人々の人生を変えるのを見てきた。LDNが本当に奇跡の薬となった人もいる。患者にとっても臨床医にとっても、LDNを使用するための最良の方法を探るための貴重な資料として、私は『LDNブック』の両巻を強く推薦する。

-イザベラ・ウェンツ博士（Pharm.D.、FASCP）、『橋本プロトコル』のニューヨーク・タイムズ紙のベストセラー著者。

「素晴らしいリソースである。低用量ナルトレキソンとその臨床における様々な使用法に関する最新の研究が、この使いやすい本-LDNブック第2巻-にまとめられている。私はこの本を間違いなくオフィスに置いて、参照するつもりである」

-ジル・C・カーナハン、MD、ABIHM、ABoIM、IFMCP

「LDNが特定の症状に対して有効であることは、実体験などを通じて知っているつもりでも、本書を読めば理解と驚きが広がるだろう。特定の病態のためにデザインされた薬剤が、より低用量で他の多くの病態に適用できるというのは驚くべき発見である。興味深いことに、このことは、他の多くの薬もまた、意図した用量よりも低い用量で予期せぬ効果を発揮する可能性があることを示している。まだ解明されていない複雑な層がたくさんあるのだ！」

-アンガス・ダルグリーシュ博士、ロンドン大学セントジョージズ腫瘍学教授、がんワクチン・免疫療法研究所（ICVI）所長

「長年にわたり、LDNに関する豊富な臨床試験と研究により、LDNが実際にどのように、そしてなぜ効くのかについて、より良い情報が得られてきた。この研究を通して、我々はLDNの医療における新しい使い方を数多く発見してきた。LDNブック第2巻を読み返し、他の専門家がクリニックでどのようにLDNを処方しているかを見ることは、私にとって大きな楽しみである。私のクリニック158では、12年前からLDNを処方している。LDNを処方して12年になるが、LDNを服用して成功を収めた患者さんは何千人といる」

-アンドリュー・マッコール医師、クリニック158院長

炎症はほとんどすべての慢性疾患の主な原因であるため、LDN療法はほぼすべての医療専門分野を橋渡ししている。LDNブック第2巻では、著者はLDNの作用機序について優れた概説を提供し、臨床応用を支持する膨大なエビデンスをレビューし、そして最も重要なこととして、LDNが患者の治療の成功に役立った実際の症例を報告している。本書はすべての臨床医にとって必携の書であり、LDNはそこに概説されている多くの疾患の治療において考慮されるべきである。

-サハール・スウィダン、薬学博士、R.Ph.、ABAAHP、FAARFM、FACA、ファーマシー・ソリューションズ社長兼CEO

2020年9月初版。

世界一のママだった亡き母へ！

目次

• 序文：フィル・ボイル博士
• 序文：リンダ・エルゼグッド
• 第1章 LDNの歴史と薬理学 スティーブン・ディクソン著
• 第2章 慢性疼痛 サラ・J・ジールスドルフ、ニール・D・メータ著
• 第3章 腸の健康 レナード・B・ワインストック、クリステン・ブラシンゲーム著
• 第4章 皮膚疾患 アップル・ボーデマー著
• 第5章 パーキンソン病 キルスティン・シングラー著
• 第6章 小児科 ビビアン・F・デニーズ著
• 第7章 女性の健康 オルガ・L・コルテス著
• 第8章 外傷性脳損傷 サラ・J・ジールスドルフ著
• 第9章 解離性障害 ヴィーケ・パペ著
• 第10章 心的外傷後ストレス障害 ウルリッヒ・ラニウス、ガリン・フォースター著
• 第11章 ライム病とその他のダニ媒介性疾患 ダリン・インゲルス著
• エピローグ ジル・コッテル著
• 謝辞
• 付録
• 投与プロトコル サラ・J・ジールスドルフ著
• 注釈
• 寄稿者

序文

観察の分野において、偶然は準備された心にのみ有利に働く。

-ルイ・パストゥール（1822-1895）

不妊治療医が（あるいはどんな医師が）どうやって低用量ナルトレキソンの処方医になるのだろうか？少なくとも私の場合は、まったくの偶然である。2002年、妹の夫が進行性多発性硬化症（MS）と診断された。彼は、LDNの免疫調整作用を発見したことで知られるニューヨークの神経科医、バーナード・ビハリ博士からLDNを処方され、わずか数週間でMSが安定した。それから約9カ月後、私はアイルランドのゴールウェイで開かれた小さな会合に出席した。そこでは、LDN治療で同じように「奇跡的な」反応を示したMS患者のロバートが講演を行った。彼の証言は印象的だった。彼はLDNを始めるまで、運動能力が低く、極度の疲労とブレインフォグがあり、進行性の悪化がみられた。彼の話は私に深い印象を与えた。私は、この治療法が自己免疫にどれほど効果的であるかを聞いて興奮した。自己免疫疾患を持つ不妊患者がいたら、LDNを勧めようと決めた。しかしその前に、この興味深い薬についてもっと知る必要があった。当時、LDN研究トラストは存在せず、査読付き出版物にはほとんど情報がなかった。

私にとって重要な点は以下の通り：

• LDNは認可された薬であり、50mgで安全かつ忍容性が高く、この用量での使用期間に制限はない。

• 推奨用量の3～4.5mgは認可用量の10分の1以下であり、明らかに安全である。
• オピオイド薬、コデイン、アルコールとの併用は避けることが重要である。
• 睡眠障害と鮮明な夢はよく見られる副作用だが、使用後1～2週間で落ち着く。

1ヶ月以内に、新たに関節リウマチを発症した不妊症患者がいた。彼女は非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）に反応しなかったので、メトトレキサートを勧められた。メトトレキサートには、服用中は妊娠できないという重大な問題がある。私は、LDNを試してみてはどうかと提案した。LDNは彼女の症状を改善し、妊娠も可能かもしれない。これは適応外使用であり、この治療を支持する論文はないが、アメリカでの臨床的な観察は有望であることを説明した。彼女は妊娠を第一に考えていたので、LDNが有害である可能性は低く、LDNが効かない場合はいつでも従来の治療を試すことができるので、LDNを試すことに同意した。彼女の反応は驚くべきものだった。彼女の疲労は劇的に軽減し、関節の痛みと腫れは大幅に改善し、治療開始から2カ月で妊娠した。彼女の驚くべき反応にもかかわらず、彼女の神経科医はLDN治療のアイデアに敵対的で、それを受け入れることも、それ以上検討することも拒否した。それは私にとって驚きであり、不愉快なことだった。

2004年以来、私の診療は進化・変化し、現在では不妊治療に通うカップルの50%以上にLDNを処方している。LDNは、私の患者の全般的な健康状態の改善と不妊治療成績の向上に大きく貢献している。これは、臨床経験と治療を受けている患者からの直接のフィードバックに基づいて、時間をかけて徐々に進化してきたものである。当初、私は安全性に確信が持てなかったため、妊娠中のLDN服用を中止していたが、現在では37週まで服用を続けてもらい、母子ともに良好な結果を得ている。

LDNはすべての不妊患者に有益というわけではない。私は臨床的なエンドルフィン欠乏症の患者を対象としている。気分の落ち込み、疲労、不安、睡眠障害、PMS、生理痛、子宮内膜症、自己免疫疾患など、エンドルフィン欠乏症の症状がある場合は、LDNに好意的に反応する可能性が高い。エンドルフィンのレベルが正常な場合、LDNは過剰刺激となり、典型的な2週間の移行期を越えて持続する不快な副作用の原因となる。持続する副作用は、LDNがエンドルフィンの過剰産生を引き起こし、健康や幸福を改善するどころか、むしろ妨げていることを示している。このような副作用には、鮮明な夢の持続、睡眠障害、吐き気、頭痛、口の渇きなどがある。このような場合には、LDNの用量をさらに減らしてみるか、使用を完全に中止する。

認可された免疫修飾療法の大部分とは異なり、LDNは免疫系とその多くの重要な機能を抑制しないため、沈黙の結核を活性化したり、自己免疫疾患やがんを誘発したりする可能性を軽減することができる。LDNはこれらの合併症を引き起こさない。驚くべきことに、LDNはエンドルフィンの産生を刺激することによって免疫系のバランスをとり、このエンドルフィンにはさまざまな免疫調節作用があり、自己免疫疾患や炎症性疾患のコントロールに役立つ。さらに、LDNは安価で、副作用や他の薬との相互作用もほとんどない。医師として、私たちの治療の指針は常に 「Primum non nocere」-まず、危害を加えないこと-である。LDNは最も安全な免疫調整療法である。

臨床的には、自己免疫疾患の約70%がLDNに良好な反応を示すのに対し、プラセボが有効なのは30%であることがわかった。患者は小麦や乳製品を避け、ビタミンD3やオメガ3を補給するとよりよく反応する。すべての人がLDNに反応するわけではないことを認識することが重要である。専門医のもとで、免疫抑制療法が絶対に必要な非反応者を見たことがある。LDN治療がうまくいかなかった場合、この可能性を受け入れるよう患者に勧めることが重要である。

LDNの適応外処方は、エビデンスに基づく医療と医療法上の懸念がある現在の状況では、消滅の危機に瀕している医療へのアプローチである。医師は、証明されていない治療法で患者に害を与えることを当然恐れており、訴訟は非常に現実的な懸念事項である。しかし、医学的思考は過度に拡大解釈され、全体論的でなくなり、恐れを抱くようになっている。多くの医師は、発表されていないのであれば、リスクを冒してまで試みるべきではないと考えている。このようなアプローチは、最終的に患者へのケアを低下させ、新しい治療法の開発を妨げることになる。多くの不妊治療専門医は、多嚢胞性卵巣の女性の治療に糖尿病治療薬メトホルミンを一般的に使用しており、患者の健康と不妊治療成績を頻繁に改善している。経口避妊薬ピルは生理痛の治療薬としては認可されていないが、この適応外使用は広く推奨されている。レトロゾールは乳癌の転移を予防する目的で認可されているが、排卵を促進する目的で適応外で広く使用されている。現在、100種類以上の薬が、認可された治療目的とは全く異なる目的で使用されている。別の効能で認可されている薬を使用しているときに、ある症状で予期せぬ改善が見られた場合、このような偶然の発見は準備万端の医師に有利に働く。もし医師が妥当な適応外薬を処方する前に、発表された研究を待たなければならないとしたら、医療の進歩は実に遅々として進まないだろう。最も重要なことは、医師が患者に新しい治療法や適応外の治療法であることを伝え、患者がそれを試すかどうかを決めることである。私の患者のほとんどは、十分な説明を受けたら、安全で新しい。「実験的」な治療を試すことに興奮する。

多くの医師は杓子定規に行動したがり、相当数の開業医が新しい治療法を推奨して初めて自信を深める。しかし、ボラムの原則は、たとえ他の医師が異なる治療法を採用したとしても、責任ある医学的見解の集団がその治療戦略を支持する場合に、医師を法的に保護するものである。これは、新しいことを最初に試すことに慎重な医師にとっては心強いことである。ありがたいことに、現在多くの医師が免疫調整療法としてLDNを使用している。

LDNリサーチ・トラストによるこの2冊目の本は、長年の臨床経験を持つ医師たちによって治療された幅広い疾患を取り上げている。彼らの肯定的な経験は、より多くの医師が適切な患者にLDNを考慮するきっかけとなることを期待する。本書は、最も安全な免疫調節療法で患者を正しく治療する方法を学ぶことに関心のある医師にとって、貴重なガイドとなるはずである。

DR. フィル・ボイル

前書き

2003年12月、ウェールズの開業医ボブ・ローレンス博士は、私に低用量ナルトレキソンを処方した。私は多発性硬化症を患っており、当時急速に症状が悪化していた。12月3日にLDNの服用を開始し、その結果は驚くべきものだった。たった3週間で、長い間抱えていたひどい霧がようやく晴れたのだ。私は再びはっきりと考えることができ、首尾一貫して話すことができた。15歳の娘は、私に食事を与え、服を着せ、風呂に入れてくれた。2004年のクリスマスまでには、肝臓の検査結果は正常値に戻り、私は再び完全に機能するようになった。LDNは私に人生を取り戻してくれたのだ。

