メトホルミンとその各種疾患に対する効果について
Metformin and Its Benefits for Various Diseases

がん(ワクチン関連)オフラベル、再利用薬ワクチン関連論文癌・ガン・がん

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Metformin and Its Benefits for Various Diseases

Front Endocrinol (Lausanne).2020; 11: 191.

2020年4月16日オンライン公開 doi:10.3389/fendo.2020.00191

pmcid: pmc7212476

PMID:32425881

概要

メトホルミンは、その安全性と安価さから、広く使用されているビグアナイド系薬剤である。血糖値低下作用に優れていることから、2型糖尿病の早期治療に60年以上使用されている。時を経て、メトホルミンのさまざまな用途が発見され、さまざまな疾患、さらには老化に対する有用性が確認されるようになった。

これらの疾患には、がん(乳がん、子宮内膜がん、骨がん、大腸がん、メラノーマなど)、肥満、肝臓疾患、循環器疾患、腎臓疾患などが含まれる。メトホルミンは、異なるシグナル伝達経路を介して異なる作用を発揮する。しかし、これらの異なる効果の基礎となるメカニズムは、まだ解明されていない。本総説の目的は、メトホルミンの効能を簡単にまとめ、考えられる基礎的なメカニズムについて考察することである。

キーワード メトホルミン、効果、疾患、ミトコンドリア呼吸鎖複合体I、AMPK

はじめに

メトホルミンはビグアナイド系の誘導体で、2型糖尿病(2型糖尿病)の治療薬として最もよく使われる薬の一つであり、1世紀近く使われてきた(1)。グアニジンは1918年に動物で抗糖尿病作用があることが発見されたが、残念ながら臨床試験では毒性があった(2,3)。

このため、科学者たちはより安全な代用品を探すようになった。1920年代には、メトホルミン(1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩)が合成された。それ以来、メトホルミンは、血漿グルコースレベルを低下させる顕著な能力により、2型糖尿病治療の第一選択薬となった(3-5)。

近年、メトホルミンの予想外の有効な役割が多数発見された。メトホルミンは、多くの癌(67)、心血管疾患(心血管疾患)(8)、肝疾患(9)、肥満(10)、神経変性疾患(11)、腎疾患(12)に強い影響を及ぼすことが研究で明らかにされている。単独投与や他の薬剤との併用療法は、様々な疾患の治療に有効であることが示されている。

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メトホルミンはミトコンドリア複合体Iを阻害(1314)、AMPK(adenosine 5′- monophosphate-activated protein kinase)の活性化につながる(15)。

ミトコンドリア複合体Iは、電子輸送に不可欠である。その結果、ATP(アデノシン三リン酸)の生産が減少し、ADP(アデノシン二リン酸)の細胞内濃度が上昇する。その結果、AMP(アデノシン一リン酸)の細胞内濃度が上昇し、最終的にAMPKが活性化される(14,16)。

さらに、最近の研究では、メトホルミンがリソソーム経路、すなわちAXIN/LKB1-v-ATPase-Regulator経路を介してAMPKを活性化することが示された(17)。AMPKは、グルコース代謝、脂質代謝、エネルギー恒常性など、多数の代謝経路の重要な制御因子である(1819)。また、メトホルミンは、インスリンやIGF受容体のシグナル伝達を阻害し、代謝の恒常性を変化させるという重要な役割を担っている(20)。

最近、薬剤の遺伝子機能や標的経路をマッピングできるhdPCA(”homomer dynamics” protein-fragment complementation assays)を用いて、エネルギー代謝、老化、癌などの幅広い細胞内プロセスに関与するタンパク質のレベルがメトホルミンによって変化することが明らかにされた(21)。

しかし、メトホルミンがどのようなメカニズムで病気を制御しているのかについては、まだ十分に解明されていない。ここでは、メトホルミンの機能を整理し、その基礎となるメカニズムを様々な角度から考察することで、今後の研究のヒントになればと思う。

メトホルミンと糖尿病

メトホルミン単剤または他の血糖降下剤との併用療法が2型糖尿病治療に有効であることは、数多くの研究および臨床試験で実証されている。1995年の報告でメトホルミンが血糖値を下げることが示され、その後、数十年の間に糖尿病におけるメトホルミンの新しい役割が発見されてきた。

Defronzoらによる1995年の研究では、289人の糖尿病患者にメトホルミンまたはプラセボが投与された。29週間後、メトホルミン群は平均空腹時血糖値とHbA1c値を低下させた(22)。

