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Can Medicine Save You? The End of Alzheimer’s
医学はあなたを救えるか？
本書で紹介されている研究は、アルツハイマー病の予防、診断、治療には多くの解決策があることを示している。しかし、Trillion Dollar Conundrumのために、これらの知識や知識に関連した方法は、臨床には反映されていない。我々（患者）は、自分の行動を補うために医学に依存しているため、ある程度の責任を負わなければならない。我々が自分の健康に責任を持ち、医療は健康維持を支援し、より極端な場合には介入するという中間の立場がある。
歴史を振り返ると、アルツハイマー病のような病気が治療されずに放置されるような現代医療が、「ヘルスケア」ではなく「シックケア」になってしまった、3つの重要な転換点がある。
- 1.健康を伴う長寿は、医薬品の介入によってのみ得られるという思い込み
- 2.ヘルスケアの商業化：例として以下が挙げられる。
- a. 製薬会社が医学部の教育に参加するなど、医療の最も基本的なレベルに侵入することを許可する。
- b. 消費者への直接広告による処方薬の「プル・スルー」マーケティングの許可
- 3. 医学研究が、臨床医学に従属するパートナーではなく、ビジネスとして進化すること。
健康になるために薬は必要か？
これはとても良い本のタイトルのようだが、ある意味では、ポール・クレイトンとクロード・ベルナールがすでにきちんと書いている。19世紀のフランスのクロード・ベルナールは、体内バランスという概念を定義した。具体的には、「内部環境（milieu interieur）」、つまり「ホメオスタシス（homeosta-sis）」という言葉を生み出した。ホメオスタシスとは、人間の体温が一定であることや、グルコースの量が日々調整されていることなどである。彼は、「細菌説」を唱えたルイ・パスツールに、パスツールが唱えた病気は、バランスのとれた「環境の間」では、はるかに発生しにくいことを伝えた。その証拠に、抗生物質が登場するずっと前から、ビタミンDをはじめとする微量栄養素や多量栄養素のバランスを整えるだけで、ある種の感染症を根絶することができたのである。クレイトンは「The mid-Victorian diet」と題した一連の記事を書き、1870年代のイギリス人の健康状態が悪いと思われていたことが、「ドラッグ」文化の先駆けとなったことを説明するエレガントな理論を構築している[1-4]。
健康管理の商業化
アルツハイマー博士は1世紀前に正しいことを言っていた。臨床現場での観察が、薬や治療法の発見を促進するべきだと。今日、新薬は試験管の中の「発見」から開発されている。このような状況では、実験室での研究や薬の開発が、患者との直接の対話から得られる知識を生かした医療に取って代わることになってしまう。医学研究は、独立した大きなビジネスである。エコノミスト誌に掲載された最近の記事では、「出版か死か」という有名なマントラの醜い側面が強調されている[5]。
「１兆ドルの難問」は、事実とフィクションの両方に存在する。両極端な例としては，ハリソン・フォード主演の映画「逃亡者」がある。この架空の物語では、リチャード・キンブル博士（フォード）は、妻を殺害した罪で不当に有罪判決を受け、連邦政府の拘置所から逃亡して逃亡者となった。彼は自分の無実を証明し、責任者を裁くために動き出す。犯行の動機は何だったのか？莫大な経済的利益をもたらす危険な薬の承認につながった、偽造された医療研究の隠蔽。一方、大手医科大学の医師が、自らの研究を無視して、アルツハイマー病の未承認治療薬を宣伝したという実話がある。彼の動機は、役に立たない薬を承認して莫大な金銭的利益を得ることであった。「出版か滅びか」は、ヒポクラテスの誓いや患者の幸福を考慮することなく、純粋に利益の問題である。純粋に利益の問題なのである。
一般的な医学分野には約20,000誌の雑誌があると考えてみてほしい（National Library of Medicineの医学・生化学データベースを検索して算出）。また、月刊誌の場合、1誌あたり平均10本の技術論文が掲載されていると仮定する。そうすると、医学や科学に関連した論文は、年間で200万本以上も出版されていることになる。それぞれの出版物には何年もの作業が反映され、約50万ドルの資金が必要だと考える（教授の給料、スタッフの時間、研究室の設備、スペースの賃貸料などを考慮）。そうすると、これらすべての出版物の年間コストは、（ドラムロール）1,000,000,000,000ドルとなる。1兆ドル！？1兆円分の医療を受けているのか？しかも、これは毎年のことである。これが「1兆ドルの難問」の基本である。
我々の多くは、毎日の新聞やたまに読む本、また好きな雑誌を読むことが難しいと感じている。ほとんどの雑誌は高く積み上げられ、ページがきれいなままリサイクルされていく。多忙な業務と家庭を持つ医師が、アルツハイマー病などの病気に関する最新の情報を得るためにはどうすればよいのであろうか。Googleやscholar.googleを使えば、すぐに情報を得ることができるが、多くの論文はアブストラクトしかなく、アブストラクトでは行動に移すための十分な情報が得られないことが多い。
「出版するか死ぬか」という教義は、コンテンツの質とは一致しない。エコノミストの記事はそのことをよく表している。確かに、出版物があれば、米国国立衛生研究所、米国科学財団、民間財団、あるいは社内の資金源からのプロジェクト資金が得られる。研究者が論文を発表すればするほど、より有名な大学への推薦状を書くことができ、そこからさらに論文を発表し、より多くの助成金を獲得し、より多くの給料を得ることができるのである。これは悪循環であり、研究者やアカデミアの誰もがこのプロセスから逃れることはできない。
Erlend Hemは、Norwegian Medical Journalに社説を発表し、「雑誌が多すぎて、良い研究が少なすぎる」と宣言した [6]。彼は、少数の優れた論文を発表するよりも、多くの凡庸な論文を発表する方が得策であると指摘している。1998年に初めて国際的な科学雑誌に原稿を送った」と述べている。当時、原稿は “放浪 “するのが普通であった」と述べている。これは、あるジャーナルでリジェクトされた原稿が、別の、通常は最初に試したジャーナルよりも権威のないジャーナルに送られることを意味していた。2番目のジャーナルでリジェクトされた原稿は、3番目のジャーナルに送られる。その間、あなたは待ってた。ジャーナルの編集者からの返事を待つことは、研究者の間ではよく知られていることである。しかし、このプロセスには目的があった。外部の査読者が原稿を評価することが多く、その結果、著者は原稿を改善するための適切なアドバイスを受けることができるのである。また、査読者は誤りや不正をチェックすることもできた。
近年、この慣習は変わった。有名なジャーナルに投稿してもリジェクトされることはあるが、以前のように原稿が迷走することはない。その理由の一つは、新しい電子定期刊行物が大量に出現したことである。ハーンはこう言う。
もし私が平凡な研究をしたとしたら、これらの雑誌の1つに原稿を送る。まだ却下されたことはない。少しでも質の高い原稿であれば、掲載されるという印象がある。最初の頃は、原稿を放浪する必要がないのがうれしかった。原稿を送れば採用されると思っていたのが不思議なくらい。私はこのことをさまざまな分野の同僚に話した。多くの人が反省しているよ」。そういえば、私もそのような雑誌にリジェクトされたことはない」という反応が返ってくることが多い。それらの雑誌は、必ずしも劣った出版物ではなく、通常の外部査読があり、中央のデータベースに索引が付けられ、インターネットで自由に利用できる。
では、何か問題があるのだろうか？
これらのジャーナルが多くの原稿を受け入れる理由の一つは、出版の方法である。論文はインターネット上でのみ公開される。周知のように、サイバースペースにはスペースの制限がほとんどなく、出版にかかる費用はゼロに近いのである。論文の数もページ数も、編集者や出版社には関係ない。すべてに余裕がある。問題は、優れた研究や原稿の数が、同じペースで増えていないことである。その結果、特に優れているわけでも、特に重要であるわけでも、特に有効であるわけでもない研究が大量に出版されてしまうのである。
一流の科学雑誌の編集者の主な責務は、やはり最高でブレイクスルー研究を掲載することである。しかし、そのような研究はほとんどない。編集者は、本当に良い論文を求めて競争する。編集者は、専門の学会や科学会議に参加している研究者に連絡を取り、自分たちの出版物のために最高のものを送ってもらおうとする。その動機は、当然ながら、ジャーナルがこれらの論文を掲載すれば、より多くの読者を惹きつけ、より多くの引用がなされ、より高いインパクトファクターを生み出し、より多くの収入を得ることができるからである。このような状況下で、少しでも審査を甘くしたいという気持ちを抑えられる編集者がいるであろうか。大規模で重要な研究であれば、ファストトラック出版が提供されることもある。その場合、ジャーナルは、編集スタッフが原稿を受け取ってから例えば4週間以内の出版を保証する。この場合、専門的な品質保証が、そうでない場合よりも劣ってしまうリスクがあるのは明らかである。そして、このような疑わしい作品を誰が読むのであろうか？
昔に比べて出版が簡単になったことと、品質管理が厳しくなったことという2つの現象は、新たな課題を生み出している。出版したい人にとっては簡単になったが、その研究を利用しようとする人にとっては難しくなっている。ある研究が質的に優れ、かつ重要であるかどうかは、どのようにして知ることができるのであろうか。最も重要な生物医学データベースであるPubMedには、5500以上の定期刊行物と2100万以上の論文が登録されており、平均して1分ごとに新しい論文が登録されている。研究者であれ、臨床医であれ、専門的に追いつくための苦労は、一般的に手ごわいと言われている。しかし、ヘルン博士に言わせれば、そうではない。