LDNによる成功を受けて、私は2004年に英国の非営利登録慈善団体としてLDNリサーチ・トラストを設立した。LDNリサーチ・トラストは、純粋にボランティアによって運営されている。私たちは処方者、薬剤師、患者と緊密に連絡を取り合い、支援と教育を提供している。私たちのウェブサイトwww.ldnresearchtrust.org、LDNを含む臨床試験や研究、LDNが使用される症状、世界のLDN処方者や薬剤師、処方者・患者ガイドなどのリストを掲載している。私たちは独自のLDNラジオ番組を持っており、リスナーはMixcloud、Apple Podcast、iTunes、Spotifyでアクセスできる。番組は現在書き起こされており、VimeoとYouTubeチャンネルで見ることができるビデオと一緒にセットされている。これまでに5本のドキュメンタリーを制作し、大成功を収めている。さらに、大小のLDN会議を手配し、薬局と共同でセミナーを開催している。要するに、LDNリサーチ・トラストは、LDNについての言葉を広め、LDNについての継続的な研究を奨励し、支援するために努力しているのである。

LDNブック第1巻は、LDNに関する最新の研究、臨床試験、調査を網羅している。その各章では、LDNが有益であることが示されている以下の疾患について論じている：

• 多発性硬化症および全身性エリテマトーデス
• 炎症性腸疾患
• 慢性疲労症候群と線維筋痛症
• 甲状腺疾患
• むずむず脚症候群
• うつ病
• 自閉症スペクトラム障害
• がん

2016年に『LDNブック』第1巻が出版されて以来、LDNの認知度は飛躍的に拡大している。上記の症状やその他多くの疾患の治療におけるLDNの使用について、数多くの新しい試験、研究、論文が発表されている。そのため、本書は第1巻のフォローアップとして、新しい情報を紹介し、外傷性脳損傷、ライム病、子宮内膜症、慢性疼痛などの症状に悩む医療関係者と患者の双方にさらなるリソースを提供する。

LDNブック第1巻の読者は、第1章「LDNの歴史と薬理学」が第1巻から更新され、適応されていることに気づくだろう。J.スティーブン・ディクソンが執筆したこの章は、LDNの背景とメカニズムについて包括的かつわかりやすく論じているため、再録することにした。

LDNリサーチ・トラストは力強く成長し続けている。LDNリサーチ・トラストには、素晴らしいアドバイザーがいる。このような助けがなければ、私たちの仕事は遂行できないだろう。本書に登場するすべての著者、そして私たちを支援してくださったすべての方々に心から感謝する。

LDNがなければ、私は今日ここにいなかっただろう。ローレンス博士には、私が人生を取り戻すのを助けてくれたすべてのサポートに限りなく感謝している！

リンダ・エルズグッド

LDNリサーチ・トラスト創設者

1. LDNの歴史と薬理学

J. スティーブン・ディクソン、理学士（優等）、理学博士

ナルトレキソンはオピオイド拮抗薬と呼ばれる薬物の一群に属し、1940年代に初めて正式に理論化された比較的新しい薬物である。オピオイド拮抗薬を含む拮抗薬は、他の薬物や天然に存在するホルモン、カテコールアミン、ペプチド、神経伝達物質の生理的活性を阻害する。

拮抗薬の中で最初に開発されたのは、1964年にジェームズ・W・ブラック卿によって発見されたβ遮断薬である。プロプラノロールに代表されるβ遮断薬はアドレナリン作動性遮断薬で、人間の闘争・逃走反応をコントロールするために使用される。プロプラノロールの発見は、20世紀における薬理学の最も重要な貢献として広く知られている1。

拮抗薬の開発だけでなく、受容体部位（この場合はアドレナリン受容体）の遮断が、高血圧、狭心症、心不全などの衰弱症状の管理にどのように利用できるかを示したその後の研究も評価され、1988年にブラック卿にノーベル医学賞が授与された。今日に至るまで、β遮断薬は心臓疾患を患う患者に対する治療の主軸となっており、開発以来、世界中で数百万人の死亡を防ぎ、これまでに製造された薬剤の中で最も成功したクラスの一つとなっている2。受容体が疾患を治療する可能性があることから生み出された科学的興奮により、研究者たちは、オピオイド鎮痛剤が体内のオピオイド受容体と関連して実際にどのように作用するかを詳しく調べるようになった。

アヘン科のケシ（Papaver somniferum）を原料とする鎮痛剤は、3,000年近く前に書かれたホメロスの『オデュッセイア』にも見られるように、数千年前から存在していた： 彼女は、彼らが飲むワインに、すべての痛みと怒りを和らげ、あらゆる悲しみを忘れさせる薬を入れた」3。 「3 紀元前300年のテオフラストスや紀元後60年のディオスコウリデスは、問題のワインは実際にはいくつかの活性トロパンアルカロイド（特にスコポラミン、ヒオスシン、アトロピン、 特にスコポラミン、ヒオスチン、アトロピンについては本章で後述する）、これは現代では反論されており、薬学者のSchmiedeberg(1918)とLewin(1931)は、『オデュッセイア』に登場するヘレナの飲み物はケシの抽出物から作られたものであると説得力のある論証を行っている。 4

考古学者もまた、ケシから作られた鎮痛剤について多くの文献を発見している。6,000年前のシュメール語の文書や2,000年前のエジプトのヒエログリフには、ギル（現代語に訳すと「喜び」を意味し、紛れもなくケシの絵文字であるフル・ギルに由来する）に言及する同様の記号が含まれている5。

歴史上、さまざまな病気に対してオピオイドが一般的に使用されてきたことを裏付ける文献は多い。紀元前1500年頃のエベルス・パピルスは、「子供の泣きすぎを防ぐ」ための特効薬を推奨しており、その作り方も記されている： 「ケシ科の植物であるスペンの粒を、壁についたハエの排泄物と一緒に漉し、ふるいにかけて、4日続けて投与する。「泣き声はすぐに止まる」6。

グレコ・ローマ人がアヘンに魅了されていたことは、多くの歴史的記録からも明らかである。古代ギリシアでは、ヒポクラテス（紀元前460）がアヘンの実を含む薬草から多くの薬草療法を行っていた7。特にローマ皇帝マルクス・アウレリウスは、アヘン中毒の症状や副作用の多くを示していた8。AD500年頃に始まったローマ帝国の衰退は、多くの交易ルートを奪い、アヘンケシに関する広範な知識は、その後数百年間アラブ世界に後退したようだ。

アヘンケシは古代からアラブ世界で栽培され続けてきた。栽培の記録は、現在イラクとして知られる国（以前はスメリア）を指すことが多く、ローマ帝国後のアヘンケシとその抽出物の交易ネットワークが、AD800年にインドと中国に始まり、AD1500年までに現在のヨーロッパにまで及んだことを示す十分な証拠がある。イスラム教の建国と台頭により、アラブの人々はコーランでアルコールが禁止されていたため、アヘンとハシシの両方を娯楽として一般的に使用するようになった10。アヘンが薬用・娯楽用を問わず広く一般的に使用されていたことを示す写本は、AD1500年以降の歴史的記録に定期的に登場するようになる11。近代医学の父と謳われたスイス人医師パラケルススは、1527年にアヘン科のケシから抽出したアルコールエキスを初めて標準化した。

アヘン抽出物の使用は、過剰摂取による死亡だけでなく、中毒を引き起こすことが一般的に知られていたことは注目に値するし、ナルトレキソンの開発にとって非常に重要である。外科医は日常的に、痛みを和らげたり手術を行ったりするためにオピオイド抽出物を使用していたが、薬に含まれるオピオイドの強さが予測できないため、手術中の過剰摂取による死亡が頻繁に起こっていた。スポンジア・ソムニフェラ（アヘンを染み込ませたスポンジを手術中に局所的に使用するもので、アヘンの大量経口投与に代わる安全な方法と考えられていた）の使用は近代まで一般的だったが、吸収されないために効果がなかったり、効果がありすぎて合併症を引き起こしたりすることが多かった14。

化学の近代科学が十分に発達し、分留や有効成分の抽出・同定が可能になったのは、グルジア時代（1714～1830）のことである。ドイツの薬剤師フリードリッヒ・セルテュルナー（Friedrich Sertürner）は1806年、パパベリン（papaverine）と呼ばれる抽出物からアヘンの活性成分を初めて単離し、ギリシャ神話の夢の神モルフェウス（Morpheus）にちなんでモルヒネ（Morphine）と命名した15。アルカロイドという用語は、1819年にスイスの植物学者カール・マイスナーがアルカリとして知られる植物に言及したときに初めて使われた16。この植物から最初に抽出された炭酸ナトリウムは、アラビア語でアルカリとして知られていた。この用語は化学物質のpHを指すようになり、当然のことながらアルカロイドは弱アルカリ性である。

抽出・精製が可能な天然の活性成分の発見は、多くの科学的興奮を生んだ。しかし、歴史のこの段階では、受容体の科学は存在せず、当時の科学者たちにとっては、副作用の少ない、より強力なものを作ることよりも、薬がどのように作用するかを理解することの方が重要だった。

モルヒネは19世紀の前半を通じて抽出され、広く使用され続けた。さらに、モルヒネをクロロホルムの補助として麻酔に使用することは、フランスの生理学者クロード・ベルナールによって一般化された後、1850年代に広まり始めた17。ベルナールの動物実験では、モルヒネを前投薬すると、動物を麻酔状態に保つのに必要なクロロホルムの量が少なくなることが経験的に証明された18。

しかし、その後50年の間に、モルヒネには呼吸抑制、便秘、中毒、さらには過剰摂取による死亡など、いくつかの欠点があることが医師たちの間で次第に明らかになっていった。モルヒネの問題点が広く知られ、理解されるようになると、より安全な代替薬を探すための激しい研究が始まった。

イギリスの科学者チャールズ・ロムリー・オルダー・ライトは1874年、モルヒネ分子に2つのアセチル基を化学的に付加してジアセチルモルヒネを初めて合成した。これらの新しい化合物のどれにも副作用がないことは発見されず、現在では、モルヒネ類似体の有益な効果は、同じ受容体を介した副作用と直接結びついていることが知られている。

研究は続けられたが、第一次世界大戦中（1914～1918）、多くの先進国では貿易が途絶え、モルヒネの入手が困難になった。モルヒネの入手が困難になったことで、モルヒネを合成する方法の科学的探求が強まった。第二次世界大戦中、先の戦争でモルヒネを入手するのが困難だったことは記憶に新しいが、この頃には別の化学物質、アトロピンが脚光を浴びていた。

アトロピンは、ヨーロッパと西アジアに自生する多年草のベラドンナ（Atropa belladonna）から抽出される。歴史的には、中世に女性の瞳孔を大きくするために使用され、それがその名前（bella：美しい、donna：女性）の由来となったが、後にもっと重要な用途があることが判明する。戦争当時、アトロピンは、神経ガスによる攻撃に対抗するために医療従事者が使用できる唯一の抗コリン剤であった。十分なアトロピンを調達できないことは、どの軍隊にとっても大きな不利益となるため、膨大な資源を投入して植物由来のアトロピンに代わるものを探そうとしたのである。

1939年、ドイツの科学者オットー・アイスレブ博士がメペリジンと呼ばれる分子を初めて合成したのは、このような科学的努力の賜物であった。メペリジンはアトロピンに取って代わることはできなかったが、まもなくオットー・シューマン博士（ドイツの化学会社IGファルベンに勤務）によって、モルヒネに似た強力な鎮痛薬として認知された20。メペリジンはペチジンとしても知られ、現在でも出産時に使用されている。ペチジンは、モルヒネとは全く異なる化学構造を持つ最初のオピオイド薬であった（図11参照）。