Garberによる1997年の研究では、451人の糖尿病患者に異なる用量のメトホルミン(1日500mgから2,000mgまで)が投与された。14週間後、メトホルミンの有効性は用量依存的であることが判明した(23)。

2006年には、メトホルミンと他の抗糖尿病薬であるグリベンクラミドおよびロシグリタゾンを比較した5年間の無作為二重盲検臨床試験が発表された。その結果、空腹時血糖値はロシグリタゾンで最も低下し、グリベンクラミドで最も低下し、メトホルミンは中間の効果を示した(24)。

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メトホルミンは、他の抗糖尿病薬や試薬と併用される場合もある。例えば、632人を対象とした29週間の試験で、メトホルミンとグリベンクラミドの併用は、メトホルミン単独より優れた血糖コントロールを示した(22)。グリメピリドは、372人を対象とした臨床試験で同様の結果を示した(25)。

別の研究では、メトホルミンとトログリタゾンの併用は、メトホルミン単独での治療よりも3カ月後の空腹時血糖値および食後血糖値をより強く低下させることが示された(26)。さらに、メトホルミンとDPP4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP1受容体作動薬の併用療法も、低血糖のリスクを増やすことなく、有効な血糖コントロールを示すことが研究で示された(2728)。

メトホルミンとインスリンの併用は、糖尿病治療のもう一つの方法である。96名の患者を対象とした試験では、この併用療法はメトホルミン単独療法よりも良好な血糖値のコントロールと体重増加を示した(29)。また、390名の患者を対象とした別の試験では、インスリンとの併用療法はメトホルミン単独療法よりも良好なグルコースコントロールを示した(30)。

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さらに、メトホルミンは、糖代謝異常のある認知障害患者において、インスリン感受性を改善し、空腹時インスリン濃度を低下させる(31)。

メトホルミンは、2型糖尿病、妊娠糖尿病(GDM)、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の妊婦に対する合理的な治療選択肢である。メトホルミンは、PCOS患者の体重をロシグリタゾンよりも強く減少させる効果があることが示された。動物実験や臨床試験を含む試験管内試験および生体内試験の研究に基づいて、妊娠中のメトホルミンの使用は世界的に一般的になりつつある(32)。

しかしながら、その安全性については議論の余地がある。メトホルミンに曝露された小児は、肥満、BMI、腹部脂肪量、または血圧の有病率が高くなる可能性があることを示した研究がある(3334)。

また、10年以上メトホルミンを服用している患者では、β細胞不全やインスリン抵抗性のリスクが高まることが示唆された研究もある(35)。メトホルミンがヒトの細胞や組織に及ぼす影響の可能性を探るには、長期間の追跡調査が必要かもしれないが、メトホルミンが糖尿病患者にとって好ましい治療法であることは間違いない。

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メトホルミンは、主にAMPK依存的(36,37)または非依存的(38,39)経路で肝グルコース産生を抑制することにより抗高血糖作用を発揮する。

一方、メトホルミンはAMPK依存的にSHP(small heterodimer partner)を活性化し、CBP(CREB binding protein)のリン酸化を阻害することにより、G6Pase(glucose 6 phosphatase)、PEPCK(phosphoenolpyruvate carboxykinase)、PC(pyruvate carboxylase)などの糖新生遺伝子の発現を抑制する(40)。さらに、AMPKの活性化はmTORC1(mammalian target of rapamycin complex I)の抑制につながり、これも糖新生を抑制することになる(42)。

一方、メトホルミンはAMPK非依存的に肝グルコース産生を抑制する。メトホルミンはグルカゴンの能力を減弱させたり(43)、ミトコンドリアのGPD(グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ)を阻害し、その後、乳酸の糖新生への利用を阻害することが研究で示されている(39)。

最近、メトホルミンは糖新生の速度制御酵素であるFBP1 (fructose-1,6-bisphosphatase-1)を直接標的とし、肝の糖新生を阻害することも明らかにされた(44)。また、メトホルミンはIRS2(インスリン受容体基質2)を活性化することによりGLUT1(グルコーストランスポーター1)を介した肝細胞へのグルコース輸送を促進し、血漿グルコース値を低下させることも示唆されている(45)。

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メトホルミンは、肝臓でのグルコース産生を減少させるだけでなく、(i)骨格筋でのGLUT4(グルコーストランスポーター4)を介したグルコースの取り込み(46)および(ii)腸でのグルコースの吸収(47)を増加させることにより、グルコースレベルを低下させる。