出版されているものの大部分は、無視しても問題ない。研究者たちは、おそらくこのプロジェクトを中止し、本当に必要な研究に切実な資金を使うべきだったのである。情報の要約やレビュー記事を読んでいると、逆に知識のなさに驚かされることがある。
新しい電子定期刊行物の多くがそうであるように、著者に支払いを要求することで収入を得ている雑誌の場合、記事を掲載すればするほど収入が増えていく。研究者は、広範囲に出版すれば、昇進、研究費、出版指標への影響などの形で、より多くの収入を得ることができる。このように、少数の優れた研究ではなく、多くの凡庸な研究を出版することが、研究者と編集者の両方に利益をもたらす場合がある。これは、ジャーナルの経済や研究者のキャリアにとっては有利かもしれないが、他の多くの人にメリットがあるかどうかは疑問が残る。
一般的な医学雑誌の主な対象者は開業医であり、最終的な目的は患者のケアを改善することである。Medical journals and dissemination of health research: Have they fulfilled their role（医学雑誌と健康研究の普及：その役割を果たしているか）」と題された論文で、著者らは、開業医の情報ニーズがこれらの雑誌によって十分に満たされていないと主張し、開業医にとっての雑誌の価値を向上させるための様々なスキームを提案している[7]。さらに、ジャーナルは受動的な普及モードから、臨床的に関連する情報の積極的な普及に焦点を当てる必要があるとし、改善のための様々な戦略を提案している。以下は、現在の医学出版物の問題点に関する彼らの詳細かつ非常に明確な評価からの抜粋である。
医療における研究の究極の目的は、患者のケアを改善することである。しかし、その研究結果を普及させるための効果的な戦略がないことが長年の問題となっている。1601年にレモン汁が壊血病の予防に効果があることが示されたが、イギリス海軍がこの治療法を採用したのはそれから約200年後のことであった。このような研究成果の導入の遅れは、患者の治療に深刻な影響を与えることがある。
1684年にイギリスで最初の医学雑誌「Medicina Curiosa」が発行された。同年に2回発行された後に消滅したが、その後も医学雑誌は増え続けている。1996年には、30,000以上の臨床雑誌が発行され、3,500近くの雑誌がメドラインに引用されている。これらの雑誌は、研究を行う科学者と、その結果を実際に使用する臨床医との間の効果的なコミュニケーションの媒体となり、効果的な介入をタイムリーに実施することにつながると想像されるかもしれない。しかし、残念ながら、そうではないようである。
臨床的に重要な意味を持つにもかかわらず、ほとんど注目されず、あるいは意図的に無視されてきた素晴らしい研究を含め、研究のケーススタディは数多くあり、一冊の本にすることができる。1979年に胃潰瘍と細菌の関連性を解明したWarrenとMarshallを考えてみよう。彼らの研究成果である胃潰瘍の抗生物質治療や胃がんの原因究明は 2005年にノーベル医学賞を受賞したにもかかわらず、いまだに医学界の隅々で行われていない。このケースは、先を読むと分かるように、ADとの関連性が強い。
場合によっては、圧倒的な科学的証拠があっても、発表された情報を受け入れないこともある。例えば、有名なフラミンガム心臓研究は、1948年からマサチューセッツ州フラミンガムの町で5209人を対象に行われている（現在はその子供や孫を対象としている）。その目的は、車と血管の病気の因果関係を評価することであった。しかし、事前に結果がわからないため、研究の最初から、広く深い範囲の検査が実施され、批判的に検討された。
フラミンガム研究の重要な発見は、ある種の生活習慣がアルツハイマー病のリスクを低減するということだった。例えば、脂肪分の多い魚を定期的に食べる習慣があり、血液中のDHAやEPA脂肪酸（抗炎症作用）の濃度が高い人は、アルツハイマー病の発症が少ないということである。しかし、「このようなデータは、より高い科学的基準で調査する必要がある」と、NIHの調査委員会の委員長を務めたノースウェスタン大学の予防医学教授、マーサ・L・ダヴィグラス博士は言う。ここでは、医学文献に記載された明確な証拠に基づくデータがあるにもかかわらず、影響力のある専門家がその有効性を認めず、医師がこのような簡単な予防と治療法を推奨するのをやめさせようとしているケースがある。その正当性とは？「フラミンガムスタディはアルツハイマー病の危険因子を評価するためのものではない」と。これは妥当なのであろうか、それともこのような発言には深い動機があるのであろうか？
Medical journals and dissemination of health research: Have they fulfilled their role」の著者は、「Trillion Dollar Conundrum」をさらに理解するための珠玉の言葉を続けている[7]。
健康研究は多くの場合、実験室で始まるが、臨床的に重要な変化をもたらすためには、まず患者中心の研究で評価されなければならない。科学者は、ほとんどの新しいアイデアを、実験室で動物を使って（ベンチスタディ)あるいは少人数の人間を使って（フィールドスタディ）テストする。ベンチスタディーやフィールドスタディーで成功しても、次の段階である厳密な「臨床試験」で失敗することが多い。したがって、ベンチスタディーやフィールドスタディーに基づいて診療方法を変更することは、そうしなければ一様に悪い結果になっていた患者のコホートにおいて、研究結果が例外的に素晴らしいものであった場合など、少数の状況を除いて賢明ではない。このような研究はまれであり、全体的に見て、臨床家にとってのベンチおよびフィールド研究の価値はわずかである。
研究結果を実践に移すためには、多くの場合、認知度の向上、ガイダンスの開発と普及、それらの促進、そして地域レベルでのガイダンスの採用を維持するための様々な手法が必要である。これは、1つの出版物や1つの医学会議での講演にとどまらない。そのためには、最初の研究から臨床実践まで、コンセプトを持って走ることができるチャンピオンが必要だ。しかし、医療は縦割りの世界、したがって、なかなかそうはいかない。研究者は研究者、臨床医は臨床医であり、両者が一緒に仕事をしないことが大きな障害となっている。彼らはグループとして、同じ経済的インセンティブを持っていない。研究者は研究助成金によって資金を得て、論文を発表したり、さらに研究を進めるための助成金を獲得したりして、自分のキャリアを広めていく。一方、臨床医は明らかに異なる報酬体系を持っている。そのため、研究は「翻訳の中で失われてしまう」のである。
「１兆ドルの難問」の主な欠点は、研究を臨床に結びつけるための資金や努力がほとんどなされていないことである。研究を市場に出すための資金を持っているのは少数の大金持ちの企業だけなので、医学の新しい発展のほとんどは彼らが担っている。このように、現在のシステムで翻訳が行われるのは、企業に独占権と利益をもたらす強力で斬新な知的財産（特許）がある場合に限られている。古い技術を使って新しい問題を解決する方法を示す素晴らしいアイデアには、そのような知的財産権のコントロールがないため、開発努力に関連する金銭的報酬が制限され、このような活動はしばしば起こらない。我々は、売られたものを買う。2005年にノーベル賞を受賞したWarrenとMarshallのケースは、研究が医療行為に「翻訳」されるという問題を明確にしている。彼らは、抗生物質が胃潰瘍の根本原因であるピロリ菌を攻撃することを発見した。医者がより多くの抗生物質を処方することで、大企業は利益を得たであろうか？それはない。このようにして、タガメットをはじめとする強力な特許ポートフォリオを持つ緩和薬が、巨大な製薬会社のスポンサーの助けを得て市場に出回り、数十億ドルの利益につながったのである。
仮に、多忙な実務家が、散在する論文を集め、臨床研究を選択し、ベンチやフィールドでの研究を破棄するという手間のかかる作業を行ったとして、これらの論文の方法論的な質を確信できるであろうか？多くの人は、方法論的な質の確保を査読に頼り、方法論のセクションには目を通さないかもしれない。しかし，Haynesによる研究では，90%以上の論文が方法論的品質に乏しく，したがって臨床実践の基礎とすべきではないことが示されている[8]．
重大な問題は、著者が結果を推測したり、誇張したりすることである。多くの研究は方法論的に欠陥がある。学術雑誌には、悪いものから良いものを選択できるように読者を教育する義務があるが、紙の学術雑誌は伝統的に、検討中の研究の有効性と安全性を評価できるように、文献の批判的評価について読者を教育する役割を怠ってきた。ある種のユーザーズガイドなしに製品が販売されることは稀であるが、これはジャーナルが過去に行ってきた傾向である。最近では、Journal of the American Medical Associationがユーザーガイドを発行したり、British Medical Journal（BMJ）がエビデンスを実践に移すことをテーマにしたりしている。
査読は、方法論的に問題のある研究を排除し、出版バイアスを回避し、結果の誇張を抑制し、プレゼンテーションを改善する知的品質管理として機能することを目的としている。出版バイアス、国籍バイアス、言語バイアス、そして欠陥のある研究を検出できないという証拠が公表されている。査読は効果がなく、腐敗しているとさえ広く認められている。もう一つの欠点は、投稿から出版までに約12～16ヶ月かかることで、臨床的に有用な情報が臨床医に届くのが不必要に遅くなる可能性があることである。現在では，一部のジャーナルがファストトラック手続きを採用し始めている[7]．
医学雑誌の研究撤回の増加
