Infection-enhancing anti-SARS-CoV-2 antibodies recognize both the original Wuhan/D614G strain and Delta variants. A potential risk for mass vaccination ?
www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(21)00392-3/fulltext
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8351274/
- 症状のあるCOVID-19には、感染を促進する抗体が検出されている
- 抗体依存性増強（ADE）は、ワクチンに対する潜在的な懸念である
- エンハンスメント抗体は、Wuhan株とDelta変異株の両方を認識する
- Delta 変異株の ADE は、現在のワクチンの潜在的なリスクである
- ADEエピトープを欠いたワクチン製剤が提案される
概要
抗体依存性感染促進（ADE）は、ワクチン戦略における安全性の問題である。最近の発表では、Liら（Cell 184 :1-17, 2021）が、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のN末端ドメイン（NTD）に対する感染増強抗体は、試験管内試験ではウイルスの感染を促進するが、生体内試験では促進しないことを報告している。しかし、この研究はオリジナルのWuhan/D614G株を用いて行われたものである。現在、COVID-19パンデミックではDelta変異株が主流となっているため、これらの変異株のNTDと促進抗体の相互作用を解析した。分子モデリングの手法を用いて、エンハンシング抗体はWuhan/D614GのNTDよりもDelta変異株に対して高い親和性を持つことを示した。また、エンハンシング抗体は、NTDを脂質ラフトマイクロドメインに固定することで、スパイク三量体の宿主細胞膜への結合を強化することを示した。この安定化メカニズムは、受容体結合ドメインの脱マスキングを引き起こす構造変化を促進する可能性がある。NTDは中和抗体の標的にもなっていることから、今回のデータは、ワクチン接種を受けた人の中和抗体と促進抗体のバランスは、オリジナルのWuhan/D614G株では中和に有利であることを示唆している。しかし、Delta変異株の場合、中和抗体はスパイクタンパクに対する親和性が低下しているのに対し、促進抗体は顕著に親和性が上昇している。したがって、オリジナルの武漢株スパイク配列に基づくワクチン（mRNAまたはウイルスベクター）を接種している人にとっては、ADEが懸念される。このような状況下では、構造的に保存されたADE関連エピトープを欠いたスパイクタンパク製剤を用いた第二世代ワクチンを検討すべきである。
本研究の目的は、NTDに向けられた感染増強抗体によるSARS-CoV-2 Delta変種の認識を評価することである。研究対象とした抗体は、症状のあるCOVID-19患者から分離された1054（pdbファイル#7LAB）である1。分子モデリングによるシミュレーションは、以前に説明した方法で行った2。現在流通している2つのDelta変異株を調査し、NTDには以下のような変異パターンが見られた。
- G142D/E154K (B.1.617.1)
- T19R/E156G/del157/del158/A222V (B.1.617.2)
それぞれの変異パターンをオリジナルのWuhan/D614G株に導入し、エネルギー最小化に供した後、抗体結合試験を行った。参照pdbファイル#7LAB（Wuhan/D614G株）のNTD領域における相互作用のエネルギー（ΔG）は-229kJ/mol-1と推定された。Delta変異株の場合、相互作用のエネルギーは-272kJ・mol-1（B.1.617.1）および-246kJ・mol-1（B.1.617.2）に引き上げられた。このように、これらの感染増強抗体は、デルタ変異株を認識するだけでなく、オリジナルのSARS-CoV-2株よりも高い親和性を示している。