メトホルミンはまた、GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)の放出を刺激し、それによってインスリン分泌を促進し、血漿グルコースレベルを低下させる。さらに、最近の研究では、腸内細菌叢がメトホルミンの標的部位である可能性が示唆されている。2型糖尿病患者における腸内細菌叢のディスバイオーシスを示す研究が増えてきている(48,49)。

ある無作為化二重盲検試験において、メトホルミンが腸内細菌叢の構成と機能に影響を与えることが明らかになり(50)、メトホルミンの抗糖尿病作用の基礎となるメカニズムに新しい知見がもたらされた。

メトホルミンを短時間投与すると、腸内のBacteroides fragilis数が減少し、その結果、GUDCA(glycoursodexoycholic acid)濃度が上昇したのである。GUDCA濃度の上昇は、腸内FXR(ファルネソイドX受容体)を抑制し、耐糖能が改善される(51)。

メトホルミンとがん

メトホルミンが乳癌、肝臓癌、骨癌、膵臓癌、子宮内膜癌、大腸癌、腎臓癌、肺癌などの様々な種類の腫瘍細胞の増殖、生存、転移を阻害することを示す証拠が蓄積されている(52)。

メトホルミンの抗癌作用は、細胞の代謝を直接および間接的に調節することに依存している。直接的な効果は、AMPK依存性および非依存性の経路によって媒介される。(i)メトホルミンはAMPKを活性化し、それがmTORシグナルの抑制につながり、その結果、タンパク質合成が乱され、細胞の成長・増殖が抑制される(53)。

例えば、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)(54)とインスリン受容体のシグナル伝達系間のクロストークは、メトホルミンによって阻害されると考えられ、膵臓がんの増殖抑制に寄与する可能性がある(55)。P53は、ヒトの癌において重要な癌抑制遺伝子と考えられている(56)。p53がメトホルミンの抗がん作用に関与していることが研究により明らかにされた(57)。

メトホルミンはAMPKを活性化し、次にp53のリン酸化を誘導して、細胞の浸潤と転移を防ぐ(57)。(ii)また、メトホルミンは、細胞内外の刺激を統合することができる細胞増殖の重要な調節因子であるmTORC1をAMPK非依存的に阻害する58)。

さらに、メトホルミンはミトコンドリア複合体Iを抑制することで、活性酸素種(ROS)の発生を防ぎ、DNA損傷をさらに減少させ、がんの発生を抑制する60)。また、これまでの研究から、メトホルミンはAMPK非依存的な経路でオートファジーとアポトーシスを活性化することにより、がんの発生を抑制することが示唆されている。

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癌におけるメトホルミンの間接的な有益作用を考慮すると、メトホルミンは血管新生、線維芽細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制を調節し、腫瘍微小環境を変化させることが研究で示された(61)。抗糖尿病薬として、メトホルミンは血漿グルコースレベルを低下させ、それによって癌細胞の増殖と生存を抑制する(62)。

他の研究では、メトホルミンが癌細胞に対する免疫反応を活性化したり(16)、NF-κB(核因子-κB)活性を低下させ、炎症性サイトカインの分泌を減少させることが報告されている63)。

さらに、メトホルミンの抗がん作用の1つに、microRNAが関与していることが示唆されている。メトホルミンは試験管内試験および生体内試験で、マイクロRNAの生合成の制御に重要な酵素であるDICERの発現を誘導することが研究で示された(64)。

最近、ある研究では、メトホルミンと絶食による低血糖を組み合わせると、PP2A/GSK3β/MCL-1軸を介して腫瘍の代謝的可塑性と成長が相乗的に損なわれることが分かった(65)。

腫瘍細胞は、解糖と酸化的リン酸化(OXPHOS)を交互に行い、代謝的課題に適応していることが示唆されている。間欠的絶食(IF)による食事制限は、腫瘍の発達を抑制するための新しいアプローチであり(66)、一方、メトホルミンはOXPHOS阻害剤である。

メトホルミンと断食の組み合わせは、体重減少や毒性を引き起こすことなく、腫瘍の成長を最も強く抑制することが判明している。このことは、メトホルミンを用いた腫瘍の治療戦略が、今後さらに開発される可能性を示唆している。

乳がん

乳がん(BC)は、女性に発生する最も一般的な悪性腫瘍の1つである。乳がんは、多くの細胞経路によって引き起こされ、その発生率は年齢とともに増加する(67)。細胞の糖代謝は、乳がんの増殖と発生に密接に関連している。いくつかの研究で、メトホルミンが2型糖尿病患者における乳癌の発生を減少させることが示唆されている(68)。