新規化合物の化学合成への扉は今や完全に開かれ、科学研究所は24時間体制でそれに取り組んでいた。次に発見された非モルヒネ型オピオイドで最も広く知られたのは、1,1-ジフェニル-1（ジメチルアミノイソプロピル）ブタノン-2で、現在では一般にメタドンとして知られているもので、わずか数年後の1940年から1946年にかけて合成された21。

メルク社の研究所で働いていたヴァイラードとエリクソンという2人の科学者は、誰もが戸惑うような化合物を合成した22。彼らはこの化合物をナロルフィン（化学名N-アリルノルモルフィン）と呼んだ。WeijlardとEricksonは、この化合物が実際には混合作用を持っていることを発見した： 動物にはモルヒネに似たわずかな鎮痛作用があるが、モルヒネの過剰投与で前処置した動物に与えると、モルヒネの作用（呼吸抑制など）が逆転するのである。この発見は、医学がまだ受容体の概念を理解していなかったため、ちょっとした難問となった。

図1.1. モルヒネの構造。

図1.2. ペチジンの構造。

しかし、この化合物の紛らわしい作用に邪魔されることなく、モルヒネの負の作用を完全に遮断する薬があれば非常に有用であることを認識した多くの研究所や企業は、さまざまな分子の合成を続けた。発見された化合物はナロキソンであった。

ナロキソンはオピオイドの過剰摂取に対する万能薬だった。ナロキソンはオピオイド過剰摂取の万能薬であり、静脈注射をすると、モルヒネのすべての作用を即座に遮断するように見えた。50年以上経った今でも、ナロキソンは世界保健機関（WHO）の国際必須医薬品リストに掲載されている24。

低用量ナルトレキソン（LDN）の背景にとってより重要なことは、ナロキソンの発見により、他の研究者が1967年に、Endo 1639Aと名付けられた経口摂取可能な類似体を発見したことである25。

ナルトレキソンの歴史的使用例

オピオイド中毒は長い間、社会問題となってきた。人々がオピオイド薬物中毒になる理由はいくつかある： オピオイドは身体的・心理的な痛みを麻痺させ、長期使用により生物学的変化を引き起こし、離脱時に副作用を引き起こす。

ナルトレキソン分子の重要性を理解するためには、オピオイドの作用に関わる根本的な生物学的メカニズムの一部を理解することが重要である。オピオイド薬、およびオピオイドと同じ作用を持つが構造が異なる薬（前述のペチジンなど）は、 天然の神経ペプチドを模倣している。これらの天然の神経ペプチドはエンドルフィンと呼ばれ、特にオピオイド鎮痛作用の場合はβエンドルフィンと呼ばれる。エンドルフィンは脳の下垂体前葉で合成され、さまざまな刺激に反応して放出される。

ほとんどのエンドルフィンの前駆体タンパク質は、プロオピオメラノコルチン（POMC）である。正常な生理機能では、視床下部は生理系へのストレスに応答してコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）を分泌する。このホルモンは大きな複合分子であるため、酵素的に分解されてエンドルフィンなどの神経ペプチドになる。その後、負のフィードバックループが生じ、POMC分解の副生成物が一定のレベルに達すると、CRHの放出が抑制される。体内のほとんどすべての生理系には、POMCを構成神経ペプチドに分解するのに必要な酵素が含まれている。

エンドルフィンがどのように働くかを論じる場合、おそらく鎮痛（鎮痛）作用に焦点を当てるのが最も単純であろう。これらは一般的によく理解されており、きちんとした科学文献もある。エンドルフィンには、もっと複雑な生物学的役割があるかもしれず、それはあまり理解されていないが、これについては後述する。

β-エンドルフィンのような天然の内因性神経ペプチドが鎮痛効果を発揮する鎮痛作用には、大きく分けて2つの領域がある。

末梢神経系（PNS）とは、例えるなら、センサーと脳の間にある、人体のあらゆる部分をつなぐ電線のようなものである。これらの電線は接合部を介してつながっている。しかし、電線同士が触れ合う電気系統とは異なり、神経接合部は化学物質の放出を介して互いに会話をする。これらの化学物質は神経伝達物質と呼ばれる。神経は、前の神経からのメッセージを受け取るシナプス後末端から始まり、次の神経と連絡を取るためのシナプス前末端で終わる。痛みの感覚を伝える神経は、サブスタンスPと呼ばれる神経伝達物質を放出することで痛みを伝える。PNSでは、オピオイドが主にシナプス前末端に結合し、カスケード反応によってサブスタンスPの放出を妨げる。サブスタンスPが神経接合部に放出されなければ、痛みのシグナルは伝達されない。

図式的に、これを簡単に表現するのは難しい。しかし、簡略化した大学の講義ノートに戻ると、反応は図13のように表すことができる。

図1.3では、自然界に存在するエンドルフィンが、オピオイド受容体に作用してオピオイド薬と同じように痛みを抑制することで、 痛み信号の伝達が妨げられていることがわかる。このようにして、末梢の感覚系から送られてくる痛みの信号が、脳に戻るときにそれほど強くならないように、あるいはまったく脳に伝わらないようにすることができる。

サブスタンスPと似たような働きをするタキキニンという神経伝達物質があり、さらにいくつかの異なるタイプのオピオイド受容体がある。しかし、mu受容体と呼ばれるオピオイド受容体のサブクラスは、PNS全体に遍在しており、オピオイド鎮痛薬の主な標的である。

CNS、特に脳では、オピオイド受容体は非常によく分布しており、多数の異なる神経化学的作用に関与している。中枢神経系とは異なり、オピオイド受容体は、強力な神経伝達物質であるドーパミンの放出を調節することで、痛みを抑制する。

ドーパミンは一般的に、体内の天然の「幸せの化学物質」として知られており、主にガンマ-アミノ酪酸（GABA）と呼ばれる別の神経伝達物質の放出によって制御されている。オピオイドがmu-オピオイド受容体に結合すると、GABAの放出が減少し、その結果、GABAの活性化がシナプス前神経のドパミン放出を抑制する効果が低下する。

平たく言えば、mu-オピオイド受容体を中枢で活性化すると、ドーパミンのベースライン放出の正常な制御が破壊され、通常よりはるかに多くのドーパミンが放出されることになる。つまり、通常よりもはるかに多くのドーパミンが放出されるのである。これは、過剰なドーパミンによる多幸感によって引き起こされる、痛みメッセージの伝導と痛みに対する反応を抑制することによって、鎮痛効果をもたらす。過剰なドーパミンは、オピオイドを乱用する人々が望む「高揚感」の大部分を担っているが、それはすべて、ホメオスタシスを維持するために存在し、先に述べたように、自然に発生するエンドルフィンによって活性化される自然のシステムに属している。

図1.3. エンドルフィンによって遮断された痛み信号の伝達。

このプロセスを図で示すと、より明確になる。

図1.4では、左側に正常な恒常性が描かれている。右側では、ヘロイン（ジアモルフィン）がモルヒネに分解され、ミューオピオイド受容体に結合し、GABA放出を抑制し、ドパミン放出を増加させる。これらの神経上のミューオピオイド受容体は、生物学的エンドルフィンによって活性化される。

受容体は現代医学における最も重要な発見のひとつである。1960年代には広く理論化されていた。が、最初のオピオイド受容体が発見されたのは、ラジオ同位体標識の技術が利用できるようになった1970年代初頭のことである26。興味深いことに、オピオイド受容体を最初に記述し同定した。と広く知られている科学者たちは、ナロキソンを使用した。

図1.4. 左：GABA受容体とmu-オピオイド受容体の正常な機能。右はGABA受容体とmu-オピオイド受容体に対するヘロインの影響である。

その後、多くの受容体が本質的に類似していることが発見され、実際、オピオイド受容体はGタンパク質共役型受容体と呼ばれるファミリーに属し、活性化されるとすべて一般的に抑制的になる。構造的に、オピオイド受容体はソマトスタチン受容体や、 炎症過程に関与するToll様受容体（TLR）と呼ばれるもう一つの受容体（後述する）と類似している27。

オピオイド受容体に話を戻すと、科学者たちはすぐに、多様な化学物質がオピオイド受容体に結合することを発見した。いくつかの化学物質は受容体に結合し、放射線学的研究によ。って受容体への結合を観察することができたが、それらすべてが同じ作用を持つわけではなかった。実際、受容体を極端に活性化するものから、わずかに活性化するもの、受容体への結合を阻害するものまで、実にさまざまな活性が見られた。薬理学では、このような効果をもたらす化学物質を、それぞれアゴニスト、パーシャルアゴニスト、アンタゴニストと呼んでいる。

古典的には、受容体は錠前と考えられている。標準的なドア錠を想像してほしい。アゴニストは錠に適合し、ドアを完全に開ける（受容体の極端な活性化）鍵であり、部分的アゴニストは錠に適合するがドアは部分的にしか開かない（わずかな活性化）鍵であり、アンタゴニストは錠に適合するがドアは開けられず、他の鍵がドアを開けようとするのを積極的に阻止する（遮断）鍵である。

図15は、錠（受容体）と鍵（リガンド）のアナロジーはわかりやすいが、受容体部位の実際の構造は3次元であり、受容体と相互作用するリガンドの物理的構造によって、受容体のさまざまな部分が活性化したり遮断されたりすることを示している。先に述べたβ-エンドルフィンのような内因性エンドルフィンは作動薬である。これらはモルヒネやジアモルフィンのようなオピオイド薬によって模倣される。ナルトレキソンやナロキソンは拮抗薬であり、同じドアに合う鍵だが、受容体が作動薬によって活性化されるのを阻止する。その後、これらの受容体は流動的で、作動薬に対して感受性が高くなったり低くなったりし、状況に応じて活性数を増減させることができることが発見された。

この知見に基づき、ナルトレキソンは1984年にオピオイド中毒の治療薬として初めて認可された28。科学者たちは、オピオイド受容体を遮断することで、中毒患者がヘロインなどの薬物を服用することで得られる陶酔感を得られなくなることを理解していた。高用量のオピオイド中毒患者にナルトレキソンを投与すると、数時間にわたってオピオイドのすべての作用が即座に遮断された。しかし、この効能は非常に危険であることが判明し、オピオイドに耐性があったために、知らず知らずのうちにオピオイドの即時離脱に追い込まれた患者が大量に死亡する結果となった。

図1.5. エンケファリン受容体部位。Fred Senese, 「Anandamide,」 General Chemistry Online!, last revised Feb. 23, 2018, antoine.frostburg.edu/chem/senese/101/features/anandamide.shtml より引用。

オピオイド中毒を拮抗薬で治療しようとする場合の問題は、オピオイドを常用するようになると、オピオイド（天然のエンドルフィンも含む）に対する受容体の反応性が大幅に低下し、受容体の物理的数も減少することである。これは生理学が常にベースライン状態（ホメオスタシス）に戻ろうとするために起こる自然な生物学的現象である。薬理学では、この作用は脱感作（desensitization）、ダウンレギュレーション（downregulation）などの用語で呼ばれる。

これは可逆的な反応であり、ナルトレキソンは1980年代から1990年代にかけて、オピオイドの断薬補助に広く使用されたが、患者が常用量から徐々に減量され、ホメオスタシスレベルが戻ってからのことであった。ナルトレキソンは錠剤で、1日量50ミリグラム（mg）から300mgまで経口投与された。オピオイド受容体の遮断作用は強く、予測可能であった。ナルトレキソン投与中に患者がオピオイドを服用しても、多幸感効果はなかった。

それでも、ナルトレキソンがオピオイド中毒治療の主流にならなかったのには、いくつかの問題があった。第一に、この薬物は効果的にオピオイド遮断作用を起こすものの、オピオイドの多幸感に対する患者の根本的な心理的中毒は軽減されなかった。実際、ナルトレキソン治療中は、しばしば欲求が高まったと報告されている。