出版物における医学研究の誤りは急速に増加している．何らかの不正確さのために撤回された記事やストーリーの数を測定することで、この問題の程度を少しだけ知ることができる。ウォール・ストリート・ジャーナル紙がトムソン・ロイター社に依頼して行った調査によると、撤回の数は増加している。それによると 2001年には22件しかなかった撤回件数が 2011年には339件と15倍になっている。ミズーリ大学の教授で、出版物が撤回される理由を何年もかけて調査したジョン・バッド氏によると、1997年から 2008年の間に、47%の論文が “不正行為または不正行為と推定される “という理由で撤回されていることがわかった。25%はエラー、21%は著者が一貫して同じ結果を得ることができなかったために取り下げられた。残りの7%は分類不能であった。
Budd氏によると、組織のサンプルが誤って汚染されていたなどのエラーは、「それが人間というものなのだ」と理解できるが、不正行為や詐欺は「理解するのが難しい」という。Budd氏の研究によると、”昇進の必要性や欲求に駆られている人がいることはほぼ確実 “とのことである。主要な医学雑誌に掲載されることで、研究者のキャリアが向上し、昇進や追加研究のための資金調達につながる。
「Lancet誌に1本の論文を発表すれば、椅子とお金を手に入れることができる。Lancet誌の編集者であるRichard Horton氏は、Wall Street Journal誌に次のように語っている。撤回の数は、発表された研究の全体量に比べると少ないであるが、大きな影響を与えることがあり、それは氷山の一角に過ぎないと思われる。例えば，アンドリュー・ウェイクフィールド博士が1998年に行った英国での研究では，自閉症と小児用ワクチンとの関連性が報告された [9]。このパパーにより，子供に麻疹，おたふくかぜ，風疹のワクチンを接種することを拒否する親が現れた。2011年1月，雑誌『BMJ』は，ウェイクフィールドの研究を “手の込んだ詐欺 “と呼んで撤回した。
BMJの編集長であるフィオナ・ゴドリー氏は、「データを改ざんすることで、関連性があるという印象を与えようとする意図的な試み」であると報告した。ウェイクフィールド氏は、この研究を擁護している。
2005,世界のトップ3の科学雑誌のひとつである『サイエンス』誌に、ヒト胚性幹細胞のクローンを作ったと主張する韓国の科学者、ファン・ウソクの論文が掲載された[10]。1年後、同誌は 「ウースクの論文で発表されたデータは捏造されたものだ 」と言って撤回した。ウーは後に認め、「研究論文に捏造されたデータがあったことは事実であり、私が全責任を負います。私はこれを認め、謝罪する。」
撤回が行われた場合、ジャーナルはその旨を発表し、ウェブサイトには多くの場合、発表されたレポートが撤回されたことを赤い文字で表示する。しかし、最初の出版以降、他の著者が撤回された研究に基づいて研究を行ったり、研究の一部を引用したりしている可能性がある。Budd氏はこの点を非常に問題視している。彼の調査によると、1999年に撤回された研究の引用文献のうち、引用された研究が撤回されたことを認めているものはわずか5%であった。Woo-sukの論文は明らかに撤回されているが、scholar.googleで最初に表示された検索結果ではそのことが示されていない。一方、Wakefieldの論文はタイトルに「RETRACTED」と明記されている。
医学文献の内容の妥当性
医療関連の出版物や論文の急増は、寝たきりの医師にとって十分ではないかと思われるが、資料の妥当性が強く問われている。イオアニナ大学医学部衛生疫学科教授兼学科長、タフツ大学医学部終身教授、スタンフォード大学医学部医学科教授兼スタンフォード予防研究センター長のジョン・ヨアニディス博士は、この問題を誰よりもよく理解している。彼は、多くの医学研究が行ってこなかったこと、つまり、自分の研究を明確に検証することでキャリアを積んできた。その仕事とは、文献のレビューである。
ヨアニディス博士はメタラーサーチャーとして知られているが、簡単に言えば、医学研究の信頼性に関する世界有数の専門家となっている。彼と彼のチームは、医学・生物医学の研究者が発表した研究結果、つまり医師が診断を下したり、薬や治療を処方したりする際に念頭に置く結論の多くが、誤解を招き、誇張され、まったくの誤りであることを、何度も何度も、さまざまな方法で示してきた。
彼は、医師が参考にする公表された医学情報の90%は、ある程度の欠陥があると主張している。彼の研究は医学界で広く受け入れられており、その分野のトップジャーナルに掲載され、多く引用されており、学会では大きな注目を集めている。また、彼の研究は、医学界の他のすべての人々の研究を対象としており、医師が行うすべてのことや健康に関するアドバイスも対象としている。そのため、彼の背中には大きな的があると思われるかもしれないが、彼の研究は、少なくともある程度的を射ていると誰もが認めているようである。彼が心配しているのは、医学研究の分野には欠陥が蔓延し、利益相反が蔓延しているため、変化することや問題があることを公に認めることに慢性的な抵抗があるのではないかということだ。変化が起こるのは、金銭的な動機付けが変化し、優れた内容に対する報酬が得られるように調整されたときである。
彼の主要な研究テーマの1つは、資金獲得への執着が医学研究の信頼性を低下させているというものである。
彼がこのような問題に直面したのは、1990年代初頭、ハーバード大学医学部でのことであった。医学雑誌を読んでいると、様々な種類の研究結果が後の研究によって否定されていることに気がつきた。誤った医学的解釈の例としては、マンモグラフィー、大腸内視鏡検査、PSA検査などがあるが、これらは以前言われていたよりもはるかにがん発見の手段としては役に立たないことがニュースになっている。また、広く処方されている抗うつ剤（プロザック、ゾロフト、パキシルなど）が、ほとんどのうつ病にはプラセボよりも効果がないことが明らかになったり、太陽の光を完全に避けていると、かえってがんのリスクが高まることがわかったりするなど、さまざまな例がある。ヨアニディスは、通常のニュースで報道される医学論文の見出しは、同僚や競合他社が厳密な検討を行う前に発表するため、間違いであることが多いと指摘する。
しかし、ヨアニディスは、見出しだけではなく、日常の医学研究で見られる逆転現象の範囲と範囲に衝撃を受けた。「無作為化比較試験とは、あるグループが治療を受けたときの反応と、同じグループが治療を受けなかったときの反応を比較するもので、長い間、ほぼ確実な証拠と考えられてたが、それも結局は間違っていることがあるのである。「私は、ゴールドスタンダードの研究にも多くの問題があることに気づいた。困惑した彼は、研究が間違っていた具体的な方法を探し始めた。
- 研究者がどのような質問をするか。
- 研究者がどのように研究を立ち上げたか
- どのような患者を研究に採用したか
- どのような測定を行ったか。
- どのようにデータを分析したか？
- 結果をどのように発表したか
- どのようにして特定の研究が医学雑誌に掲載されたか。
大規模な製薬会社の研究では、生存率と死亡率のような患者にとって決定的に重要な「ハード」な結果は測定されず、代わりに自己申告による症状（「今日は胸があまり痛まない」など）のような「ソフト」な結果が測定される傾向があった。また、製薬会社のデータでは、患者の健康状態が改善しているように見えても、その薬剤が原因であることや、改善の度合いが限界以上であることが示されていないことがよくあった。
ヨアニディスは、「研究者には、資金提供を受けられる可能性が最も高いものを何でも見つけようとする知的利益相反が存在する」と述べている。このようなバイアスに陥っている再研究者は少数派かもしれないが、彼らの歪んだ研究結果は、発表された研究に大きな影響を与えていた。研究者は、資金や任期付きの地位を得るために、また、単に生活を維持するために、自分の研究を評価の高い学術誌に掲載しなければならない。そのためには、評価の高い雑誌に掲載されなければならない。よく掲載されるのは、目を引くような結果を出した研究である。革命的な理論は重要だが、それを現実に証明することは別問題である。厳密に研究すると、大部分は矛盾するデータの重さで崩れてしまう。さらに、「間違っている可能性の高いアイデアに惹かれ、それを正しいと証明しようとする意欲があり、証拠の集め方に多少の余裕があれば、間違った理論を正しいと証明することに成功するだろう」とも述べている。結局のところ、人体の医学は非常に複雑であるため、100%正しいものはない。つまり、ある研究者が80%の間違いを発見したら、他の研究者は20%の間違いに注目して正しいことを証明するかもしれないのである。アミロイドカスケード仮説はこのモデルに当てはまるのであろうか？
医学雑誌の誤り
医学研究のさまざまな分野における「誤り」の割合は、最も一般的なタイプである非ランダム化研究では80%、ゴールドスタンダードであるはずのランダム化試験では25%という高いレベルに達している。ヨアニディスの論文には、研究者がデータ分析を操作したり、優れた科学ではなくキャリアアップにつながる知見を追い求めたり、さらにはジャーナルが研究者に掲載する研究の決定を依頼する査読プロセスを利用して、反対意見を抑制することが頻繁に行われているという彼の信念が綴られている。アルツハイマー病では、キャンベル博士は、資金不足のために抗ベータアミロイドの研究分野を離れたことを伝え、彼女の反対意見は抑えられた。
ヨアニディス博士は、研究者や医師は文献をスキャンして、信憑性の高いものとそうでないものを見分ける方法を知っている、という潜在的な主張を検討した。彼は、過去十数年間に医学界で最も高く評価された49の研究成果を、科学界の2つの基準で慎重に調べた。その基準とは、研究論文が最も広く引用されている雑誌に論文が掲載されていること、そして49の論文自体がこれらの雑誌で最も広く引用されている論文であることである。これらの論文は、更年期障害の女性に対するホルモン補充療法、心臓病のリスクを低減するビタミンE、心臓発作を予防する冠動脈ステント、血圧をコントロールして心臓発作や脳卒中を予防する毎日の低用量アスピリンなどの治療法が広く普及するきっかけとなったものである。