がん細胞は、グルコースの取り込みと代謝の亢進を示し、OXPHOSよりも解糖を好むが、これは “Warburg効果”と呼ばれている。メトホルミンの特筆すべき点は、グルコースレベルを低下させ、それによってがん細胞が利用可能なエネルギーを制限することである。また、メトホルミンは、脂肪酸合成経路の必須成分であるFASの発現を低下させ、がん細胞の生存に影響を与えることが示された。

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トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、承認された標的治療薬や毒性の低い有効な化学療法がないため、治癒が困難な乳がんの一種である(69)。BACH1 (BTB and CNC homology 1) は、TNBCにおける解糖とOXPHOSの主要な制御因子であり、したがって Warburg 効果と関係があることが報告された。

以前の研究では、ヘムがBACH1の発現を抑制し、TNBCの治療に有用であることが示された(70)。最近、ヘムとメトホルミンの併用療法が腫瘍の成長を有意に抑制し、TNBCを強く抑制することが示された(71)。これらの知見は、メトホルミンと他の薬剤との併用による腫瘍の治療法について、新たな知見を与えてくれるものである。

血液がん

多発性骨髄腫(MM)の進行と治療において、AKTシグナルは重要な位置を占めている。MMでは、AKTの発現は、進行した段階でも常に高い状態である(72)。

研究により、メトホルミンは AKT/mTOR シグナルを阻害し、それによって、MM 細胞の増殖を阻害することが示された。さらに、メトホルミンは GRP78(グルコース調節タンパク質 78)を阻害して、オートファゴソーム形成をさらに損ない、アポトーシスを増加させ、ブロテゾミブの抗骨髄腫作用を強化することができる(73)。

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白血病は、全癌の2.8%を占め、全世界の癌関連死亡の3.4%を占めている。PI3K/AKT/mTOR経路の異常な活性化は、白血病の最も一般的な生化学的特徴の1つである(74)。メトホルミンはAKT/mTORシグナルを阻害するため、白血病の治療に有効なアプローチとなるかもしれない。メトホルミンは、AKTの関与なしにmTORシグナルを阻害することにより、ヒトリンパ腫に有益な役割を果たし、mTORの抑制は、その後、B細胞およびT細胞の増殖抑制につながる(75)。

大腸がん

また、大腸がん(CRC)は世界で最も一般的ながんの一つであり、中低所得国での発生率が増加している。近年、基礎研究、臨床試験、疫学調査など多くの研究により、メトホルミンがCRC発症リスクを低下させる化学予防薬の候補である可能性が示されている。2004年にメトホルミンとCRCの関係が報告され(76)、その後、いくつかの研究でメトホルミンのCRC発症抑制効果が報告されている(77)。

メトホルミンは、腸-脳-肝臓の軸を通じて薬力学的作用を発揮していると考えられるが、これらの機序については、さらに検討が必要である。腸内では、メトホルミンはグルコースの取り込みと乳酸濃度を上昇させる。メトホルミン投与により腸内の胆汁酸プールが増加し、GLP-1分泌とコレステロール濃度に影響を与える可能性がある。

さらに、メトホルミンはマイクロバイオームを変化させ、グルコースのホメオスタシス、脂質代謝、エネルギー代謝などの代謝の調節に影響を与える(78)。これらの変化は、CRCの発症や進行の抑制に寄与している。

子宮内膜がん

子宮内膜がんは、女性で5番目に多い悪性腫瘍で、先進国、途上国ともに発生率が上昇している(79)。

肥満や高血糖などのメタボリックシンドロームによる代謝の乱れは、子宮内膜がんの発生に関係している。メトホルミンは有効な抗糖尿病薬であり、研究によりメトホルミンの子宮内膜がん発生に対する有益な効果が証明されている。メトホルミン投与により、糖尿病患者の子宮内膜癌の生存率が改善されることを示した研究がある(80)。

メトホルミンの子宮内膜癌治療効果に関わるメカニズムは、主にミトコンドリアOXPHOS抑制とAMPK活性化であり、その後、STAT3、ZEB-1、ACC、mTOR、IGF-1を含む様々な代謝経路を阻害する。これらは、タンパク質合成や脂肪酸合成の減少、アポトーシスやオートファジーの増加、細胞増殖や細胞周期進行の減少につながり、いずれも子宮内膜がんの抑制に寄与している。