第二に、ナルトレキソンを服用している患者のオピオイド遮断作用は、基本的な恒常性を維持するのに必要な、自然に発生するエンドルフィンの作用も弱めた。脳が快い刺激に反応するとき、その反応はエンドルフィンによって媒介されるので、オピオイドの完全遮断が達成されると、理論的には、患者が幸福や快楽を感じたり経験したりする能力を妨げることになる。ナルトレキソンを服用しているオピオイド中毒患者は、しばしば「平坦さ」を表現するが、これは専門的には気分不快と表現され、著しい抑うつにつながると報告されている。ナルトレキソンと気分不良との関連は研究されているが、結果は矛盾しており、気分不良は副作用として製品特性の概要に記載されている。うつ病の初期症状は改善する可能性があり、臨床的に報告されている副作用は、オピオイドからの離脱、または併用疾患に関連していることが研究で示唆されている29。

最後に、治療へのコンプライアンスは、混乱したライフスタイルや、現実のものであれ心身症であれ言及された副作用のために、しばしば不良であった。患者はしばしば毎日錠剤を服用しないため、中毒に逆戻りする可能性があった。多くの製薬会社は、徐放性注射ペレットを開発することでこの問題を回避しようとし、そのうちのいくつかは現在も市場に出回っているが、投与の複雑さ、注射剤の価格、そしてメタドンのような薬剤による代替療法や緩徐減量療法への全体的なエビデンスに基づく国際的な動きのために、普及は進んでいない。

ナルトレキソンがオピオイド中毒に使用されていた時期に、アルコール依存症という別の分野の治療薬としても支持されるようになった。臨床医は、アルコール中毒のように過剰に飲酒している患者にナルトレキソンを服用させれば、前述のエンドルフィンの作用を阻害するのと同じプロセスで、アルコールから快感を得られないように脳を再教育できると考えた。

ナルトレキソンは、アルコール依存症患者の大量飲酒を減らす治療法として、過去25年間一貫して勢いを増してきた。2006年に行われたレビュー研究では、この分野で行われた臨床試験の70%が臨床的に重要な効果を示したことが示された。

ナルトレキソンをアルコール依存症に広く使用するための基礎的な科学的根拠と標準化は、1990年代後半にフィンランド国立保健福祉研究所に勤務していたジョン・デイヴィッド・シンクレアによって示された。彼は、薬理学的絶滅と呼ばれるプロセスによって、ナルトレキソンを処方されているときにアルコールを併用すると、渇望が徐々に減退することを示した。統計学的に、これは反復可能で予測可能な消滅曲線に従った。これはシンクレア法と名付けられ、今日世界中で広く用いられている。シンクレアによる基礎研究の結果、最近、ナルトレキソンの類似薬であるナルメフェンが、アルコール依存症患者への使用について正式に認可されるに至った。

免疫学的効果

ナルトレキソンは、そのオピオイド受容体およびエンドルフィン修飾作用により、患者への安全な使用の歴史は長い。この20年間で、ナルトレキソンには免疫学的効果もあることが認識され、自己免疫疾患に有益であることが報告されている。さらに、臨床医はナルトレキソンが様々なタイプの癌の治療に有用であると報告している。このため、多くの人が不思議に思っている。薬理作用が明確で理解されている薬に、どうしてこれほど幅広い適応があるのだろうか？

製薬会社は、活性分子が意図された標的に対して可能な限り選択的であることを確認するために、認可に至る前に製品を修正するために多大な努力を払っている。しかし、こうした企業の最善の努力にもかかわらず、現在市販されている認可された医薬品のほとんどは、意図された標的に対して100%選択的というわけではない。

生物学的に活性な化学物質の多くは、人体の複数の部位と相互作用する。これを薬理学用語でダーティー・ドラックという。つまり、その薬はその薬に書いてあるとおりの働きをするが、別の働きもするということである。多くの場合、副次的な作用は望ましくないものであるため、これらは「副作用」と解釈される。

過去55年間で、生物学的なキラリティの理解が飛躍的に進んだため、受容体の構造に関する理解は大きく進んだ。キラリティとは、レセプターや他の標的細胞領域が、一般的に 「左利き」にも、「右利き」にもなる三次元構造であることを意味する。私たちの手が同じ数の骨と腱を持っているにもかかわらず、互いに正反対であるように、同じ細胞構成要素を持っているにもかかわらず、それらは異なる方法で組み合わされることができる。

この概念は生理学的システムの分子レベルにまで及んでおり、医薬品の製造においても重要であることが発見されている。化学的には、この 「両利き」はL異性体またはR異性体として表現される。

当然のことながら、薬理学者たちは現在、異性体の違いによって薬効が異なることを理解しており、生物学的に利用可能な各異性体の薬物量は用量に依存することがある。しかし、ほとんどの薬物は、合成されると、最終的な生成物中にL異性体とR異性体の比率が一定になる。

図16は、薬物分子が実際に人体にどのような影響を及ぼすかは、まだ完全に解明されていないこと、また、以前は十分に説明できると考えられていた多くの分子が、その固有の構造、あるいは投与法を注意深く調べると、異なる効果を示すことが観察されていることを示す役割を果たしている。先に述べたように、ホメオスタシスを変化させる薬物は、自然の制御機構をどれだけ効果的に修正できるかによって、それらの固有の生物学的システムをさまざまに変化させる可能性も持っている。

ナルトレキソンの場合、自己免疫疾患に効果があると思われる用量は、オピオイド中毒やアルコール中毒に使われる用量よりもかなり低い（10〜40倍低い）。これは低用量ナルトレキソン（LDN）と呼ばれる。最も一般的には、LDNは0.5mgから4.5mgを毎日服用する。

図1.6. キラリティの実証。画像提供：NASA

LDNをホメオパシーと混同してはならない。ホメオパシーでは、活性物質が不思議なことに何倍にも希釈され、最終的には元の化学分子がほとんど残らない。ナルトレキソンは0.5mgから4.5mgの低用量でも、かなりの生物学的利用能があり、短期間のオピオイド離脱を即座に引き起こす可能性がある。つまり、この用量はこの薬が歴史的に認可されていた用量よりもかなり低いが、臨床医はこの用量でもこの薬のよく知られた効果の一部を示すことができる。この用量範囲ではまだ生物学的に活性があるのだ。

LDNが免疫系にどのような影響を及ぼす可能性があるかについての最初のヒントのひとつは、1980年代初頭に行われたエンドルフィンの効果に関する研究から得られた。エンドルフィンは内因性オピオイドであるため、ナルトレキソンがエンドルフィン受容体に結合することは、当時すでに知られていた。また、これらの受容体をブロックすることで恒常性を阻害すると、それを補うためにより多くのエンドルフィンを産生するよう身体をだますことになることも知られていた31。

LDNの免疫学的効果を最初に記録した臨床医は、1985年にニューヨークで勤務していたバーナード・ビハリ博士である。彼はHIV/AIDS流行の渦中にあり、当時はまだ近代的な治療法が開発されていなかった。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、免疫系の破壊と弱体化をもたらす感染症である。患者が免疫不全に陥ると、感染の最終段階であるAIDSに罹患したと言われ、一般に免疫系の障害による合併症で死亡する。ビハリ氏の診療所では、この患者グループの生存率を向上させるため、あらゆることを試みた。以前に行われた研究で、エンドルフィンが免疫系の調節に大きく関与していることが示されていたので、LDNによる治療を試みるのは独創的なステップだった32。

まず、ビハリ博士は、エンドルフィン値が正常値の約3分の1である、非常に具合の悪いエイズ患者の小グループをテストした。このエンドルフィン欠乏はナルトレキソンの少量投与で治療可能であると考え、12週間の試験を開始した。プラセボ群では16人中5人が日和見感染症を発症したが、LDN群では22人中1人も発症しなかった。小規模ではあったが、この結果は非常に勇気づけられるものであった。その後、ビハリ氏のクリニックでは、より多くの患者をLDNで治療することを検討した33。

ビハリ博士は、それなりの規模のHIV/AIDS患者グループにおいて、LDNを定期的に服用することで、免疫系が徐々に破壊されるのをほぼ防ぐことができることを証明することができた。ビハリ博士は、血液中のCD4と呼ばれる免疫細胞の存在を測定することでこれを証明した。CD4は、HIVの進行速度を見るための標準的なマーカーであり、現在もそうである。彼の実践で最も興味深く、印象的だったのは、LDNを定期的に摂取していない患者グループと比較して、LDNを摂取した患者グループの死亡数が圧倒的に少なかったことである。LDNの成功はまた、治療期間中に使用可能となった新しいクラスの抗レトロウイルス薬との相乗効果もあるようだった。つまり、LDNは新しい抗レトロウイルス薬の服用の有無にかかわらず、患者の治療成績を改善したのである34。

その後数年にわたり、免疫系の調節におけるエンドルフィンやオピオイド／オピオイド拮抗薬の重要性について、多くの研究が行われた。最も重要な発見のひとつは、1986年にZagon博士とMcLaughlin博士によって発表されたもので、オピオイド受容体が複数の種類の免疫細胞内に存在すること、さらにこれらの細胞内にエンドルフィン受容体をコードするメッセンジャーRNA（mRNA）が存在することを示した35。

その後29年間にわたり、イアン・ザゴン博士はエンドルフィンとLDNに関する基礎研究を推進し、300本近い論文を発表した。しかし、エンドルフィン／オピオイド受容体システムが、免疫反応を制御するほとんどすべての生物学的システムに関与していることは、疑いの余地なく確認されている。

これらの研究が提唱するLDNの作用機序は、次のように要約できる：

多くの外見上の疾患は、免疫系の機能不全の表れである。

免疫系はエンドルフィンによって調節されており、エンドルフィンはオピオイド受容体に対して主に作用する。

ナルトレキソンを用いてオピオイド受容体を短時間ブロックすると、エンドルフィンの産生が上昇し、免疫調節的に作用して免疫系の機能不全を改善することができる。

さらに、細胞成長（増殖）もエンドルフィンのサブタイプによって媒介される。細胞増殖はエンドルフィンによって抑制することができ、これはある種のがんにも当てはまる36。

もちろん、これは30年にわたる詳細な研究を単純化したものであり、発表された論文の概念を完全に理解するには、免疫学の学位と多くの時間が必要である。しかし、多発性硬化症、創傷治癒、膵臓がん、結腸がん、脳腫瘍、頭頸部がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、眼表面疾患、クローン病、その他多くの経路の実験モデルが、試験管内でエンドルフィンに反応することが示されている。エンドルフィン系の修飾に反応すると思われる疾患は多岐にわたるが、末期癌や多発性硬化症のような衰弱性の自己免疫疾患はその比ではない。

この30年間、LDNの臨床使用は増加の一途をたどっている。しかし、現在多くの研究者は、エンドルフィンが全体像ではないと考えている。科学者たちは、ナルトレキソンがオピオイド受容体だけでなく、Toll様受容体と呼ばれる一群の受容体にも結合することを以前から知っていた。

Toll様受容体は、1985年にChristiane Nüsslein-Volhardによって初めて証明された。37 Toll様受容体は、微生物の侵入に対する防御の第一線を担う自然免疫系の重要な一部であり、白血球（マクロファージ）、樹状細胞、好中球、Bリンパ球、マスト細胞、単球などの細胞に存在するほか、腎臓や腸など、ヒトの様々な臓器の細胞にも直接存在する。

細菌やウイルスなどの異物が侵入すると、TLR受容体の異なるサブクラス（ヒトではTLR-1からTLR-10）が、表面タンパク質、細菌／ウイルスの細胞代謝による副産物、細菌細胞の表面または内部の物理的構造、DNA、RNA、さらには特定の細菌に特有の糖など、侵入した生物の異なる部分に反応する。現在も研究が続けられているため、これは網羅的なリストではない。例えば、TLRレセプターの一種（TLR-10）が存在することは知られているが、基質は現在のところわかっていない。