Ioannidis氏は、科学・医学文献の頂点を試していたのである。49本の論文のうち、45本が効果的な介入方法を明らかにしたと主張していた。そのうち34件の主張が再検証され、そのうち14件（41%）が間違っているか、著しく誇張されていることが説得力を持って示された。医学界で最も高く評価されている研究の3分の1から2分の1が信頼できないことを証明しているとすれば、この問題の範囲と影響は否定できない。ヨアニディスは，研究結果の多くを，医療関係者の間で最も高い評価を受けている雑誌の1つであるJournal of the American Medical Associationで発表した [11-19]．
誤った結果の発見は治療の範囲だけではなく，診断テストを調査した研究でも大きな欠陥が見られた。医療における誤りや不正の問題は、どのようにして明らかになったのであろうか。より多くのテスト（具体的には、より強固で批判的なテスト）がそれを明らかにしたのである。もちろん、治療を決定する診断に対するアプローチや医師のアプローチを検討する際にも、同じ原則が適用される。1つのテストがどのように評価されていても、それを受け入れてはいけない。できるだけ広く、深く、いろいろな検査を探してみてほしい。最終的な診断は、複数の機関による複数の検査結果がほぼ同じ結論に達したときに、安心して受けることができる。
科学研究における正確性の概念は、ウォール・ストリート・ジャーナルに掲載された「Scientists’ elusive goal: reproducing study results（科学者のつかみどころのない目標：研究結果の再現）」という記事によって、より主流になった[20]。これは、医学界でも最も知られていない秘密の一つである。ヨアニディス博士の研究から学んだように，一流の査読付き雑誌に掲載された結果を含め，ほとんどの結果は再現できないのである。
数年前、いくつかの科学者グループが、KRASと呼ばれるタンパク質を標的とした新しいがん治療薬を探し始めた。KRASの変異は、膵臓がんの60%以上、大腸がんの半分に関与していると考えられている。また、肺など他の多くの臓器の腫瘍の成長にも関与していると言われている。そのため、科学者たちはKRASの働きを阻害し、腫瘍の成長につながる絶え間ないシグナル伝達を止めることに特に力を入れている。
2008,ハーバード大学医学部の研究者たちは、細胞培養実験により、別のタンパク質を阻害することで、機能不全に陥ったKRASによって引き起こされる腫瘍細胞株の増殖を防ぐことができることを示した。ハーバード大学医学部の研究者たちは、細胞培養実験により、別のタンパク質を阻害することで、KRAS遺伝子を持つ腫瘍細胞の増殖を防ぐことができることを明らかにした。この発見は、世界最大のバイオテクノロジー企業であるアムジェン社の関心を引きた。ハーバード大学の研究者たちが2009年5月に権威ある学術誌「Cell」に研究成果を発表すると、アムジェンはすぐにその機会を見極めようとした。
アムジェンは、2つの方法で課題に取り組みた。(STK33を阻害する可能性のある分子を探して試験することと、ハーバード大学のデータを再現することである。医薬品の開発には10億ドルもの費用がかかるため、彼らのアプローチは理にかなっていた。特に、最近失敗に終わったサートリス（グラクソ社が7億2800万ドルで買収したが、再現性の欠如を理由にプロジェクトを中止した）のような科学的失敗を経験しているからだ。アムジェン社の科学者たちは、科学雑誌に掲載された重要な知見のいずれも再現できないことが判明したのである。では、再現性がない理由はどこにあるのだろうか。ハーバード大学のチームは、さまざまな理由を挙げている。興味深いことに、ハーバード大学のチームは、（少なくともアクセス可能なパブリックドメインでは）結果の再現を提案しなかったし、再現もしなかった。
アムジェンは賢くSTK33プログラムを中止した。彼らは、Cellの研究結果を再現できなかったことをCancer Research誌に発表した。アムジェン社は、製薬会社と同様に、学術研究者もポジティブな結果へのバイアスを減らすために、より多くの実験を「ブラインド・レッド」で行うべきだと提案している。そうしないと、上司が望む結果を得たいという人間の欲求が働いてしまうからである。アムジェン社は、再現性がないことに驚きはなく、だからこそ最初に実験したのだと指摘している。アムジェン社は、研究者が学術誌に発表した知見を再現できないことが多いと述べている。
製薬会社とは異なり、学術研究者が「盲検化」された状態で実験を行うことはほとんどない。そのため、ポジティブな結果を裏付ける統計的な知見を簡単に選ぶことができる。仕事や資金を得るためには、特に経済不況の時代には、科学者は失敗した実験ではなく、成功した実験をより多く挙げる必要がある。科学雑誌や学術雑誌の爆発的な増加が、このプレッシャーに拍車をかけている。そう、これは「Trillion Dollar Conundrum」の結果なのである。
再現性は、現代のあらゆる研究の基礎であり、科学的主張を評価する基準でもある。米国だけでも、生物医学研究は年間1,000億ドル規模の事業である。研究はビッグビジネスなのである。英国王立協会が発表した報告書によると 2007年には、学術・企業を問わず、すべての科学分野で働く研究者が世界全体で710万人となり、5年前に比べて25%増加した。
なぜ、研究者は結果を出すことにこだわるのであろうか。それは、給料、終身雇用、年金だけではない。FDAは最初に動物実験を行うことを要求しているため、多くの候補薬はわずかな投資で予想通りの結果を出すことができる。次の段階は、人間を対象とした試験である。フェーズ1では、薬の有効性のテストは行わず、健康なボランティアで評価される安全性に焦点を当てる。このように、ここまでは「漏斗」の幅が広く、しかも企業の価値が飛躍的に高まっている。初期のベンチャー資金を得た駆け出しの企業は、フェーズ1またはフェーズ2の段階で、より大きな医薬品開発企業に買収されることを目指すかもしれない。大規模な製薬会社にとって「出口」のコストはわずかなものである（ほとんどの会社は現金で泳いでる：Fortune 500のリストを見てほしい）。典型的な買収額は5,000万ドルから5,000万ドルで、株式を保有する教授や時には研究者を含む創業者たちは高い利益を得ることができる。そのため、発表された医学的知見が他の人によって検証されたり、開発されたりしない場合、大きな反響がある。研究者は（いずれにしても）大金を手にすることができるが、例えば、「セクシーさに欠ける」真の開発プロジェクトは頓挫してしまうかもしれない。誰が損をするのか？新薬を必要としている患者である。
製薬会社は、有効な科学にまつわる問題に貢献している。学術的な研究に資金を提供する研究費の多くは製薬企業からのものであり、製薬企業はしばしば学術チームと共同で研究を行っている。重要な質問である。この問題は悪化しているのか？科学研究室の内部まで掘り下げて方法を評価することは困難である。しかし、医学は「結果を重視する」科学（そして芸術）である。Nature Reviews誌に掲載された世界的な分析結果によると、薬の有効性を評価するフェーズ2のヒト試験の成功率は 2006年の28%から 2010年には18%に低下した[21]。医薬品開発のフェーズ2レベルでは、薬のテストにかかる費用が1億ドルに達することもある。
ウォール・ストリート・ジャーナル紙の記事によると、バイエル社は、社内での実験が文献上の主張と一致しなかったために、初期の創薬ターゲットプロジェクトの約3分の2を中止したという研究結果を発表した[22]。ドイツの製薬会社によると，検証しようとした主張はいずれも，撤回された論文や欠陥が疑われる論文に含まれていなかったという。最も驚くべきことに、最も権威のある雑誌に掲載されたデータでさえ確認できなかったとバイエルは述べている。
アルツハイマー病と医学研究の過ち
失敗したDimebonというアルツハイマー病治療薬は、最初は研究に基づいた期待の高いプロジェクトだった。ファイザー社は、ベイラー医科大学などの研究者が発表したデータに基づいて、この25年前のロシアの風邪薬がADに有効な薬になるのではないかと賭けをした[23,24]。これらの研究は、抗ヒスタミン剤であるこの薬が、アルツハイマー病患者の症状を改善することを示唆していた。ファイザー社のパートナーであるメディベーション社によると、「統計的に非常に信頼性の高い研究であった」とのことである。
2010,メディベーション社とファイザー社は、軽度・中等度のアルツハイマー型認知症患者約600人を対象とした、ダイムボンの自社臨床試験のデータを発表した。両社は、発表された結果を再現することはできなかったと述べている。また、本剤を投与された患者と不活性プラセボを投与された患者との間に、統計的に有意な差は認められなかったとしている。繰り返しになるが、Dimebonの失敗ではなく、大手製薬会社がADの重要なターゲットを追求するための時間と努力を失ったことによる「機会費用」である。何百万人ものアルツハイマー病患者を犠牲にして、誰かが利益を得たのである。
Dimebonのケースは第2章で述べた。これもまた、失敗に終わった抗アミロイド療法の一つである。このケースでは、Dimebonは砂糖の錠剤よりも優れていなかった。興味深いことに、製薬会社の報告義務はないので、「アウトパフォーム」という言葉には疑問を持たざるを得ない。第2章のアミロイドカスケード仮説に照らし合わせると、アミロイドタンパクが脳の健康に重要であると考えられることから、糖衣薬の方が効果があった可能性が高いと考えられる。