メラノーマ

メラノーマは最も侵襲性の高い皮膚がんであり、皮膚がん関連死のほぼ80%を占めている。メラノーマはその強い侵襲性により、しばしばリンパ節、肝臓、肺、さらには中枢神経系に転移する(81)。メラノーマは治療法に対する抵抗性が強く、免疫反応から逃れることができるため、公衆衛生上難しい問題である。

現在、メラノーマの治療には、イピリムマブ(抗CTLA-4)とニボルマブ(抗PD-1)の2種類の抗体が使用されている(82)。しかし、55-60%の患者はこれらの治療に反応せず、新しい治療戦略が緊急に求められている。

メトホルミンは、メラノーマ細胞のG0-G1期での細胞周期停止を誘導することができる。別の研究では、メトホルミンは、非糖尿病および糖尿病モデルマウスにおいて、TRB3(tribbles pseudokinase 3)の発現を抑制することにより、メラノーマの増殖および転移を抑制することが示されている(83)。

AMPKの活性化作用により、メトホルミンはメラノーマの細胞死や増殖、腫瘍の微小環境などに影響を与える可能性がある。メトホルミンとメラノーマを治療するための現在の治療法または他の薬剤との併用治療の効果を調べることは興味深い。

骨肉腫

骨組織自体に発生するがんと比較して、転移性がん、特に乳がん、肺がん、前立腺がんの骨への浸潤はより一般的である(84)。全ての種類の骨癌は、溶骨プロセスに影響を与え、骨芽細胞転移は、破骨細胞の活性化または骨芽細胞の増殖、分化、形成に関与する刺激因子によって起こる(85)。

破骨細胞の増殖・分化の抑制にはRANKL(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)が重要であり、メトホルミン投与によりAMPKが阻害される。さらに、メトホルミンは、AMPK/mTOR/S6またはMMP2/MMP9シグナル伝達経路を介して骨癌細胞の増殖、移動、浸潤を抑制する(86)。

メトホルミンと肥満症

近年、ライフスタイルの変化に伴い、肥満の罹患率が急速に増加している。肥満は、糖尿病、脂肪肝、心血管疾患など他の関連代謝症候群を伴う多因子性慢性疾患である。肥満は、エネルギー摂取量とエネルギー消費量の間の不均衡によって引き起こされる(87)。

蓄積された証拠から、メトホルミンは肥満とそれに関連する代謝異常に対する潜在的な治療法である可能性が示唆されている。非糖尿病患者において、メトホルミンは、弱いながらも体重減少に有益な効果を示すことが示された。マウスでは、メトホルミンを14週間投与すると、白色脂肪組織での脂肪分解を改善し脂肪蓄積を防ぐ重要な代謝ホルモンであるFGF21(線維芽細胞増殖因子21)の発現が増加し、高脂肪食による肥満とそれに伴う炎症反応を有意に予防した(88)。

さらに、メトホルミンは、ミトコンドリアが豊富に存在する組織である褐色脂肪組織(BAT)の代謝活性を高めることにより、マウスの肥満を予防する可能性がある。BATは、UCP1(uncoupling protein 1)の働きにより、化学結合したエネルギーを熱として放散することができ、この過程は熱発生として知られている。

PET/CTイメージングにより、メトホルミンは生体内で主にOCT(有機カチオントランスポーター)の発現が増加することでBATに取り込まれることがわかった(10)。メトホルミンは、ミトコンドリア生合成の増加、脂肪酸の取り込みの減少、熱産生の促進を通じて抗肥満効果を発揮することが示された(89)。

さらに、ラットにおいて、メトホルミンは腸内細菌叢を調節し、高脂肪食による肥満を予防し、短鎖脂肪酸産生菌の存在量を増加させ、微生物の多様性を減少させることが示された(90)。また、グルコース代謝を高める働きも、肥満の減衰に寄与している可能性がある。

メトホルミンと肝疾患

全身の生理機能、特にグルコースホメオスタシスと脂質代謝に重要な役割を果たす肝臓は、メトホルミンの主要な標的臓器である。肝臓の機能障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝硬変、非アルコール性肝炎(NASH)、肝細胞癌(HCC)など多くの疾患の原因となる可能性がある。

肝硬変の患者においてメトホルミンは安全であり、死亡のリスクを57%減少させることが研究で示された。糖尿病患者において、メトホルミンは、主にPI3K/ACT/mTORシグナル経路を介した細胞増殖と血管新生に影響を与えることにより、HCC発生率を50%低下させ、生存率を改善した(91)。

