予防接種安全審査委員会：予防接種安全性レビューポリオワクチンのSV40汚染とがん

Contents

査読者
序文
謝辞
目次

Immunization Safety Review: SV40 Contamination of Polio Vaccine and Cancer

予防接種安全審査委員会

健康増進と疾病予防に関する委員会

キャスリーン・ストラットン、ドナ・A・アラマリオ、マリー・C・マコーミック編集者

米国アカデミー医学研究所　ナショナル・アカデミー・プレス　ワシントンDC 20001

注意：本報告書の主題であるプロジェクトは、全米科学アカデミー、全米工学アカデミー、および全米医学アカデミーの評議会から選出されたメンバーで構成される全米研究評議会の運営委員会によって承認された。この報告書を担当した委員会のメンバーは、それぞれの専門能力を生かし、適切なバランスを考慮して選ばれた。

このプロジェクトの支援は、米国国立衛生研究所タスクオーダーNo.74の一環として、米国国立衛生研究所の疾病管理予防センターおよび国立アレルギー・感染症研究所から提供された。本報告書に記載された見解は、米国医学研究所予防接種安全性検討委員会の見解であり、必ずしも資金提供機関の見解ではない。

「知っているだけでは十分ではない。意欲だけでは十分ではない」

-ゲーテ

科学・工学・医学に関する国家アドバイザー

全米科学アカデミーは、科学と工学の研究に従事する著名な学者からなる、私的な非営利の自己永続的学会であり、科学と技術の向上と、それらを一般福祉のために利用することを目的としている。1863年に連邦議会から授与された憲章に基づき、科学技術問題について連邦政府に助言を行うことを義務付けられている。ブルース・M・アルバート博士が全米科学アカデミーの会長である。

全米工学アカデミーは、1964年に全米科学アカデミーの憲章の下、優れたエンジニアの並列組織として設立された。その運営とメンバーの選出は全米科学アカデミーと自治的に行われているが、連邦政府への助言という責任は全米科学アカデミーと共有している。全米工学アカデミーはまた、国家のニーズを満たすことを目的とした工学プログラムを後援し、教育と研究を奨励し、技術者の優れた業績を表彰している。ウルフ博士は全米工学アカデミーの会長である。

医学研究所は、1970年に全米科学アカデミーによって設立され、国民の健康に関わる政策事項の検討において、適切な専門職の著名なメンバーのサービスを確保することを目的としている。米国科学アカデミーの議会憲章に基づき、連邦政府へのアドバイザーとして、また自らのイニシアティブにより、医療、研究、教育の問題を特定するために活動している。ハーベイ・V・ファインバーグ博士は医学研究所の会長である。

全米研究会議は1916年、全米科学アカデミーによって組織された。科学と技術の幅広いコミュニティと、知識を深め連邦政府に助言を与えるというアカデミーの目的を結びつけるためである。同アカデミーが決定した一般方針に従って機能する同評議会は、全米科学アカデミーと全米工学アカデミーの主要な運営機関として、政府、一般市民、科学技術界にサービスを提供している。評議会は両アカデミーと医学研究所が共同で運営している。ブルース・M・アルバート博士とW・A・ウルフ博士がそれぞれ全米研究会議の議長と副議長を務めている。

www.national-academies.org

予防接種安全審査委員会

MARIE C.McCORMICK、M.D.、Sc.D.（委員長）、教授兼委員長、　ハーバード大学公衆衛生大学院母子保健学科教授兼学科長。
JOSHUA COHEN, Ph.D., 上級研究員、ハーバード公衆衛生大学院リスク分析センター上級研究員
ベッツィー・フォックスマン（BETSY FOXMAN）博士、教授、ミシガン大学公衆衛生学部疫学科教授、ブラウン大学統計科学センター所長、医学・応用数学教授、ブラウン大学統計科学センター長
スティーブン・グッドマン（STEVEN GOODMAN）准教授、医学博士、理学修士、博士、ジョンズ・ホプキンス大学医学部腫瘍学科、生物統計学部門
MICHAEL KABACK医学博士、教授、カリフォルニア大学サンディエゴ校小児科・生殖医療科教授
REBECCA PARKIN, Ph.D., 准研究教授、ジョージ・ワシントン大学公衆衛生・保健サービス学部職業・環境衛生学科准研究教授
BENNETT SHAYWITZ医学博士、小児科・神経学教授、共同ディレクター、イェール大学学習・注意研究センター共同ディレクター
CHRISTOPHER B.WILSON, M.D.、イェール大学免疫学部教授・学部長、ワシントン大学免疫学科教授・学科長