図1Aに、B.1.617.1変異株の三量体スパイクの細胞正面から見たグローバル構造を示す。予想通り、NTDに結合した促進抗体（緑色）は、ウイルス-細胞間の付着を妨げないように、接触面の後ろに位置している。実際、あらかじめ形成された抗体とNTDの複合体は、宿主細胞の膜に完全に結合することができる。NTDと脂質ラフトとの相互作用を図1Bに、ラフト-スパイク-抗体複合体全体を図1Cに示す。興味深いことに、図1D-Eにさらに示されているように、抗体のごく一部が脂質ラフトと相互作用していることがわかった。より正確には、アミノ酸残基28-31および72-74を含む抗体の重鎖の2つの異なるループが、脂質ラフトの縁と直接相互作用することで複合体を安定化させている（図1F）。全体として、NTD-raft複合体の相互作用のエネルギーは、抗体がない場合の-399kJ.mol-1から、抗体がある場合の-457kJ.mol-1まで上昇した。抗体がNTDと脂質ラフトをクランプすることで、スパイクタンパク質の細胞表面への付着が強化され、ウイルス感染プロセスの次のステップであるRBDのコンフォメーション変化が促進されることになる2。
図1感染促進抗体は、Delta変異株のNTDを認識する
A. 宿主細胞表面から見たDelta B.1.617.1スパイク三量体の分子モデル（A鎖、B鎖、C鎖はそれぞれシアン、イエロー、パープル)各鎖のNTDとRBDを示す。1054抗体は緑色である。B. Bサブユニットが脂質ラフトに結合したスパイク3分子（ガングリオシドGM1分子6個付き）。C. 3分子の[スパイク-抗体-ラフト]複合体。D. 脂質ラフトに結合したNTD-抗体複合体に注目。E. 脂質ラフトのガングリオシドに結合したNTD（黄色）と抗体（緑色）の二次構造。F. 1054抗体がNTDと脂質ラフトの端を挟み込んでいる。
感染促進抗体がNTDとラフトを二重に認識するという考え方は、他のウイルスにも有効な新しいタイプのADEである可能性がある。ちなみに、我々のデータは、1054抗体によって誘発されるFcR非依存的な感染促進のメカニズムを説明するものである1。SARS-CoV-2のADEに初めて脂質ラフトが関係しているという今回のモデルは、デングウイルス感染症のADEに脂質ラフトが必要であるという過去のデータと一致している3。
NTDに対する中和抗体も、COVID-19の患者から検出されている4, 5。4A8抗体は、このような抗体の代表的なものである5。この抗体が認識する平坦なNTD表面上のエピトープは、Delta変異株のNTDでは劇的に変化しており1,Delta変異株にさらされたワクチン接種者では活性が大きく失われていることが示唆されている。より一般的には、中和抗体と促進抗体のバランスは、ウイルス株によって大きく異なることが想定される（図2）
図2SARS-CoV-2株による中和とADEのバランス
現在のCOVID-19ワクチン（mRNAまたはウイルスベクター）は、オリジナルのWuhanスパイク配列に基づいている。中和抗体が促進抗体を圧倒する限り、ADEは懸念されない。しかし、SARS-CoV-2の変異株が出現したことで、感染が促進される可能性がある。我々の構造的およびモデル化されたデータによると、Delta型の変異株では実際にそうなる可能性がある。
結論として、オリジナルのWuhan株スパイク配列に基づいたワクチン（mRNAまたはウイルスベクター）を接種した人が、Delta変異株にさらされた場合、ADEが発生する可能性がある。この潜在的なリスクは、COVID-19ワクチンが大量に使用される前から巧妙に予想されていたが6,SARS-CoV-2抗体が生体内での感染増強を媒介する能力は正式には証明されていない。しかし、これまでに得られた結果はむしろ安心できるものであったが1,我々の知る限り、Delta変異株のADEは特に評価されていなかった。我々のデータによると、Delta variantはN末端ドメインを標的とした感染増強抗体によって特によく認識されるため、現在のDelta variantのパンデミックの際に大量のワクチンを接種する際の潜在的なリスクとなる可能性があるため、ADEの可能性についてさらに調査する必要がある。この観点から、構造的に保存されたADE関連エピトープを欠いたスパイクタンパク製剤を用いた第二世代ワクチン7を検討すべきである。