しかし、NAFLDや肝炎の治療におけるメトホルミンの有用性については、まだ議論の余地がある。動物実験では、メトホルミンはob/obマウスにおいて高脂肪食による脂肪肝の発症を予防し、肝臓のトリグリセリド量の減少を示すことが明らかになった(92)。ヒトにおいても、メトホルミンは脂肪肝疾患の発症を抑制し、組織学的な反応を引き起こすことが明らかにされた93)。

しかし、他の研究では、メトホルミンは肝組織学、肝脂肪症、炎症を改善することができなかった(94)。メトホルミンの肝毒性は10例以下しか報告されていないが、これは他の肝毒性の可能性のある薬剤を併用しているためと考えられる(95)。

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NAFLDの主な原因は、肝デノボ脂肪生成の障害であり、SREBP (sterol regulatory element-binding protein), ChREBP (carbohydrate response element-binding protein), LXR (liver X receptor)などのいくつかの転写因子に関連したプロセスである。これらの因子は、FAS(脂肪酸合成酵素)やSCD1(ステアロイルCoAデサチュラーゼ1)などの脂肪生成の主要な酵素の発現に影響を与える(96)。

インスリン抵抗性もまた、有名な“two-hit “理論によってNAFLDを誘発することができる。メトホルミン投与はAMPK活性化を誘導し、ACC(アセチル-CoAカルボキシラーゼ)の減少やSREBP1cの阻害をもたらし、脂肪酸酸化を低下させて脂肪酸合成を抑制する。

一方、メトホルミンはTNF-αやIL-6などのアディポカインの合成を調節し、脂肪酸酸化を増加させ、de novo脂肪生成を減少させる(9)。mTOR経路は、特にHCCにおいて、これらの効果に本質的な役割を果たすと考えられる。また、メトホルミンが、FGF21の発現を誘導し、結果として高脂肪食によるマウスの脂肪肝を予防することが示唆された(88)。

メトホルミンと循環器疾患

心血管疾患は、世界における死亡および身体障害の主な原因の一つである。心血管疾患の原因は多岐にわたり、喫煙、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧などが含まれる。糖尿病は、1型糖尿病、2型糖尿病ともに、心血管疾患にしばしば共存することが知られている(97)。

高血糖は酸化ストレスを誘発し、リポ蛋白の機能不全や内皮機能不全を引き起こし、心血管疾患のリスクを増大させる。一般的な抗高血糖薬であるメトホルミンは、糖尿病患者における心血管疾患の発生を減少させることが示された。メトホルミンは、AMPKを活性化することにより、α-ジカルボニルを介したアポリポ蛋白残基の修飾を抑制し、結果として高密度リポ蛋白(HDL)の機能障害を改善し、低密度リポ蛋白(LDL)の修飾を軽減する。

HDL機能不全の軽減は、コレステロールの輸送を改善し、心血管リスクを減少させる。さらに、メトホルミンは、内皮の酸化ストレスレベルを改善し、高血糖による炎症を抑制し、心血管疾患の発生を減少させる(98)。

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2型糖尿病はまた、心不全の高い発生率と関連している。心不全のほぼ3分の1が糖尿病患者であることが報告されている(99)。メトホルミンは、AMPKを介して細胞の脂質および糖代謝を改善することにより、心筋のエネルギー状態を改善することが示されている(100)。

最近、糖尿病のない冠動脈疾患患者を対象とした無作為比較試験で、メトホルミンは冠動脈疾患の最も強力な予後因子の1つである左室肥大(LVH)を有意に減少させることが実証された。この研究では、メトホルミンは身長を指標とした左心室質量、体重、酸化ストレスを大きく減少させることが明らかになった(101)。

糖尿病の有無にかかわらず、心血管疾患や心不全におけるメトホルミンの有用性はいくつかの研究で報告されており、今後、メトホルミンの応用の可能性をさらに探っていくことは興味深いことである。

メトホルミンと加齢

加齢は、遺伝的要因や食生活の変化により、避けることのできない事実と考えられている。人々の生活の質は徐々に悪化し、やがてセルフケア能力を失い、入院するようになる。古代から現代に至るまで、人々は自分の寿命や健康寿命を延ばすために、さまざまな種類の薬剤を探し続けてきた(102)。損傷した組織を再生する能力の低下と恒常性維持過程の悪化は、老化の生物学的特徴であると考えられている(103)。