これらのレセプターの役割は、侵入者を認識し（レセプターはそうするために補完的な構造を持っている）、そして適切な免疫反応を引き起こす細胞間シグナル伝達経路を開始することにあるようだ。

一般的に、TLRが活性化されると、炎症性サイトカイン（小さなタンパク質の一種）が産生され、自然免疫系が動員され、例えば白血球を患部に送り込んで侵入者を飲み込んだり、ウイルスの場合は感染した細胞を死滅させたりする。興味深いことに、多くの種類のTLRが活性化されると、シグナル伝達メカニズムの一部として、核内因子κB（NF-kB）と呼ばれる非常に強力な分子も産生されることが証明されている38。NF-κBは現在精力的な研究が進められており、自己免疫疾患や癌の治療において強力な標的であることが示されている39。NF-κBは癌遺伝子の発現にも関係しており、自然な細胞死メカニズムを停止させ、癌の無秩序な増殖につながっている40。

すべての生物学的システムと同様、TLRにも活性化される。方法が複数あるようだ。前述したように、ナルトレキソンはTLR経路の強力な拮抗薬である。41 この経路は、ナルトレキソンがTLR-4を阻害して神経因性疼痛の症状を回復させることを示す研究や、TLR-7,8、9を阻害することで自己炎症性疾患のモデルが改善することを示す。試験管内での研究により、生体内試験での臨床的意義が示されている42。

神経因性疼痛を取り上げた最近の論文は、ナルトレキソンの効果がキラルであることを初めて証明したものである。左利きと右利きの分子が異なる結合部位を持ちうるという以前の議論に戻ると 2008年のHutchinsonらによる研究では、オピオイド結合受容体はレボ・ナルトレキソンによって拮抗するのに対し、TLR-4受容体はデキストロ・ナルトレキソンによって拮抗することが効果的に証明された43。さらに2017年、Cant、Dalgleish、Allenは、ナルトレキソンのラセミ混合物からTLR-7,8、9における拮抗作用を発見した44。

ナルトレキソンがさまざまな生理系でこれほど幅広い活性を示すのは、異性体の構造によって2つの異なる薬物として作用するためである可能性は十分にあり、実際にその可能性は高い。

臨床医や科学者は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症などの自己免疫疾患では、天然の哺乳類細胞の副産物がTLR受容体を不適切に活性化し、不適切な炎症を直接引き起こす可能性があると推測している45。さらに、最近皮膚がんの治療に臨床使用されるようになった薬剤であるイミキモドは、TLR-7に拮抗するというよりむしろ活性化し、その部位に非常に多くの炎症を引き起こすため、皮膚の基底細胞がんを死滅させるのに非常に有効であることが示されている46。

これまでのデータをまとめると

これまでのデータをまとめると、ナルトレキソンはヒト用に製造される場合、レボ異性体とデキストロ異性体の50：50の混合物である。

レボ・ナルトレキソンはオピオイド／エンドルフィン受容体に対する拮抗薬であり、以下のような作用があると考えられている： – エンドルフィン放出のアップレギュレーション

• 免疫調節作用
• エンドルフィンを介した細胞増殖の抑制

デキストロ・ナルトレキソンは、それ以上ではないにせよ、少なくとも1つのTLRに対する拮抗薬であり、以下のことが報告されている：

•  TLRに拮抗し、サイトカインによって調節される免疫系を抑制する。
• TLRが介在するNF-kBの産生に拮抗し、炎症を抑え、がん遺伝子をダウンレギュレートする可能性がある。

このように、LDNに起因する多数の作用が実現可能であることは容易に理解できる。現在欠けているのは、シャーレや試験管で証明された効果が、ヒトに対する作用にまで確実にスケールアップすることを示す、十分な生体内試験二重盲検臨床研究である。

結論

ナルトレキソンは、ヒトの疾患の改善と治療において長い歴史を持っている。免疫疾患、自己免疫疾患、腫瘍性疾患に対するLDNの比較的新しい使用法については、国際的に広範な研究が続けられており、一見無関係に見える様々な疾患にも散発的に使用されている。標準治療が奏功しない場合に、臨床医が標準治療の補助としてLDNの使用を考慮することには、大きな根拠がある。2020年現在、いくつかの臨床試験が計画中または進行中であり、5年以内に認可されたLDNが利用可能になる可能性が高い。それまでは、患者や臨床医は、治療を検討する前に、発表されているものから逸話的なものまで、現在入手可能なエビデンスを見て、何が自分にとって最も適切か、十分な情報を得た上で決断すべきである。

注釈

ナルトレキソンは標準量、低用量ともに、しばしば違法に作成され、標準以下の品質で製造され、インターネットで販売されている。ナルトレキソンを処方箋なしで販売する信頼できる薬局はない。LDNの処方者や供給者を見つけようとする患者は、評判の良い情報源を探すべきである。LDNの研究を推進し、国際的な情報源、処方者、供給者への広範なリンクを持っている英国で唯一の慈善団体は、LDN研究トラストである。

エピローグ

ジル・コッテル医学博士

LDNブックの初版が出版されてからすでに4年が経過したとは信じがたい。あれから多くのことが起こった。LDNに関する研究は、かつてないほど多く医学雑誌に掲載された。より多くの医師が低用量ナルトレキソンに精通するようになり、多くの医師が診療で処方するようになった。その多くは、低用量ナルトレキソンの認知度を処方医にも患者にも高めようと努力を惜しまないリンダ・エルゼグッド率いるLDN研究トラストの努力によるものである。リンダの活動は、文字通り命を救ってきたと言っても過言ではない。

私が最初の本の序文を書いたとき、LDNを服用していた患者は100人ほどだった。それまで私は、LDNを服用している患者全員の記録をスプレッドシートにつけていた。それから数年間、患者の数は増え続けた。やがて私はLDNを服用する患者を300人以上抱えるようになった。結局、私の診療所では、LDNを服用していない患者よりも、LDNを服用している患者の方が多いように感じた。

LDN研究トラストと低用量ナルトレキソンに関する私の仕事は、驚くべき旅であった。一般内科医でありプライマリ・ケア医である私は、以前は高血圧、糖尿病、高コレステロールの患者を診る平凡な毎日を送っていた。咳や風邪、時には足首の捻挫もあった。何か面白い患者さんがいると、すぐにいろいろな専門医に回された。そのため、読んだことはあっても個人的に見たことのない病気が山ほどあった。

ナルトレキソンの低用量療法を経験したおかげで、私のキャリアで最も興味深い症例のいくつかを診る機会に恵まれた。これらの症例の中には、非常に珍しいものや稀なものもある。医師たちはこのような珍しい病気をシマウマと呼んでいるが、これは歴史的に故セオドア・ウッドワード医学教授に由来する言葉である。ウェブサイト『Quote Investigator』によれば、このことわざは次のようなものだ： 「蹄の音を聞いても、シマウマを見るとは思わないことだ。医学におけるシマウマという言葉は、今では珍しい病気や状態、特にその発生が驚きである場合によく使われる。

ここ数年、私はLDNリサーチ・トラストのカンファレンスでスピーカーを務めることを光栄に思っている。2017年、私は 「プライマリ・ケアにおけるシマウマの治療」と題したプレゼンテーションを行った。

私が診てきた患者さんには珍しい人が多かったので、シマウマの患者さんだけで講演をすべて済ませることができた。LDNが多発性硬化症、線維筋痛症、クローン病に使用されていることはよく知られており、これらは私たちが最も多くのデータを発表している病気である。その他にも、炎症性皮膚疾患、サルコイドーシス、マスト細胞活性化症候群、潰瘍性大腸炎、慢性局所疼痛症候群など、多くの疾患に対する症例報告や症例シリーズがある。

これらすべての病気の患者を診ることに加え、私のゼブラ患者には、中耳ミオクローヌス、好酸球性食道炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、エーラス・ダンロス症候群、尋常性天疱瘡の患者も含まれている。これらの症例を診るのはとても興味深いことだが、私の仕事の中でより意義深いのは、彼らの話を聞かせてくれる素晴らしい患者さんたちに会うことだ。

低用量ナルトレキソンによる治療を求めて私のところにやってくる患者には、何かが違うような気がする。私は今、このような患者は健康リテラシーが高く、インターネットに詳しく、健康コミュニティとのつながりが強いと期待している。

しかし、患者との会話から本当に伝わってくるのは、彼らはファイターだということだ。彼らは治療に対して受け身でもなければ、自分の運命に諦めているわけでもない。彼らは断固とした意志を持ち、助けを求めることに執着する。彼らは、明らかな治療法がない病気に対する西洋医学の答えのように思われがちな、「それと共存することを学ぶ」という考えに落ち着くことを拒否している。この毅然とした態度は有益であり、私の患者たちがうまくいった主な要因のひとつだと思う。

私がこのようなタイプの患者と仕事をする運命にあったのは、その後、私の人生がまったく新しい旅へと導かれたからかもしれない。2年前、私は全国を渡り歩き、片方の海岸からもう片方の海岸へと引っ越した。個人の単独診療所を手放し、現在は医療部長を務める無料の慈善クリニックで働くためだ。現在私が担当している患者たちは、以前の診療所の患者たちとは多くの点で大きく異なるが、私のLDN患者たちと共通している点がある。彼らもまたサバイバーであり、困難な背景や状況にあり、生活費を稼ぐのに苦労し、しばしば健康問題にも対処しようとしている。

新しいクリニックで働き始めたとき、私が心配していたことのひとつは、低用量ナルトレキソンを処方できないまま、どうやって医療行為を行うかということだった。当クリニックには薬局があり、ほとんどの薬を無料またはわずかな料金で患者に提供することができる。しかし、LDNは調合して個別に処方する必要があるため、簡単に入手できるものではない。加えて、LDNは他の治療法と比べて決して高価ではないにもかかわらず、私たちの患者は継続的にLDNを服用する経済的余裕がない。

嬉しいことに、ニュージャージー州のケアファースト・スペシャルティ・ファーマシーが立ち上がり、クリニックに寛大な寄付を申し出てくれた。彼らの支援のおかげで、私たちは患者の何人かにLDNを処方できるようになった。患者の中には、クリニックを退院して民間保険に加入した後、自費で処方箋代を支払うことを選択した人もいるほどだ。

十分な治療を受けられない患者を診ることには、多くの困難が伴う。患者は病気の経過が遅いうちに治療を受けることが多い。これまでの医療サービスと一貫性がないことが多い。言葉の壁に悩まされたり、識字や教育の問題を抱えている場合もある。また、ヘルス・リテラシーが低く、処方箋のボトルを読んだり、医療提供者の指示に従ったりすることが困難な場合もある。

私たちの患者はまた、経済的資源も限られている。食料、衣料、交通手段、住居などの基本的なニーズに苦労している。暖かい冬服を着ること、適切な靴を履くこと、医者の予約に間に合うことは、彼らにとって当たり前のことではない。ストレス管理やセルフケアの時間はほとんど存在しない。食糧不足は栄養の問題につながる。患者は最も簡単に手に入るものを何でも食べるが、多くの場合、栄養が欠乏し、砂糖、塩分、脂肪が多く、炎症を起こしやすい食品である。患者をグルテンフリーの食事にするのは不可能に近い。

以上のことから、私が最初に考えたのは、LDNはフリークリニックでは以前の診療所ほど効果がないということだった。そのような患者の多くは、統合医療の観点からはすでにうまくいっていた。彼らの食事はクリーンで栄養価が高く、低炎症で、通常はグルテンフリーだった。ビタミンレベルやホルモンはすでに最適化されていた。ほとんどの人は、ストレス管理プログラムが充実しており、定期的に運動する機会もあった。これらのことはすべて、どのような疾病状態の患者を治療する際にも重要である。

このようなことを念頭に置いて、私は慢性疼痛のために少数の患者をLDNで治療し始めた。患者が反応していることを発見したとき、私は感激した。最初に治療した20人の患者を症例シリーズとして報告し、それを最近のLDN学会で発表した。20人の患者の大多数は女性で、半数以上が50歳以上であった。患者の約半数は筋筋膜性疼痛で、残りの半数は炎症性または神経原性疼痛であった。