医薬品開発プロセスにおける大きな問題は、監督機関であるFDAが、製薬会社にすべてのデータを提出して審査を受けることを要求していないことである。FDAは、「医薬品を審査する際、与えられたすべてのデータを考慮するが、企業が発表するデータをコントロールする権限はない 」と認めている。この意味がわかっただろうか？FDAは与えられたすべてのデータを検討する。何が隠されていたかをどうやって知ることができるのであろうか？処方した医師は、FDAの提出書類を掘り下げることはなく、公開されていないものを読むこともできないので、入手できるデータは少ない（おそらく悪いものではない）。せいぜい科学的な出版物に頼るか、最悪の場合、医薬品の販売資料に頼ることになる。「Bias, spin, and misreporting: time for full access to trial protocols and results」（バイアス、スピン、誤報：試験プロトコルと結果の完全な公開の時期）という記事は、患者が今日手にしている薬の状態に視点を加えている[25,26]。著者は次のように述べている。
無作為化試験は，我々が医療を実践する上で重要な指針となるものであるが，近年，データの抑制，誤った表現，操作が行われたとされるいくつかの有名な事例により，発表された結果に対する信頼性が損なわれている．公表された事例の多くは製薬会社の試験に関連するものであったが、経験的な証拠の蓄積により、結果の選択的な報告は、営利目的ではない試験を含め、あらゆる種類の試験に共通する問題であることが示されている。これらの事例は、偏った報告が患者の治療に与える潜在的な悪影響や、結果を正確かつ包括的に広めるという研究者やスポンサーの倫理的責任の違反を浮き彫りにしている。
偏った報告は、データの方向性と統計的有意性に基づいて、試験を発表するかどうか、発表する場合はどの分析結果を報告するか、という2つの主要な決定がなされたときに生じる。肯定的な試験を選択的に発表することについては、何十年も前から強力な証拠が得られている。最近のコホート研究では，ジャーナル記事と規制当局の文書，あるいは研究倫理委員会，研究助成機関，研究グループ，ジャーナルの試験プロトコルとを比較することで，出版物内での試験の誤報に焦点を当てている。これらのコホート研究では、好ましい結果が強調される一方で、好ましくないデータが抑制されたり、主要アウトカムの定義が変更されたり、統計解析の方法がジャーナル論文で説明されることなく変更されたりするなど、大きな矛盾が確認された。
患者であるあなたは医師に大きな信頼を寄せているかもしれないが、その医師のサプラ イヤーはどうであろうか？ヨアニディスらによれば、「我々は、発見された結果に問題がないことを信じるしかない」とのことである。基本的に、薬を服用している人、特に長い歴史のない新薬を服用している人は、製薬会社にとってはモルモットなのである。自分が飲んでいる薬に対して健全な疑いを持つことは意味のあることである。テレビを見ているだけでも、副作用を羅列した薬の広告が目に飛び込んできる。なぜ我々の社会は、このような「奇跡の薬」に依存するようになってしまったのであろうか？それは、ポール・クレイトンが述べたように、1900年代初頭に始まった[1]。「健康」を目的とした薬の増殖の次の段階は、医学部の神聖なホールの中で始まった。
製薬会社の医療への影響
製薬会社は、さまざまな形で医療界を支えている。企業としての主な目的は、薬を製造し、医師を通じて患者に提供することである。この業界は、競争が激しく、複雑で、コストがかかり、しかも非常に儲かる。製薬会社の上位10社は、売上と利益に基づいた世界のトップ企業のリストであるFor-tune 500の中で、いずれも快適な位置を占めている。
製薬会社は、自社の薬を処方する医師に大きな影響力を持っている。製薬会社の影響力は、自社の医薬品を宣伝するオピニオンリーダーや、臨床ガイドラインを作成する団体のスポンサーにまで及んでいる。製薬会社の医療界への影響力を抑制するために、法律が整備されている。しかし、製薬会社が医師や医療関係者に過度の影響を及ぼすことを可能にする多くの抜け道が存在する。製薬会社が医療に影響を及ぼす多くの分野には次のようなものがある。
- FDA職員の給料のための資金提供
- 政治キャンペーン、PAC、ロビイストへの寄付
- 医師を対象とした継続教育セミナーのスポンサー（これらの会議やセミナーには多くの特典がある）。
- 医学部や病院への非構造的な研究助成金（時には数百万円）の提供
- 新薬に関する研究論文を発表するが、その多くはゴーストライターによって書かれており、未発表の好ましくない研究結果は含まれていないことが多い。
- 新薬の効果について医師を「教育」することを使命とする営業担当者が先頭に立って、数百万ドル規模のマーケティングキャンペーンを展開すること。
- 医学部のカリキュラムへの影響（1980年頃より
これらの行為は、ADの診断や治療にどのような影響を与えているのであろうか？疾患や状態にかかわらず、患者の治療に大きな影響を与える。現在のところ、ADの経過を変えるような新規の薬や特許を取得している薬はない。しかし、病気の方向性に影響を与えることが強く示唆されている特許切れの薬がある。これらの薬にはスポンサー（製薬会社）が存在しないため、ADの治療を目的として使用されることはほとんどない。製薬会社が薬の承認を求める場合、通常は1つの（あるいは数個の）疾患のみを対象としている。これらの薬はアルツハイマー病治療のために「指定」されているわけではないが、FDAはいわゆる「適応外」の使用を認めている。つまり、薬の「ラベル」、もっと言えば、FDAが管理しているドラッグ・マスター・ファイルには、アルツハイマー病や他の病気の治療に使用することを明確に許可したり禁止したりしていないのである。
数年前、マイケル・J・フォックスは、ボストンで開催されたバイオテックの年次総会で基調講演を行った。マイケル・J・フォックスは、ボストンで開催されたバイオテックの年次総会で基調講演を行い、パーキンソン病の症状を改善したのはミノサイクリン（minocycline）というジェネリック医薬品だけだったと発表した。この薬は、アルツハイマー病にも効果があると言われている。しかし、日常的に医師に提示されるのは、アリセプトのような本質的に効果のない薬であり、その販売には金銭的な動機付けがある。
アルツハイマー病治療における製薬会社の影響力を確認するために、あえてGoogleにアクセスする必要はない。ニューヨーク・タイムズ紙のビジネスデイ欄には、”Drug dosage was approved despite warning “というタイトルの記事が掲載されている。これはケイティ・トーマスが調査したもので 2012年3月22日に掲載された。ここでは、製薬会社が、効果のないアルツハイマー病治療薬の特許期間を延ばすために、利益のためにあらゆる手段を講じているケースが紹介されている。報告書によると、数十億ドル規模のアルツハイマー病治療薬であるアリセプトが特許権の保護を失う4ヶ月前に、メーカーはこの薬の独占販売権を延長する高用量の承認を得た。しかし、British Medical Journal誌に掲載された論文[27]によると、高用量は潜在的に危険な副作用を引き起こし、既存の薬よりもわずかにしか効かなかったという。
“How the FDA forgot the evidence: the case of donepezil 23 mg “（FDAはいかにしてエビデンスを忘れたか：ドネペジル23mgの場合）は、ダートマス医療政策・臨床実践研究所のリサ・M・シュワルツ教授とスティーブン・ウォロシン教授による、悲しいけれど真実の物語である[27]。彼らは「20と23の違いは何か」と書いている。もしあなたが3と言ったならば、少なくともアルツハイマー病患者向けのドネペジル（ファイザーがアリセプトとして販売）のメーカーであるエーザイの視点では、売上高で何百万ドルもの差があることになる。
1400人の患者を対象にした臨床試験では、投与量を増やすと吐き気や嘔吐が大幅に増え、進行したADに悩む高齢の患者には危険な副作用が生じる可能性があることがわかった。「アリセプト23」は 2010年7月、FDAの審査官の助言に反して承認された。FDAの審査官は、中等度から重度のアルツハイマー病患者の認知機能と総合的な機能を改善するという目標に対して、従来の5mgと10mgに比べて23mgという高用量の臨床試験では、その目標を達成できなかったと指摘した。興味深いことに、アリセプトの5mgと10mgの用量は、アリセプト23の承認からわずか4ヵ月後の2010年11月に特許切れとなった。また、23mgという用量は、5mgと10mgのどの組み合わせでも一致しなかった。これでは患者に申し訳ない。
アリセプトが年間20億ドルの大ヒットを記録しているのは、認知症の高齢者を介護する人々が、愛する人の衰えを少しでも遅らせるために、何か、何かを切望しているからである。1996年に承認された当初の投与量では、短期的な記憶力の改善が見られたものの、6ヵ月以内には意味をなさなくなってしまった。高用量での臨床試験では、数字を認識するなどの認知機能はわずかに改善したものの、日常生活における実際の機能にはまったく影響がなく、少なくとも介護者が気づくようなことはなかった。しかし、この薬の主要な副作用である吐き気や嘔吐が大幅に増加したのである。この記事では、FDAが治験依頼者に対して、「承認を得るためには、投与量を増やしても介護者が気づくような影響がなければならない」と具体的に言っていたとしている。SchwartzとWoloshinは、FDAが自らの基準に違反していると訴えた。
承認が下りると、薬のスポンサーは、アルツハイマー病の配偶者や両親を介護する人々の情緒的なシーンを使った大規模な広告キャンペーンを開始した。広告では、認知機能の改善はテストで確認されたが、改善されなかった総合的な機能については何も触れていない。他の薬の広告と同様に、副作用を警告していたが、その深刻さは感じられなかった。また、製薬会社は医師向けの広告やラベルにアリセプト23の効果について誤った主張をしていた。製薬会社は、医師への広告や添付文書において、アリセプト23の効果について、実際にはそうではないのに、臨床的にも全身的にも機能が改善されるという誤った表現をしていた。この誤りを指摘されたFDAは、「見落としだった」とし、ラベルは修正された。