加齢は、糖尿病、心血管疾患、冠動脈疾患、癌、うつ病、骨粗鬆症、そして特にアルツハイマー病(AD)やパーキンソン病(PD)などの神経変性疾患など、多くの健康被害の発生確率を高める。通常、老化の主な原因は、DNA損傷とオートファジーである。老化は、活性酸素、アルキル化、加水分解、化学物質、紫外線などの放射線によって誘発されるDNA損傷の結果である(104)。オートファジーの制御に関わる遺伝的、環境的要因もまた、老化のプロセスにおける重要な要因である(105)。

老化におけるメトホルミンの臨床利用は始まったばかりである。線虫において、メトホルミンは寿命を延長することが示されたが、ヒトでは明らかな老化に対する効果は観察されなかった。しかし、メトホルミンは糖尿病、心血管疾患、認知障害などの老化関連疾患を改善し、これらの患者の寿命延長につながる。

2型糖尿病患者において、メトホルミンは糖尿病に関連した死亡のリスクを42%減少させた(106)。また、別の臨床試験では、メトホルミンを約24週間投与することにより、認知能力が改善し、うつ症状が軽減することが示された(107)。

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メトホルミンが老化現象に影響を与えるメカニズムは、部分的にグルコース代謝の調節に依存している。ミトコンドリア複合体Iを阻害することにより、メトホルミンは内因性活性酸素の産生を抑え、その後DNA損傷を減少させる(60)。AMPKを活性化することにより、メトホルミンはNF-κBシグナル伝達を阻害し、細胞の炎症を抑制することができる(108)。

メトホルミンはまた、インスリンレベルの低下をもたらし、IGF-1シグナル伝達およびmTORシグナル伝達を抑制し、これらが一体となって、老化プロセスに有益な炎症およびオートファジーを抑制する(109)。その上、メトホルミンはマイクロバイオームを調節する機能があることが示され、これも老化に影響を与える可能性がある(110)。

さらに、メトホルミンは神経細胞の傷害を軽減し、酸素/グルコース欠乏を改善することで、神経細胞の生存と神経保護機能を向上させる(108)。メトホルミンは、その保護的な役割から、糖尿病の有無にかかわらず、老化および老化関連疾患に対する薬理学的介入に適している可能性がある。

メトホルミンと腎臓疾患

急性腎障害(AKI)と慢性腎臓病(CKD)は、それぞれ数時間から数日で起こる急激な腎機能低下と、数ヶ月から数年で起こる進行性の腎機能低下と定義される2大腎疾患である(111)。

これらの疾患に対する有効な治療法は未だ確立されていない。糖尿病は腎疾患の重要な原因と考えられており、以前は使用が制限されていたが、メトホルミンは腎疾患の治療薬として興味深い候補である(112)。

メトホルミンを毎日経口投与すると、腎臓の線維化が改善され、腎臓の構造と機能が正常化することが研究で明らかにされている。これらの効果は、細胞増殖とエネルギー利用を制御することができるAMPKシグナル伝達経路によって媒介されている可能性がある。

別の研究では、CKDマウスモデルにおいて、メトホルミンは、AMPKを介したACCシグナル伝達を介して、腎臓損傷を抑制し、腎臓機能を改善できることが分かった(113)。

ヒトにおいても、メトホルミンは腎臓疾患に対して有益である。糖尿病による腎障害患者における効果を除いて、臨床試験では、メトホルミンの継続投与がAKIおよび慢性腎臓病患者の腎機能および生存率を改善することが示唆された(114)。

メトホルミンの適切な投与量は、腎疾患の治療において非常に重要であることに留意する必要がある。メトホルミンの腎臓保護作用のメカニズムは、グルコース利用の調節、細胞の炎症の減少、酸化ストレスに関連していると思われる。

結論

メトホルミンは、臨床で広く使われている薬剤で、さまざまなシグナル伝達経路を介し、多くの効果を発揮している(表1)。

メトホルミンの最も顕著な特徴は、抗高血糖作用である。細胞実験や動物実験で、メトホルミンはAMPK依存経路や独立経路の糖新生遺伝子の発現を抑制し、肝の糖新生を抑制することが明らかにされている。また、メトホルミンは乳酸の糖新生への利用を阻害し、グルコースの輸送と取り込みを促進し、あるいは腸内細菌叢を変化させてグルコースレベルを低下させることが分かっている。