20人の患者のうち3人だけが副作用のために投薬を中止したが、その中には消化器症状、頭痛、不安感といった典型的な訴えが含まれていた。他の3人の患者は、効果がないと感じたため、早期（3カ月未満）に治療を中止した。3カ月を超えて治療を継続した14人のうち、11人は少なくとも何らかの症状の改善がみられた。これらの患者の診断は、線維筋痛症または筋筋膜性疼痛症候群、慢性局所疼痛症候群、限局性神経痛、他に特定されない慢性疼痛症候群などであった。これらの患者のほとんどは、医学的な問題に対する標準的な治療法をすべて試してみたが、まったく効果がなかった。

フリークリニックの患者をLDNで治療したこれまでの経験が、この治療法の有効性を物語っている。研究は多くの場合、患者の指導と教育に多くの時間と注意が払われ、原始的な環境で行われる。多くの場合、患者グループはすでに最も反応しそうな患者を選別している。研究では高い奏効率が報告されても、地域の診療所では同じ結果は得られない。しかし、私は今、LDNが最も理想的でない状況にある患者にも有効であることを目の当たりにしている。

もしあなたが低用量ナルトレキソンによる治療を考えている開業医なら、この言葉に勇気づけられるはずだ。もしLDNが私たちの理想的とはいえない現実の自由診療クリニックで効果があるのなら、一般的な診療所でも試してみる価値があることは間違いない。たとえ半数の患者しか反応しなかったとしても、あなたの診療所は以前より良くなっている。また、たとえわずかな反応しかない患者がいたとしても、特に慢性的な痛みを抱えている患者にとっては、以前よりも良い状態であることに変わりはない。

もしあなたが低用量ナルトレキソンによる治療を考えている患者であれば、あなたも勇気づけられるはずである。私を含め、大多数の処方者は失うものは何もないと言うだろう。LDNは安全で、忍容性が高く、よく研究されており、世界中で広く使われている。

もしあなたが私のようにすでにLDNを処方している医師なら、リンダと私は感謝の意を表したい。私たちが増えれば増えるほど、LDNの知識は広まるだろう。私たちの目標は、低用量ナルトレキソンの認知度が医師や患者の間で高まり続け、それとともに、LDNを必要とする患者への処方が増えることだ。

私たちは共に変化を起こすことができ、患者とその生活はより良いものになるだろう。

謝辞

LDNブック第2巻を編集する機会を与えてくれたチェルシー・グリーン・パブリッシングに感謝したい。編集と校正を見事にこなしてくれたスタッフ、献身的で懸命に働いてくれたすべての寄稿者、そして最後に、長く退屈な作業であった巻末注を担当してくれたポーラ・ジョンソンに感謝する！

付録 投与プロトコル

サラ・J・ジールスドルフ（医学博士）、マーク・マンデル（薬学博士）寄稿

低用量ナルトレキソンは安価な処方薬であり、様々な症状の治療に用いられている*。患者は、品質と安全性のチェックが行われていることを保証するために、信頼できる薬局で処方箋を調合してもらうようにすべきである。

私のLDNとの個人的な旅は、2014年に始まった。娘を産んでから3カ月のとき、橋本病の自己免疫性甲状腺炎がひどかったからだ。LDNは1カ月で私の人生を取り戻し、研修医を修了することができた。今では内科医として、また診断医として、何千人もの慢性疾患患者を治療する光栄に浴している。私の自己免疫症状は4.5mgのLDNでコントロールされている。私はLDNを休薬し、再開することを選んだ。

29歳の時、仕事場まで6マイル（約8.5キロ）の道のりを運転しただけで車から降りられなくなり、刺すような背中と体の痛みに麻痺した。LDNのおかげで、毎日の慢性的な痛みはなくなり、全体的な態度もずっと前向きになった。私はLDNの熱烈な支持者になった。LDNはエンドルフィンの低い状態を改善する。

2017年に私が初めてLDN学会に参加した際、私を含む研究者や臨床家の間では、治療的な投与レジメンは数種類しかなく、すなわち1.5～4.5mgの配合ナルトレキソンを毎晩（不眠症やひどい悪夢を引き起こす場合は朝に）服用するというのがコンセンサスだった。2019年の学会で学んだように、わずか2年の間に、私たちのレジメンは創造性と多様性で爆発的に増えたように見える。治療レジメンのカスタマイズとカスタマイズされた投与フォームにより、LDNリサーチトラストの医学・研究アドバイザーとLDN臨床医が見識を共有することができ、患者ケアのための医学的知識と治療パラダイムを拡大することができた。私たちはソーシャルメディアを使ってより多くの患者にアプローチし、患者は臨床医にLDNの使用について問い合わせ、より多くの共同研究が行われている。要するに、1970年代にイアン・ザゴン博士が内因性オピオイドが成長因子として作用するという仮説を立て、1980年代初頭にバーナード・ビハリ博士が感染症（AIDS）、自己免疫、癌に対する免疫反応を高めるためにLDNを使用することを試験して以来、我々は長い道のりを歩んできたのである。

ナルトレキソンの配合剤

ナルトレキソンは、カプセル、錠剤、グミ、舌下液、液剤、点眼薬、トローチ、外用ローション、経皮クリームなど、さまざまな剤形に配合することができる。

• 経口液状LDNは、0.1mgから16mgまで、またその間の用量も漸増できる。
• LDNの舌下投与は、口腔粘膜から直接吸収されるため、嚥下障害のある患者や、経口液剤を摂取しても効果が得られない患者に最適である。そのため、吸収が早く、胃腸の副作用を軽減することができる。
• LDNカプセルは、0.1mgから処方者が希望する量まで作ることができる。充填剤は薬局によって異なるが、一般的にはショ糖、アビセル、または患者の個々の感受性に応じてプロバイオティクスが含まれる。
• LDN錠剤は、用量を容易に漸増できるように調合し、点数化することができる。
• LDN外用ローションとクリームは通常、小児や乾癬などの皮膚疾患に使用される。
• LDNトローチは任意の投与量にすることができ、4回に分けることもできる。舌の下で1～2分で溶ける。その効果は舌下ドロップと同等である。

表A.1 用量の定義

ナルトレキソンの強さ

用量

• 全用量ナルトレキソン　50-100mg
• 低用量ナルトレキソン　0.5～16mg*投与
• 超低用量ナルトレキソン（VLDN）　50-500 mcg
• ウルトラ低用量ナルトレキソン（ULDN）　1-20 mcg

従来、LDNと定義される上限は4.5mgであったが、この定義は若干拡大された。

投与ガイド

本書の各章で明らかなように、投与プロトコルは病態や患者のタイプによって大きく異なりうるし、実際にそうである。

• 自己免疫疾患： 自己免疫疾患の経験則は 「Go Low, Go Slow」である。1日1mgを14日間投与し、2週間ごとに0.5～1mgずつ増量し、4.5mgまたは最高耐容量が3mg以上になるまで投与する。
• がん：1日1.5mgを7日間投与し、4.5mgになるまで毎週1.5mgずつ増量する。寛解後は、4.5mgを7日間投与する。適応があれば、3日間オン、3日間オフを交互に開始する。
• 慢性疼痛： 緩徐に開始し、徐々に増量する：1日1mgを14日間投与し、2週間ごとに0.5～1mgずつ増量し、4.5mgまたは最高耐容量が3mg以上になるまで増量する。
• 妊孕性/妊娠： ゆっくり開始し、徐々に増量する：1日1mgを14日間投与し、2週間ごとに0.5～1mgずつ増量し、4.5mgまたは最高耐容量が3mg以上になるまで増量する。
• 不安/うつ病/心的外傷後ストレス障害/外傷性脳損傷： ゆっくり開始し、徐々に増量する：1日1mgを14日間投与し、2週間ごとに0.5～1mgずつ増量し、4.5mgまたは最高耐容量が3mg以上になるまで増量する。LDNは一般的に1日1回使用されるが、精神疾患に対しては1日4回まで使用できる。
• 慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎： 1日2回の投与が可能である（1回1.5～4.5mg）。
• アレルギー： アレルギー患者には、1日3回まで高用量で投与する臨床医もいる（1回最大8mg）。
• 行動上の健康問題： 低用量で1日4回まで処方できる。
• 小児体重40kg未満の小児：1kgあたり0.1mgから開始し、4週間かけて計算用量まで増量する。クリームは有効性のエビデンスがほとんど発表されていないが、局所投与用として入手可能である。体重40kgを超える小児： 成人と同様に治療する。小児の場合は、非認可薬であることが家族に周知されるよう特に注意する。
• ペット： 犬では、1日15mgまでの用量が、がんおよび慢性疼痛状態に使用されている。毎日同じ時間に与える。昼夜は関係ない。
• オピオイド中毒： 1mcgの用量（ウルトラ低用量ナルトレキソン/ULDN）で、オピオイドと並行して使用できる。患者がLDNを使用できるようになるまで、時間をかけてオピオイドを減らし、ULDNを増やしていく。これは常に医師の監督下で行う。オピオイドの離脱に関する考慮事項については以下を参照のこと。

投与時間

通常、LDNは夕方に服用または投与されるが、睡眠障害を避けるために朝に服用することを好む人も多い。注目すべきは、週に1回夜を抜くことで最大の効果が得られる患者もいることで、これは受容体の感受性を高めるのに役立つ可能性がある。以前は、効果を最大にするために、LDNを3日間服用し、その後1日スキップするという、オン／オフサイクリングを用いることが推奨されていたが、前回のLDN会議の時点では、多くのLDN処方者は、1日の服用間隔がオピオイド／エンケファリン産生のリバウンド効果を反映し、その結果、受容体がリセットされると考えている。

配合されたLDNの品質保証

マーク・マンデル（Mark Mandel）著

認定された調剤薬局は、調剤する医薬品の非常に厳しい品質管理を要求される。彼らは純粋な原料（原薬/API）を使用し、各バッチの原薬の力価は既知で文書化されている（Certificate of Assay）。バッチは比較的小さく、容易に監視できる。認定委員会の監視機能とその非常に厳格な規則の結果、患者は含有量と力価が均一な一貫した配合製品を受け取ることになる。

警告

ナルトレキソンという化学物質は水溶性で、50mgのジェネリック錠剤として市販されている。錠剤を取り、約11mlの水に滴下し、1mlあたり約4.5mgを得るのは簡単な作業に思えるかもしれない。しかし、この方法は推奨されない。市販のジェネリック錠剤に見られる用量のばらつきなど、さまざまな理由で正確ではないし、簡単に汚染される可能性がある。

処方箋なしでナルトレキソンやLDNをオンラインで購入することは違法であり、何が購入されたかを知る術がないため非常に危険である。偽造薬は本物と全く同じに見える。しかし、医薬品と同じような厳しい品質チェックは行われていない。せいぜい、有効成分を含まない無害なものであるか、致死性のある有害な成分を含むか、あるいはその中間である可能性がある。処方箋なしで購入された処方箋薬を他国に発送すると、税関で没収されることが多い。そのため、表面上はお得でも、実はそうでないこともあるのだ。最も高価な薬や治療法は、効かないものであることを常に覚えておこう！