医師、研究者、FDA、製薬会社を非難し続ける前に、私の動機を確認しよう。簡単に言えば、処方箋を中心に装備された現代医学があなたの健康を守り、維持することができるという哲学に、患者であるあなたが屈しないようにするためである。現代の薬は我々の役に立っているのか？視点を変えて、一連の記事を通してポール・クレイトンの著作に戻ろう[1]。
ヴィクトリア朝中期の英国を分析すると、5歳時（1870）の平均寿命は現在と同等かそれ以上であり、変性疾患の発生率は現在の10%であった。彼らの身体活動レベルとそれに伴うカロリー摂取量は、我々の約2倍であった。また、アルコールやタバコの摂取量も少なく、果物、全粒穀物、脂身の多い魚、野菜の摂取量が多かったため、微量栄養素や植物性栄養素の摂取量は、現在の一般的なレベルの約10倍に達していた。この論文では、ヴィクトリア朝中期の人々の栄養状態と退行性疾患からの解放を関連づけ、今日の公衆衛生の費用対効果を高めるための推奨事項を推定している。
毎日テレビで耳にする無数の副作用のある薬が必要なのか、それとも知識と個人の責任が必要なのか。今日、我々が苦しんでいる退行性疾患は明らかに
- 疫病
- ほとんどが自己誘発型である
- 現代（100年前にはほとんどなかった）
- 現代医学の薬や処置では解決できないこと
新薬や副作用に関する未知の部分を考慮すると、なぜ処方薬を飲むのであろうか？薬を飲む前に、医師にいくつかのシンプルでオープンエンドな質問をしてみよう。
- 「この薬はどのように効きますか？」「この薬は症状に効きますか？」
- 「この薬は、私の全体的な死亡率をどのように改善しますか？」特定の種類の死亡率ではなく、全体的な死亡率を強調してほしい。例えば、スタチン系薬剤は心血管系の死亡率をわずかに改善するが、スタチン系薬剤を使用している患者は、癌や糖尿病などの増加による「全原因」の死亡率も同じくらい早くなる。
- 「この薬が発売されてからどれくらいの期間、どれくらいの数の処方箋を書いてきましたか、また、副作用を訴えた患者はいますか？」
- 「あなたが処方している薬の代わりに、医薬部外品の代替品をいくつか提案してください。」
あるクリニックに、パーキンソン病を患っていると思われる患者が来た。彼女は30種類の薬を服用していた。その薬のレベルでは、31番目の薬を追加することは絶望的で危険であった。統計学者が30種類のリストの要因分析を行っても、31種類目の薬物間相互作用を予測することは、非常に強力なコンピュータがなければできない。彼女は薬の量を減らせるだろうか？薬の中には中毒性のあるものもあり、混乱した状態の彼女に離脱を試みるのは困難であった。中毒性の薬は抗精神病薬で、彼女を落ち着かせるためのものだった。夫は、医師が妻のために30種類の薬を飲んでから31種類目を試してみてはどうかと提案するまで、前に進もうとしない医師の態度に腹を立てていた（本気ではないが、夫は要点を理解していたのである）。
売れ筋の薬の多くは依存性がある。精神科で処方される薬のほとんどは、根本的な原因を治療することなく、依存性を生み出すものである。胃酸を和らげる薬でさえ、薬を減らしたり止めたりすると、「酸」の問題が悪化するため、一種の依存性が生じる。では、どうすればいいのであろうか？薬を使い続けることである。
研究者は、どうしても結果が良い方に傾きがちであることを見てきた。それは人間の本質的な傾向であるが、医学の世界では悲惨な結果を招く可能性がある。少なくとも、これらの研究者は自分の行動に自主性を持っているのではないであろうか？
医学論文のゴーストライティング
「ゴーストライティング」という言葉をご存知だろうか？私は医学論文のゴーストライティングについて学ぶ前は、多忙で口下手な有名人に代わって、経験豊富な「雇われライター」が執筆する無害な作業だと考えてた。しかし、ゴーストライティングは科学論文や医学論文にも存在する。これは、著者が研究を行い、ライターを指導していることを前提とした、論文作成の方法として受け入れられるものである。しかし、残念なことに、これは必ずしもそうではない。
以下の記事を読んでみてほしい。
2009: ゴーストライティング。The dirty little secret of medical publishing that just got bigger [28]
journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1000156
2010: 米国のエリート学術医療センターにおけるゴーストライティング [29]
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126384/
2010: ゴーストライティングが医学知識や医学雑誌の信頼性をいかに脅かすか [30]。
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC2805735/
ガルビン・ヤミー医学博士によると
もしあなたが医学雑誌の編集者、著者、査読者、読者であるならば、あるいは医学雑誌から公平な情報を得るために医師や医療提供者に依存しているならば、逃げ出して、嫌悪感を持って頭を下げてほしい。著者が明らかにしたことは、医師や一般市民の健康管理の決定に影響を与えようとする製薬業界とその商業パートナーによる学術出版の組織的な操作と乱用についての、これまでに見たことのないような説得力のある暴露である。
これらの記事は、製薬会社やメディカルライティング会社が、医学雑誌に掲載するための研究論文を作成する新しい方法を発明したことを教えてくれる。記事の中では、製薬会社のニーズに合わせて研究論文の原稿作成を依頼されたライティング会社が、ある人物を 「著者 」として認定している様子が紹介されている。
ヤミーは続ける。
2003年11月10日、メディカルライティング会社DesignWrite社に雇われたライターが、研究を行ったワイス社とパルテノン社（別のメディカルライティング会社）の社員に宛てた、トーテル（ワイス社が製造するホルモン補充療法のブランド）に関する原稿に関するメールが、簡潔に物語っている。原稿をレビューして承認してくれた皆さんに感謝する。…トテル2mg骨原稿P3の著者の連絡がないので、この原稿を進める前にこの件について意見を聞かせてほしい」。
この話が明るみに出たのは、女性がホルモン補充療法薬「プレムプロ」の製造元であるワイス社を訴えている裁判が進行中だったからである。この訴訟の証拠開示手続きの中で、被害を受けた女性の代理人弁護士の一人であるジム・ザラー氏（オハイオ州クリーブランド）は、同社が（ほとんど成功している）無名のプロのメディカルライターが書いた論文を出版しようとしていることを詳細に記した多くの文書に気づいた。この論文では、メッセージ、トーン、内容は同社が決定していたが、その後、名目上は尊敬する学者が「執筆」していた。
プレンプロ事件の詳細は、ワイスがゴーストライターに金を払い、同社のホルモン補充療法に有利な医学雑誌の記事を作らせていたことを示している。少なくとも1つの記事は、連邦政府の研究でホルモン補充療法が乳がんのリスクを高めることが判明した後も掲載されていた。アイオワ州選出のチャールズ・E・グラスリー上院議員は、ワイス社とデザイン・ライト社に対し、ホルモン療法薬に関する医療出版物の作成過程に関する内部文書の提出を求めた。この文書によると、ワイス社の幹部は、医学雑誌に掲載する論文のアイデアを考え、タイトルを付け、概要を作成し、原稿を作成するライターに報酬を支払い、学術的な著者を募集し、論文を掲載する出版社を特定していたが、これらの企業の役割は雑誌の編集者や読者には開示されなかった。
「この話題について書かれたものをすべて検討する場ではない。他にも、壊滅的な健康被害をもたらした単一の医薬品に関するゴーストライティングキャンペーンや、研究論文や臨床試験でさえもゴーストライターの影響を受けていることが書かれている。はっきりしているのは、ゴーストライティングは、もはや医学出版の「汚い小さな秘密」の一つとして、何もできないと考えることはできないということである。編集者や医学部、大学がゴーストライティングの蔓延を見て見ぬふりをしたり、少なくとも正面から取り組もうとしない一方で、製薬会社や医療教育・通信会社は、膨大で収益性の高いゴーストライティング産業を構築している」
とヤミーは述べている。
ゴーストライティングの問題は、どのくらい広まっているのであろうか？一部の学術界では、ゴーストライティングが容認されており、マーケティングキャンペーンの中心となっているのは、一見、信頼に足ると思われる学術的な総説や原著論文、さらには製薬会社が著者となっている臨床試験の報告書が提供する「証拠」である。偏りのない研究とは？我々にはわからない。経験則から言えば、20年以上の実績のある薬だけを服用し、新しい「ブロックバスター」と呼ばれる薬は、実験室ではなく現実の世界で安全性が証明されるまでは避けるべきかもしれない。
そろそろゴーストライティングに真剣に取り組むべきだと思う。バイオックスのスキャンダル後に公開された文書で明らかになったように、このような行為は、処方者や患者がリスクについて誤った情報を得た結果、後遺症を残し、死亡することさえある[31]。対策を講じなければ、このような行為は間違いなく続くであろう。なぜ我々は、医学文献を改ざんすることが容認されるようになったのであろうか。理由はともかく、新薬のパイプラインが枯渇し、企業が「ミー・トゥ」な薬の市場の割合を減らすためにますます奔走する中、医学出版・製薬業界と医学学術界は相互依存のサイクルに陥っており、その中で真実と偏りのなさはオプションのおまけのように見られるようになっている。医学雑誌の編集者は、このまま製薬会社のマーケティング部門に組み込まれてしまうのかどうかを判断する必要がある。政治家は、医療上の必要性ではなく、利益のために企業を非常識な競争に駆り立てるような環境がもたらす弊害を考慮する必要がある。結局のところ、製薬会社の従業員でさえ病気になるのだから、彼らは幽霊作家を信用するのだろうか？
-Galvin Yamey [28].