これまでの臨床試験で、メトホルミンは様々な癌に効果があると評価されている。メトホルミンは、腫瘍細胞の増殖、生存、転移を防ぎ、また腫瘍の微小環境を変化させ、がんの発生を抑制する。その分子メカニズムには、mTORシグナルの阻害、p53の活性化、オートファジーとアポトーシス、活性酸素、DNA損傷および炎症反応の生成の減少が含まれる。

さらに、メトホルミンは肝疾患、肥満、心血管疾患、老化関連疾患、腎疾患などにも有効であり、最終的には死亡リスクを低下させることが示された。これらのメトホルミンの作用は、AMPKの活性化やミトコンドリア複合体Iの阻害に関連しており、その結果、細胞の代謝に影響を与えることがわかった。

これらの知見は、メトホルミンの疾患に対する作用を理解するのに役立ち、新たな治療標的を提供する可能性がある。しかし、メトホルミンの作用は複雑であり、さらなる解明が必要である。メトホルミンは、その安全性とヒトでの長期使用を考慮すると、多くの疾患に対する有望な治療法の選択肢となりつつある。

表1 メトホルミンの疾患に対する有益な効果

病気について 対象者 特徴 効果 参考文献
2型糖尿病 人間 メトホルミン(850mg/日~850mg/日)を29週間投与された289例 空腹時血糖値およびHbA1c値の低下 (22)
人間 メトホルミン(500~2,000mg/日)を14週間投与された患者451例 空腹時血糖値の用量依存的な低下 (23)
人間 5年間の無作為化二重盲検臨床試験 空腹時血糖値の低下 (24)
人間 メトホルミンとグリベンクラミドを29週間投与された632人 メトホルミン単剤療法よりも優れた血糖コントロール効果 (22)
人間 メトホルミンとグリメプリリドを投与されている372人 メトホルミン単剤療法よりも優れた血糖コントロール効果 (25)
人間 メトホルミンとトログリタゾンの3カ月間投与 メトホルミン単剤療法よりも空腹時血糖値を下げる。 (26)
人間 メトホルミンとDPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、GLP1受容体作動薬との併用療法 メトホルミン単剤療法よりも優れた血糖コントロール効果 (27, 28)
人間 メトホルミンとインスリンの投与を受けた患者96名または390名 メトホルミン療法よりも優れた血糖値および体重増加抑制効果 (29, 30)
人間 メトホルミン投与中の糖代謝異常の認知機能障害患者 インスリン感受性の改善、空腹時インスリン値の低下 (31)
乳がん 人間 メトホルミン投与中の2型糖尿病患者 2型糖尿病における乳がん発症率低下 (68)
ヒト腫瘍細胞およびマウス ヘルメとメトホルミンの併用療法 腫瘍の成長抑制 (71)
血液がん 細胞株とヒト 幹細胞または患者、メトホルミン単独または他の薬剤との併用 細胞の成長・増殖が損なわれる (73, 75)
大腸がん 細胞株とヒト 細胞株またはメトホルミン投与中の患者 CRCの発症と進行を抑制する (77, 78)
子宮内膜がん 人間 メトホルミン投与中の子宮内膜癌の糖尿病患者 これらの患者の生存率は上昇した。 (80)
メラノーマ ヒト細胞・マウス メトホルミンを投与した細胞またはマウス 細胞増殖および転移の抑制 (83)
骨肉腫 ヒト・ラット メトホルミン投与中の患者またはラット 細胞の成長・増殖の抑制 (86)
肥満 ヒトおよびマウス 肥満のヒトおよびマウスにおけるメトホルミン治療 ヒトで体重減少、マウスで脂肪分解と熱産生を改善 (89, 90)
エッチシーシー 人間 メトホルミンによる治療を受けている糖尿病患者 死亡リスクは増加 (91)
NAFLD ヒトおよびマウス メトホルミンを投与された脂肪肝疾患のヒトまたはマウス 肝臓の中性脂肪含量が減少 (92, 93)
心血管疾患 人間 メトホルミン投与中の糖尿病患者または糖尿病でない患者 心血管疾患の発症が減少 (98, 101)
エージング 人間 メトホルミンで治療中の認知機能障害患者 加齢に伴う疾病が改善し、死亡リスクが減少した (107-109)
AKIとCKD 人間 メトホルミンの経口投与を受けている患者 腎臓の構造および機能の改善 (113, 114)

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図1 メトホルミンの各疾患における概要とその主要メカニズム

利益相反

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言している。*

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