薬の相性

以下の治療薬のいずれかを服用している場合は、LDNを開始する前に、個々の症例について臨床医に相談すること。

• 生物学的製剤：LDN開始前にモニターされ安定している限り、LDNと互換性がある。ダクリズマブ（ジンブリタ）、フマル酸ジメチル（テクフィデラ）、フィンゴリモド（ジレニア）、インターフェロンβ-1a（アボネックス、レビフ）、ミトキサントロン（ノバントロン）、ナタリズマブ（タイサブリ）が含まれる、 オクレリズマブ（オクレバス）、ペグインターフェロンβ-1a（プレグリディ）、テリフルノミド（オーバージオ）、グラチラマー酢酸塩（コパキソン、グラトパ）、インターフェロンβ-1b（ベータセロン、エクスタビア）。
• 抗生物質： テトラサイクリン系抗生物質とアミノグリコシド系抗生物質は、注意事項があるが使用可能である。
• ステロイド： プレドニゾン/メチルプレドは、1日投与量がプレドニゾロン換算で20mg未満であり、臓器置換の抗拒絶反応療法に使用されていない限り、使用可能である。デキサメタゾンは、腫瘍内科でモニターされている限り、どの用量でも使用可能である。
• 短時間作用型鎮痛薬（コダモール/トラマドールなど）： LDNを服用する前に4～6時間の間隔をあける。
• ケタミン： ケタミン使用中はLDNを慎重に使用する。
• アルコールとトラマドール： ナルトレキソンはしばしばアルコール渇望を改善するために用いられる。低用量ナルトレキソンに関しては、LDNとアルコール併用に対する反応は個人差がある。多くの人は、数杯の飲酒は問題なく、LDN薬物にも反応しない。しかし、実際には、LDNを使用中にひどい頭痛を発症したり、アルコール耐性が低下したりする患者もいる。したがって、LDN服用後6時間以内に少量のアルコールを試す前に、アルコールを使用せずにLDNに耐えられることを確認することを勧める。逸話によると、アルコールとLDNの相互作用がある患者の中には、LDNを午前中に服用し、アルコールの使用を控えめにして夕方だけにすれば、アルコールに耐えることができた例もある。トラマドールはコデインの合成アナログであり、mu-オピオイド受容体との選択的相互作用を介して中枢神経系（CNS）に作用するため、LDNとの併用が懸念される。しかし、トラマドールの鎮痛作用はナルトレキソンによって部分的にしか阻害されない。そのため、研究者らは、トラマドールはCNSの他の側面に作用すると考えている1。したがって、トラマドールはLDNやアルコールと6時間以上離して使用することが推奨される。
• オピオイド： オピオイドの併用は離脱誘導のリスクを高める。短時間作用型オピオイドとの併用に注意する。徐放性オピオイドまたは高用量（SRモルヒネまたは類似薬：MST、オキシコドン、ジピパノン、フェンタニル）では禁忌である。徐放性オピオイドレジメンを使用している場合は、代替の疼痛コントロールに切り替え、オピオイドとLDNの間に4～6時間の間隔をあける。
• 適合しない： 臨床試験中の患者、抗拒絶反応薬、抗腫瘍壊死因子薬、プログラム死リガンド-1（PD-1）阻害薬（オプジーボ、キイトルーダを含むチェックポイント阻害薬、および同クラスのすべての薬剤）、抗がんワクチン-CAR-Tおよび同クラスのすべての薬剤-を服用している患者。

上記の説明または注意がない限り、その他の処方薬はすべて適合する。

患者への特別な配慮

• 過去5年間、何千人もの慢性疾患患者や非常に複雑な患者を診てきたが、特定の疾患ではLDNの処方に微妙な違いがあることがわかった。次のような患者は、投与量に違いがあり、慎重な考慮が必要である。
• 橋本甲状腺炎患者には、より綿密な漸増が必要であり、開始期には4〜8週間ごとにT3/T4レベルの検査が必要である。一般に、新しい甲状腺患者は0.5mgから開始し、多くの場合液体で、0.1mgずつでも毎週漸増する。長年の甲状腺患者は、0.5mgから1.5mgまで定期的に増量し、2週間ごとに0.5mgから1.5mgずつ増量して、最大4.5mgを毎晩服用しても耐えられるであろう。
• 慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎患者は、しばしばインフルエンザのような症状を経験するため、より緩やかな漸増が必要な場合がある。症状の増悪がみられた場合は、耐えられるようになるまで適宜減量する。
• 多発性硬化症患者は、最初の8週間で症状が悪化することが多い。これは正常であり、長期的に良好な反応を示すことが多い。
• 複数の抗生物質や疾患修飾性抗リウマチ薬を服用しているライム病患者は、LDNを開始する前に、経験豊富な医師や薬剤師に注意深く助言を求め、協力してもらう必要がある2。
• 通常の薬物投与に耐えられない敏感な患者は、超低用量ナルトレキソン（VLDN）から始める必要があるかもしれない。
• 甲状腺薬依存の患者は、LDNが効き始めると減量が必要になるかもしれない。
• 吸収不良の場合は、高用量および/または液剤が必要となる。

オピオイドの離脱に関する考慮事項： ULDNの推奨用量は1回1μg、1日2回である。719人の慢性腰痛患者を対象とした無作為対照盲検試験では、1日80mg以下のオキシコドンと1日2または4μgのナルトレキソンを併用投与した。360人の患者を対象とした最終解析では、1日2μgのナルトレキソンが、便秘、傾眠、そう痒などのオピオイド関連の副作用が最も少なく、さらに積極的治療および離脱後の離脱症状も最も少なかったと結論づけられた3。

オピオイドの漸減に関する一般的な推奨は、患者がオピオイド薬を1年以上服用している場合、毎月10%ずつ漸減することである。比較的オピオイド未使用の患者（使用期間が数週間から数ヵ月以内）には、週1回10%漸減するなど、より積極的な漸減を考慮してもよい。ULDNを用いれば、長期オピオイド薬物使用者であっても、より迅速に断薬を行うことができる。これは一般的なアプローチであり、患者ごとに個別化する必要がある。プライマリ・ケア、疼痛管理、その他の専門家を活用した集学的アプローチで、適切な治療計画を決定し、副作用やより大きなサポートの必要性を注意深く監視しながら行わなければならない。オピオイドの漸増と漸減と並行して、これらの微量用量を使用することで、オピオイド薬物療法からの離脱を成功させることが目標となる。

ULDNはまた、特に慢性疼痛患者に対するオピオイド鎮痛の増強にも利用されている。この組み合わせから特に恩恵を受けるのは線維筋痛症患者である。線維筋痛症の専門家であり内科医でもあるジネブラ・リプタン博士は、次のように言っている： 「重要なのは、LDNがグリア細胞を落ち着かせながらも、オピオイドのレセプターをノックアウトしないような投与量のスイートスポットを見つけることである。一つの懸念は、オピオイドによる耐性が、中枢神経系のグリア細胞への刺激の増大によって二次的に引き起こされるのではないかということである。グリア細胞の感受性を低下させることで、オピオイドの効果が回復し、増強される4。ULDNは実際、フリーズしたコンピューターを再起動させるように、オピオイド反応経路のリセットボタンとして作用するのかもしれない5。

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共同研究者

アップル・ボーデマー医学博士

ウィスコンシン大学マディソン校皮膚科准教授。研修医を終えた後、アリゾナ大学で統合医療のフェローシップを修了した。統合医療の認定を受けた最初の皮膚科医であり、現在は米国統合医療委員会の委員を務めている。教育にも熱心で、ウィスコンシン大学の皮膚科研修医や、ウィスコンシン州とアリゾナ州の統合医療フェローの指導にあたっている。主な統合医療の教科書の章を執筆し、アリゾナ大学統合医療フェローシップ・プログラムや全米退役軍人協会ホールヘルス・イニシアチブのカリキュラムを執筆している。

学術的な指導に加え、予防にも力を注いでおり、健康に影響を与える最善の方法は、人々が自らの手で健康を手に入れられるようにすることだと信じている。ラジオ、テレビ、印刷物など、さまざまなメディアを通じて人々と交流した経験が豊富で、多くの学校と協力して子どもたちに皮膚がん予防の教育を行ってきた。

この分野での彼女の情熱は、ライフスタイルが慢性および急性の皮膚疾患にどのような影響を与えるかを、特に食事と栄養に焦点を当てながら探求することである。

ダリン・インゲルス（ND、FAAEM、FMAPS）

インゲルス博士は、自然医学の指導者として尊敬を集め、数多くの出版物や国際的な講演を行い、ヘルスケア分野で約30年の経験を持つ。パデュー大学で医療技術の理学士号を、ワシントン州シアトルのバスティア大学で自然療法医学の博士号を取得し、バスティア自然健康センターでの研修プログラムを修了した。米国環境医学アカデミーと小児特別支援医療アカデミーのフェローでもある。

インゲルス博士の著書に『ライム・ソリューション』がある： A 5-Part Plan to Fight the Inflammatory Auto-Immune Response and Beat Lyme Disease (Avery, 2018)』を著し、ライム病の治療と管理に対する統合的で自然なアプローチを取り上げている。インゲルス博士は、自身の3年にわたるライム病との闘いを克服し、過去20年以上にわたり、6,000人以上のライム病およびライム病重複感染患者に同じ原則を適用してきた。インゲルス博士は、ライム病の第一人者として、数多くのポッドキャスト、記事、ドキュメンタリーに取り上げられている。

インゲルス博士の診療は環境医学に重点を置いており、特にライム病と感染症、慢性免疫機能障害に重点を置いている。食事療法、栄養療法、ハーブ療法、ホメオパシー、免疫療法などを駆使し、子どもから大人まで、患者の健康増進をサポートしている。

ガリン・フォースター（MS）

1988年よりオレゴン州ユージーンで専門カウンセラーの資格を持つ。

オレゴン大学でカウンセリング心理学の修士号を取得。複雑なトラウマ、解離、不安、愛着の問題、身体的苦痛、外傷性脳損傷など、幅広い問題に焦点を当て、成人、青年、カップルを対象としている。

彼の臨床的、理論的方向性は折衷的であり、最近の神経生物学的知見を治療に統合することを念頭に置いている。眼球運動脱感作・再処理療法（EMDR）、首尾一貫療法、受容とコミットメント療法（ACT）、感覚運動療法、LENSニューロフィードバックなどが診療の中心となっている。2010年から、心理療法の補助的治療として低用量ナルトレキソンを処方された患者を担当し始めた。それ以来、メンタルヘルス問題の補助的治療として60人以上のクライアントのLDN探求を支援し、このトピックについて国内外で発表している。

ジル・コッテル医学博士

南カリフォルニア出身でサンディエゴで育つ。カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）で生化学と細胞生物学を専攻し、優等で学士号を取得した。1995年にUCSD医学部で医学の学位を取得した。オレゴン州ポートランドで内科のインターンとレジデントを修了し、太陽の光と家族に誘われてサンディエゴに戻った。

コッテル医師は20年以上の内科医としての経験を持ち、それが現在の統合医療とホリスティック・ヘルスへの焦点につながった。2007年に米国ホリスティック医学統合学会の認定医となった。最近ヴァージニアに移住し、ヨークタウンにあるラッキー・クリニックで診療とメディカル・ディレクターを務めている。

キルスティン・シングラー NMD

カースティン・シングラーはケンタッキー州の緑豊かな丘陵地帯の出身である。西へ西へと進み、テキサス大学オースティン校で優秀な成績で学士号を取得した。アリゾナ州のSouthwest College of Naturopathic Medicine and Health Sciencesで自然療法医学の学位を取得した。サウスウエスト・インスティテュート・フォー・ヒーリング・アーツでジョアン・サンチェスの指導の下、植物医学とホリスティック栄養学のさらなるトレーニングと認定を受ける。現在はカリフォルニア州にあるリー再生医療研究所のクリニカルディレクター兼自然療法医である。

臨床医として、また協力者として、患者が活力、能力、エネルギーを高め、夢を実現できるよう力を与える役割に情熱を注いでいる。

クリステン・ブラスィンガム（MA）

クリステン・ブラシンガム（MA）は、医療研究および患者ケアを中心に、医療分野でさまざまな役割を果たしてきた。ワシントン大学セントルイス校で修士号、レイクフォレスト・カレッジ（イリノイ州レイクフォレスト）で学士号を取得。現在、アバロン大学で医学の学位取得を目指している。2019年8月に夫のベントンと結婚し、2020年6月に第1子が誕生する予定だ。余暇には家族訪問、ハイキング、合唱を楽しんでいる。