ゴーストライティングを推察する丁寧な言い方であるゲスト・オーサーシップは、科学的信頼性の基礎を形成するアカデミック・インテグリティ・スタンダードに対する憂慮すべき違反である。臨床実践と意思決定を導く科学的基盤は、多くの場合、査読付きの医学文献によって形成されている。実際、製薬会社のスポンサーは、学術研究者の誠実さと独立性に価値と威信があることを前提に、学術専門家の名前を借りている。また、学術研究者は、出版物を発行することで大きな信用を得ており、それが「ゲスト」として行動することを望む動機となっている。
米国では、ガバペンチン、ロフェコキシブ、パロキセチン、セルトラリン、フェンフルラミン/フェンテルミン（フェンフェン)プレムプロなどに関する事件がよく知られているが、ロシグリタゾン、オランザピン、クエチアピン、バルデコキシブ、セレコキシブなどに関する事件は、裁判所によって封印されたままとなっている。これらのケースは、製薬会社が出版物に過度の影響力を持つことに潜む危険性を示している。
2008年には、名誉著者、ゴースト・オーサーシップ、またはその両方を持つ論文の全体的な有病率は21.0%であった。この統計を算出した研究では、影響力の大きい生物医学論文において、不適切なオーサーシップが依然として大きな問題であると結論づけている。
医薬品の安全性については、食品医薬品化粧品法（FDCA）が定められており、メーカーは、FDAが承認した効能以外の用途で医薬品を直接販売することを禁じられている。FCAでは、製薬会社がゴーストライターによる論文を利用し、違法な手段で適応外使用を裏付け、医師に未承認薬の処方を誘導したことなどを理由に、製薬会社に対するFDCA違反の訴訟が提起されている。2004,ファイザー社は、ワーナー・ランバート社のユニットが連邦法（FDCAおよびFCA）に違反して、承認されていない用途の医薬品を販売促進したという容疑に対して、違法なマーケティング戦略を用いて売上を伸ばしたとして、有罪を認めた。ファイザー社は和解金として4億3千万ドルを支払った。この訴訟では、医薬品のマーケティングキャンペーンとして、ゴーストライターの記事に医師の名前を載せることで報酬を得たり、高額の講演料を支払ったり、豪華なリゾート地での「教育」旅行の費用を負担したりしていたとされている。
「未知のもの」から身を守るために、医師に 「この薬は発売されてからどれくらいの期間、どれくらいの数の処方箋を書いてきたのか？」「副作用を訴えた患者はいたのか？」と尋ねてみよう。また、20年以上使用されていない薬は避けよう。しかし、ADや、製薬会社が作ってくれる奇跡の薬を待っている患者たちはどうだろうか？アルツハイマー病の経過を大幅に変えるような、長い実績のある製品や薬はたくさんあるし、今でも入手可能ですし、かなり前から存在している。問題は、経済的なインセンティブがないために、これらが手に入らないということである。しかし、現実的な選択肢があるのしたがって、心（と頭）を落ち着けてほしい。まずは、処方箋に頼らず、自分の健康を自分で管理することから始めよう。
不正確な医学出版物に関する統計は、より理解しやすいものである。しかし、製薬会社が医療に浸透して自社製品を宣伝するプロセスは、雑誌や学会でデータを発表するだけではない。
主要医科大学のカリキュラムに浸透する製薬会社
興味深いことに、製薬会社と医療との関わりは、学術界や医学教育の最高レベルで最も深く関わっているように見える。2009年にニューヨーク・タイムズ紙に掲載された、ダフ・ウィルソンによる「ハーバード・メディカル・スクール、倫理上の窮地に陥る」という記事は、この難問に光を当てている[32]。
www.nytimes.com/2009/03/03/business/03medschool.html
この記事によると，ハーバード・メディカル・スクールの1年生の薬理学の授業で，教授がコレステロール薬の効用を宣伝し，副作用について質問した学生を軽蔑しているように見えたため，ある学生が警戒心を抱いたとのことである。その学生が少し調べてみると、教授はハーバード大学医学部のフルタイムのメンバーであるだけでなく、コレステロール治療薬のメーカー5社を含む10社の製薬会社の有料コンサルタントであることがわかった。この事実を知った学生は、世界最高の医学部と言われるハーバード大学での教育に疑問を持った。
記事に引用されているように、ある学生は「本当に侵害されていると感じた」と述べている。
「守られた空間で160人のオープンマインドが基本を学ぼうとしているのに、彼が与えた情報は私が思うほど純粋ではなかったのです」。
ハーバード・メディカル・スクールの学生と数名の教員は、教室や研究室だけでなく、ハーバード大学が提携する17の教育病院や研究所でも、外部からの影響を受けないようにするためのキャンペーンを始めた。彼らは、ハーバード大学の世界的な地位を築いた同じお金が、かえって学校の評判や教育に影響を与えているのではないかと懸念しているのである。
米国医学生協会は、医学部がいかに製薬会社の資金をモニタリング・管理しているかを評価して、ハーバード大学にF評価を与えた。ペンシルバニア大学のA評価、スタンフォード大学、コロンビア大学、ニューヨーク大学のB評価、エール大学のC評価など、ハーバード・メディカル・スクールの他の大学はもっと高い評価を受けている。ハーバード大学からは、教育病院が大学の所有ではないために問題が発生したとの非公式な弁明があったが、学部長がかなり新しく、前任者が製薬会社の役員を務めるほどの業界賛美者であったために改革が複雑になり、また、簡単に言えば、取り締まることでお金や教授陣が犠牲になる可能性があるためである。
ハーバードの学生たちはすでに、すべての教授や講師に業界とのつながりを授業中に開示することを義務づけ、他の主要な医学部では採用されていない包括的なポリシーを確保している。あるハーバード大学の教授は、47社の企業との関係を授業中に開示していた。
製薬会社の教化に反対するハーバード大学の学生たちは、製薬会社の不祥事（刑事事件、数十億ドルの罰金、研究の偏りの証明、出版や虚偽のマーケティングの主張など）が、将来的に患者に貢献する能力に影響を与えることを心配している。このような活動は、医療従事者に悪い印象を与えている。
同校によると、昨年製薬会社が基礎科学研究のために拠出した860万ドルと、学内の継続教育クラスのために拠出した300万ドル以外に、教授陣への資金の流れを毎年測定することはできないという。そのほとんどがハーバード大学付属の教育病院の教授に支払われており、学部長室はその総額を把握していない。
ハーバード・メディカルの教授陣は、業界のコンサルティングや講演料を通じて、年間数万ドルから数十万ドルを受け取っている。同校の情報開示規則によると、8900人の教授・講師のうち約1600人が、自分や家族が教育・研究・臨床に関連する事業に金銭的な利害関係を持っていることを学部長に報告している。この報告書によると、ファイザー社との金銭的関係は149件、メルク社との関係は130件となっている。しかし、規則では、「3万ドル以上」のような大まかな表示以外に、講演やコンサルティングのために受け取った具体的な金額を報告することは求められていない。
ジーン・ハダド博士が書いた興味深い論文が、サンフランシスコ・メディ・カル協会のウェブサイトに掲載された。タイトルは “The pharmaceutical industry’s influence on physician b-havior and health care costs “である。
新薬や治療法の開発は、健康や長寿の向上に貢献している。しかし、このような医療の向上は、コストの劇的な増加を伴っている。National Institute for Healthcare Managementの調査によると、米国の処方薬に対する支出は、1年間で1,111億ドルから1,319億ドルとなり、208億ドル（18.8%）の増加となった。この増加分の大部分は、比較的少数の薬剤への支出によるものである。この208億ドルのうち50.7%は、23種類の医薬品の売上増加によるものである。NIHCMは、全体的な処方数の増加と、特に高価な新薬の使用にシフトしていると結論づけている。これらの薬は、統計的に見て、最も害を及ぼしている薬である」としている。
医薬品マーケティング
製薬業界は、主要産業の中で最も収益性の高い産業である。また、世界のどの産業よりも洗練された効果的なマーケティング手法を持っている。その無数のマーケティング手法の中から、ここでは4つの主要な取り組みを紹介する。