レナード・B・ワインストック医学博士

レナード・B・ワインストック医師は消化器内科および内科の専門医資格を持つ。Specialists in GastroenterologyおよびAdvanced Endoscopy Centerの代表を務める。ワシントン大学医学部の臨床医学および外科学の准教授でもある。ワインストック博士は、バーモント大学で学士号を優秀な成績で取得し、ロチェスター大学医学部で医学博士号を取得した。ロチェスター総合病院で内科のチーフレジデントを務めた。ワシントン大学医学部では消化器内科のフェローシップを受けた。

ワインストック博士は積極的に講演活動を行い、80以上の論文、要旨、論説、本の章を発表している。サンダンス・クリニカル・リサーチ社の研究員であり、30以上の研究調査に参加している。現在は、レストレスレッグス症候群、過敏性腸症候群、酒さにおける小腸内細菌過剰増殖の役割と治療について研究している。さまざまな炎症性疾患の治療としての低用量ナルトレキソンは臨床研究のテーマである。マスト細胞活性化症候群など、消化管が関与する新しい症候群に関心を寄せている。略歴はwww.gidoctor.net。

マーク・マンデル（薬学博士）

マーク・マンデルは、生物学的同一ホルモン補充療法（BHRT）、疼痛管理、自然な医薬品代替療法や補完医療（CAM）による慢性的な健康状態の治療を専門とする登録薬剤師である。2007年以来LDNの提唱者であり、世界中の患者や臨床医にLDNの使用法や潜在的な利点についてカウンセリングを行い、様々な形や強さのLDNを調合している。1983年にイリノイ大学薬学部を卒業し 2007年にイリノイ州ダウナーズグローブにあるミッドウェスタン大学で薬学博士号を取得した。毎週土曜日の午前10時（中部標準時）からWYLL AM 1160で放送されているラジオ健康番組「Doctor and the Pharmacist」の司会者であり、オンラインでもwww.1160hope.com。

マークは何百人もの学生薬剤師にCAM、調剤、耐久性医療機器について教育してきた。また、医療専門家向けに定期的に講演を行い、天然の医薬品代替品や処方箋調剤がいかに患者のケアと生活の質を向上させるかについて見識を深めている。

マークは、多くの慢性的な健康状態は、使いやすく安全で効果的な天然医薬品代替品と生活習慣の改善を組み合わせることで、アロパシー医学を補完することで改善し、解消できる可能性があると信じている。

ニール・D・メータ医学博士

ワイル・コーネル医科大学のワイル・コーネル疼痛管理センター長兼臨床麻酔学准教授。また、総合脊椎治療センターの共同ディレクター、グリーンバーグ14サウスのアメニティ・ユニットのメディカル・ディレクター、患者体験タスクフォースおよび統合医療センターの顧問委員も務める。また、ニューヨーク介入疼痛医学会の特別理事、東部疼痛学会の次期会長でもある。

ワイル・コーネルの三位一体の使命を体現するメータ博士は、優れた患者ケアを提供し、ブレイクスルー研究を行い、疼痛医学の分野で研修中の医師を教育している。メータ博士の研究は、テレビやナショナル・パブリック・ラジオでも紹介されている。また、米国神経障害協会のFacebook患者チャットの専門家として招かれ、スペインのバルセロナとインドのムンバイで、次世代の国際的な疼痛医学の医師を育成するコースを指導した。

メータ博士は、慢性疼痛と脊髄刺激療法における知識分野を発展させながら、手術を受ける患者の体験を改善するための取り組みを主導している。これまでに30以上の査読論文、章、要旨を執筆している。

オルガ・L・コルテス医学博士、産婦人科医、FACOG

オルガ・L・コルテス医師は、Cross Roads Hormonal Health & Wellnessにおいて、女性と男性に個別化されたケアを提供する産婦人科医である。コルテス医師は、産婦人科的ケアに加え、医学的管理の下での減量計画やホルモン療法を女性にも男性にも提供している。

コルテス医師はノース・テキサス大学で医学の教育を受ける。2002年にテキサス大学サウスウェスタン医学部で医学学位を取得した。コルテス医師はダラスのパークランド・メモリアル病院でインターンとレジデンシーを修了し、あらゆる年齢の女性を対象に包括的な治療を行った。

研修終了後、コルテス医師はテキサス州デントンに戻り、診療を開始し、家庭を築いた。何年もの間、彼女は個人的な経験から減量やホルモンバランスの乱れの難しさを学んだ。そのため彼女は、同じ問題を抱える人々を助けることに専念するようになった。コルテス医師はその後、ホルモンと甲状腺の管理について大学院で研修を受けた。

一人ひとりの総合的な健康を熱烈に支持するコルテス医師は、患者一人ひとりの最適な健康への道をサポートすることを目指している。

フィル・ボイル医学博士

不妊症、流産、女性の健康を専門とする総合診療医。アイルランドのダブリンにあるNeo Fertilityの創設者兼ディレクターである。

1992年、アイルランド国立大学ゴールウェイ校医学部を卒業。アイルランド一般医学会（MICGP）および王立一般医学会（MRCGP）の会員であり、アイルランド不妊学会会員でもある。現在、国際回復生殖医療研究所（www.iirrm.org）の会長を務める。この医師団は、回復生殖医療を出版し、科学的に検証することを目的としている。

ボイル博士は1998年の開業以来、3,500組以上のカップルの妊娠を成功に導いてきた。不妊症、体外受精の失敗、流産を繰り返すカップルを治療するための回復的生殖法について、査読のある医学雑誌に論文を発表している。ボイル博士は2004年以来、不妊症患者にLDNを処方し、妊娠中の500人以上の女性をLDNで安全に治療してきた。

サラ・J・ジールスドルフ医学博士

何よりも、健康とは単に病気がないことではなく、情熱的な活力に満ちた生活を送ることである。サラ・ジールスドルフ博士はマイアミ大学（フロリダ州ではなくオハイオ州）で微生物学の学士号、分子生物学と宗教学の副専攻、オーボエ演奏を専攻した。ワシントンDCのジョージ・ワシントン大学で公衆衛生学、微生物学、新興感染症の修士号を取得し、ロヨラ大学シカゴ・ストリッチ医学部で医学博士号を取得した。ロヨラ大学およびハインズVA病院で研修医を修了した。Institute for Functional Medicineの認定医であり、内科の認定医でもある。熟練した診断医として、また情熱的な指導者としての評判を瞬く間に高め、世界中の患者にサービスを提供していることを誇りに思っている。彼女は、患者と医師との関係がもたらす変革の力を大切にし、一人ひとりが生化学的、遺伝学的にユニークであることを理解している。ジールスドルフ医師は、日々自分の技術を磨き、患者から学び、自分の知識ベースに満足することはない。彼女は医学という芸術を心から信じており、そのために絶え間なく答えを探し続けている。

ジールスドルフ医師は、シカゴ西郊にある革新的なコンサルティング診療所、Motivated Medicine (www.motivatedmedicine.com)のオーナー兼メディカル・ディレクターである。

J. スティーブン・ディクソン BSC (hons) MRPharmS

J. スティーブン・ディクソンは、英国で10年以上にわたりLDNに携わり、製薬業界のパートナーとともにサプライチェーンの安定化と、安全かつコンプライアンスに則った処方箋の入手方法の標準化に取り組んできた。ディクソン・ケミストの定評ある民間医療部門を経営する傍ら、グラスゴーで7つのNHS薬局を経営している。

スティーブンは他にもいくつかの事業に携わっており、英国におけるメタドンの大半を地域薬局で調剤するテクノロジー会社（MethaMeasure）や、英国最大級のオンライン規制薬物システム（CDRx）を所有している。また、英国における医療用大麻の普及に尽力するCanidol Pharmaceutics社の顧問であり、地域薬局やプライマリ・ケアで使用するための英国大麻クリニック・モデルの設計にも携わった。

余暇には、スティーブンはいくつかのバンド（セイリッシュバンドを含む）でギターを弾き、セミプロの演劇グループの役員を務め（そこでは通常、衣装の第一人者として機能する）、メサメジャーの北米事業を監督し、国際的なLDN会議で頻繁に講演している。

ウルリッヒ・ラニウス博士

ウルリッヒ・F・ラニウス博士はブリティッシュコロンビア州ウェストバンクーバーの登録心理学者で、臨床心理学と神経心理学を専門としている。脳と行動の関係、後天性脳損傷の影響、トラウマや解離に特に関心がある。1999年以来、低用量ナルトレキソン（LDN）を含む様々な用量のナルトレキソンを含むオピオイド拮抗薬を処方された精神症状を持つクライエントの治療に携わり、このテーマについて複数の本の章を執筆している。ラニウス博士は、外傷性脳損傷／軽度外傷性脳損傷に対する治療的介入、トラウマストレス症候群、解離、愛着関連の問題の治療を専門としている。ラニウス博士は北米および国際的に講演を行っており、トラウマと解離に関する近著もある。

ビビアン・F・デニーズ（DO, ABAARM, FAARFM）

ビビアン・デニーズ医師は、小児医療を35年、統合医療を2009年から実践している。彼女の情熱は常に子どもたちのケアに向けられていたが、従来の治療法が単に効果がない場合に、他の治療法を探求する必要性を痛感するようになった。その頃、米国アンチエイジング医学アカデミーで統合医療を学ぶ旅に出る。2009年に研修を修了した。現在、ニューヨーク州ロングアイランドで、小児科診療と全年齢対象の統合医療診療を行っている。

1980年にホフストラ大学を優秀な成績で卒業し、生物学の学士号を取得した。その後、ニューヨーク・カレッジ・オブ・骨パシック・メディスンに進学し、1984年に卒業した。ニューヨーク州ブルックリンのバプティスト・メディカル・センターでローテーション・インターンシップを、1988年にはニューヨーク大学ウィンスロップ病院で小児科レジデンシーを修了した。米国アンチエイジング・再生医療アカデミーのディプロメイトであり、米国アンチエイジング・再生医療アカデミーの認定医でもある。

ヴィーブケ・パペ医学博士

Wiebke Pape医学博士は、ドイツのBad HonnefにあるRhein-Klinik（入院治療を行う心身症クリニック）のトラウマ関連障害部門のシニアコンサルタントである。

ドイツのゲオルク・アウグスト大学ゲッティンゲンで医学を学ぶ。神経学、内科学、精神医学の分野で医学教育を受けた後、精神医学、心身医学、心理療法を専門とする。精神力動療法とシステム療法の心理療法教育を修了し、EMDR認定セラピストでもある。複雑なPTSDや重度の解離症状を持つ患者の治療に特に関心がある。

出版 W. Pape and W. Wöller, ”Low Dose ナルトレキソン in the Treatment of Dissociative Symptoms,” Der Nervenarzt 86 (2015)： 346-52 （ドイツ語）。

編集者について

リンダ・エルゼグッドは 2004年に英国で登録慈善団体として設立されたLDN研究トラストの創設者であり、LDNブック第1巻および第2巻の編集者である。2000年8月に多発性硬化症と診断された彼女は 2003年12月にLDN療法を開始し、現在では生活の質が向上し、将来に希望が持てるようになった。トラストを通じて、世界中の何千人もの患者、医師、薬剤師にLDNに関する情報、記事、患者の体験談を提供し、会議、セミナー、トラストのLDNラジオショーの開催に貢献した。

チェルシー・グリーン・パブリッシングは、本を文化的変化をもたらす道具と考え、市民がグローバル・コモンズの再生に参加し、その熱意あるスチュワードとなるよう力を与えることを目指している。The LDN Book, Volume 2を楽しんでいただけたなら、健康とウェルネスに関連する他の素晴らしい本もぜひご検討いただきたい。

LDNブック第1巻

低用量ナルトレキソンというあまり知られていないジェネリック医薬品が、自己免疫疾患、がん、自閉症、うつ病などの治療にどのような革命をもたらすのか。