- 必要とされる継続的医学教育（CME）の支援
- 医師へのダイレクトマーケティング
- 消費者への直接広告
- 医薬品の無料サンプル
必要な継続的医学教育（CME）の支援
製薬業界は現在、わが国のCMEにかかる費用のかなりの割合を提供しており、その支援をマーケティングツールとして利用している。この結論は、Journal of the American Medical Societyの記事などで示されている[33-37]。彼らは、イベントを企画し、スライドや講義資料を作成し、講演者に報酬を支払い、製品を展示して宣伝し、会議への出席を補助し、食事、交通、宿泊を無料で提供している。
このような行為には、利益相反や偏った発表の可能性がつきものである。このような会議に出席した医師が、後になって競合する医薬品よりもこれらの製品をより頻繁に処方するという証拠がある。新たな産業として、主に製薬業界から資金提供を受けた医療教育・通信会社がCMEコースを準備している。Trempe博士は、「標準的な治療薬」の製薬会社であるロシュ社が主にスポンサーとなっている学会で、黄斑変性症の治療に関する先進的な方法を発表した。その講演では、ロシュ社の製品を推奨するものではなかったが、より「根本的な」治療法ともいえる方法を主張していた。彼はその会議にも、他の会議にも二度と呼ばれなかった。
ある病院では、西海岸とカリブ海の「豪華なリゾート地」で開催された費用全額負担のシンポジウムの前後で、2つの薬剤の使用状況を調査した。シンポジウムの後、2つの薬剤の使用量が増加したが、これは当時の全米の使用パターンとは対照的であった。参加した医師たちは、このような誘いを受けても処方パターンは変わらないと考えていたにもかかわらず、このような結果となった。
医師へのダイレクトマーケティング
製薬会社は、マーケティング予算の80%にあたる年間80億ドル以上を医師へのマーケティングに費やしていると言われている。これは、米国で開業している医師一人あたり年間9000ドル以上に相当する。製薬会社の営業担当者がオフィスに来て、新製品について医師を「教育」するために、サンプル、ランチ、ペン、パッド、選りすぐりの記事などを置いていく。この国の開業医10人に1人の割合で彼らがいる。あなたは、営業資料が正確で徳のあるものだと思うか？営業資料なんてあるのだろうか？しかし、これらの製品は生と死に影響を与える。
医師は、自分は影響を受けないと思っている。しかし、シンポジウム、費用のかかる旅行、謝礼、講演会、薬剤師の訪問などの後には、医師の処方パターンに変化が生じることが研究で明らかになっている。もちろん、だからこそ、このような行為が続くのである。製薬会社は、医師の処方パターンに関する膨大なデータを蓄積している。この情報と薬局からの処方データを購入することで、医師を「プロファイリング」し、それぞれの医師に合ったマーケティングを行うことができるのである。
「Journal of the American Medical Association』誌に掲載された最近の研究では、Clinical Practice Guidelines [38]の著者を調査した。そのうち87%は製薬会社との間に金銭的なつながりがあり、59%はガイドラインで推奨している医薬品のメーカーと関係があった。実質的にすべてのケースで、これらの関係を公表したガイドラインはなかった。
消費者への直接広告
消費者への直接広告（DTC）は1985年から合法となっている。業界では、1991年に5,500万ドル、1996年に8,000万ドル 2000年には25億ドルと、業界のマーケティング予算の16%をDTCに費やしている。クラリチンには、コカ・コーラやバドワイザーよりも多くの広告費が費やされている。クラリチンは、コカ・コーラやバドワイザーよりも多くの広告費が投じられている。
ニュージーランドと米国を除く欧米諸国では、歴史的に医薬品の消費者への直接広告を禁止している。
医薬品の消費者への直接販売についてのFDAの見解は以下の通りである。
要するに、処方薬の広告は、新しい処方や既存の処方薬の新しい適応についての重要な情報や、治療可能な病気やその他の状態の症状についての情報を消費者に提供することができる。処方薬の広告は、適切に行われることで、消費者が自分の健康を改善するために積極的な役割を果たすことを助けることができる。しかし、これらの広告が価値あるものであるためには、虚偽や誤解を招くようなものであってはならない。そのため、FDAは、DTC広告が正確でバランスのとれたものであることを保証するために、DTC広告を注意深くモニタリングし続けている。FDAは、DTC広告を規制するFDAの方針が最適であることを確認するために、独自の研究と他のグループの研究の評価を完了する。
DTCは効果的である。1999年の調査では、広告された薬を求めた患者の80%がその薬を処方された。DTCは、医師と患者の関係に悪影響を及ぼす可能性があり、医師は、患者の利益にならないかもしれない高価な新しい治療法の使用を控えるよう、不快で敵対的な立場に立たされることになる。DTCは、医師と患者にとっては間違っているが、製薬会社の利益にとっては正しいのである。
医薬品の無料サンプル。これらの「プレミアム」は、学術医療センターの一般内科および家庭医154名を対象とした調査に基づき、処方行為に影響を与える。調査対象となった医師のほぼ全員が、高血圧症の初期治療として、利尿薬やβ遮断薬などの特定の種類の薬剤を選択することが理想的であると回答した。しかし、保険に加入していない高血圧患者にサンプルを使用すると答えた医師のうち、90%以上の医師が自分の好みとは異なるサンプルを選択していた。サンプルの存在は、医師たちに、他の方法では処方しなかった薬を使うように影響を与えた。製薬会社は数十億ドル相当の医薬品サンプルを提供したが、そのほとんどは最新の高価な製品であった。多くの場合、製薬会社の担当者は、保険でカバーされているとか、プランによって費用が異なるとか言って、新薬の実際の費用を明らかにしない。
この章で紹介されている情報の多くは10年以上前のものであるが、現在の状況は変わっているのだろうか？確かに、製薬会社が医療に及ぼす不適切な影響を是正するための政策や手続きが整備されつつある。しかし、そうではない。この章を編集しているときに、次のような記事がアラートで表示された。「Guideline$: Following the money in acne treatment」[39]である。
アメリカ小児科学会が、小児のニキビの治療に高価な処方薬を推奨するガイドラインを承認した際、医師たちにこのようなことは伝えていなかった。ガイドラインを起草した15人の専門家のうち13人が、ガイドラインで推奨されている薬を販売している企業から報酬を得ているコンサルタントや講演者だったこと。また、ガイドラインを作成し、学会に出版料を支払った組織は 2011年の収益の98%をニキビ治療薬を製造する企業から得てた。
ガイドラインでは、1年間の治療に1700ドルもかかる処方薬を推奨している。対照的に、過酸化ベンゾイルは効果的な市販品であり、一部の処方薬の主成分でもあるが、年間の費用は80ドル以下である。
買う人は気をつけよう。(そして、「スクリプト」の費用をカバーするために、第二、第三の仕事をしよう。)
ハーバード大学のアーノルド・レルマン教授は、「医療の実践だけでなく、教育や研究の面でも、医療関係者は製薬会社に買収されている」と言う。
ハーバード大学教授で、『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』誌の元編集者であるアーノルド・レルマン氏は、『ニューリパブリック』誌に掲載された医療における製薬業界の影響力に関する批判記事で、共著者とともに米国の雑誌ジャーナリズムに対する最高の賞を受賞した。「この国の学術機関は、自らが製薬会社の代理人となることを許している。不名誉なことだと思う」[40]。
ある製薬会社の幹部は、「医師の処方価値は、処方する機会に加えて、処方に対する姿勢、さらに外部からの影響の関数である」と述べている。このような複数の次元を医師のプロファイルに組み込むことで、医師の行動の「何」と「どのように」の背後にある「なぜ」を理解することができるのである。
医療がこのような洗練された方法論で患者を診断しないのは残念である。
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