以下の予防接種安全性評価委員会委員は、本報告書に関する会議に出席できなかった：

RONALD BAYER, Ph.D., 教授、　コロンビア大学公衆衛生学部社会医学科教授、RONALD BAYER博士
ALFRED BERG, M.D., M.P.H., 教授・議長、ワシントン大学医学部家庭医学科教授兼学科長
ROSEMARY CASEY医学博士、ジェファーソン医科大学・小児科准教授、ジェファーソン医科大学　ディレクター　ペンシルバニア州ウィネウッド、ランケナウ小児科部長
ELLEN HORAK, M.S.N., 教育・看護コンサルタント、　カンザス大学公共管理センター　GERALD MEDOFF医学博士、教授、ワシントン大学医学部内科学科教授　健康増進・疾病予防委員会リエゾン
RICHARD B.JOHNSTON, Jr., M.D., 小児科教授、研究開発担当副学部長、　コロラド大学医学部および国立ユダヤ人医療研究センター研究開発副部長

研究スタッフ

KATHLEEN STRATTON, Ph.D., 試験責任者
JANE S.DURCH, M.A., シニア・プログラム・オフィサー
DONNA ALMARIO, M.P.H., リサーチ・アソシエイト
KYSA CHRISTIE、研究アシスタント
KATRINA J.LAWRENCE、M.S.、シニア・プロジェクト・アシスタント
ROSE MARIE MARTINEZ, Sc.D., Director、健康増進・疾病予防委員会委員長

契約編集者

STEPHEN J.MARCUS, Ph.D.

査読者

本報告書は、NRCの報告書審査委員会が承認した手順に従い、多様な視点と技術的専門知識を持つ個人によって草稿の形で審査された。この独立した査読の目的は、公表された報告書を可能な限り健全なものにするために機関を支援する率直かつ批判的なコメントを提供すること、および報告書が客観性、証拠、調査担当者への対応に関する機関の基準を満たしていることを確認することである。審議プロセスの完全性を守るため、審査コメントと原稿の秘密は保持される。本報告書のレビューをしてくださった以下の方々に感謝する：

コロラド大学Robert Garcea医学博士
ピーター・ハウリー医学博士（ハーバード大学医学部
デューク大学メディカルセンターサミュエル・L・カッツ医学博士
バージニア大学ジェラルド・マンデル医学博士
エドガー・K・マーキュース医学博士（ワシントン州シアトル、チルドレンズ・ホスピタル＆リージョナル・メディカル・センター
ジョン・メンクス医学博士（カリフォルニア大学ロサンゼルス校、シーダーズ・サイナイ・メディカルセンター
ジョージ・ワシントン大学ピーター・H・マイヤーズ法学博士
ハーベイ・パス医学博士、ウェイン州立大学
ダイアナ・B・プティッティカイザー・パーマネンテ医学博士
ブライアン・ウォード医学博士、マギル大学・モントリオール総合病院研究所

上記の査読者は、多くの建設的なコメントや示唆を提供してくれたが、結論や勧告を支持するよう求められたわけではないし、報告書の発表前に最終稿を見たわけでもない。本報告書の審査は、米国学術会議（National Research Council）および医学研究所（Institute of Medicine）により任命されたスクリプス研究所（The Scripps Research Institute）のフロイド・ブルーム医学博士（Floyd Bloom, M.D.）が監督し、彼は、本報告書の独立した審査が機関の手順に従って実施され、すべての審査コメントが慎重に検討されたことを確認する責任を負っていた。本報告書の最終的な内容に関する責任は、すべて執筆委員会および研究機関にある。

序文

ワクチンは前世紀における公衆衛生の最も偉大な成果の一つである。しかし近年、特定の予防接種の安全性や必要性について、多くの懸念が提起されている。実際、予防接種の安全性は公衆衛生政策において論争の的となっており、それをめぐる議論はますます二極化し、極めて困難なものとなっている。予防接種の安全性をめぐる数々の論争や疑惑は、ワクチンの研究、開発、認可、スケジュール、政策決定に責任を持つ人々に対する社会的信頼の低下を意味している。ワクチンは非常に広く使用されているため、また、州法が、他者を保護する目的もあって、子どもたちが保育園や学校に入園する際にワクチン接種を義務付けているため、この信頼を回復するために、予防接種の安全性に関する懸念は精力的に追求されるべきである。

このような背景から、医学研究所（IOM）は1年以上前、疾病予防管理センターと国立衛生研究所から、予防接種の安全性に関する新たな懸念の検討において、保健福祉省にタイムリーかつ客観的な支援を提供できる独立委員会を招集するよう打診を受けた。

IOMは1970年に米国科学アカデミーによって設立され、国民の健康に影響する問題について連邦政府のアドバイザーとしての役割を果たすと同時に、医療、研究、教育における重要な問題を特定するために独自に活動することを目的としている。そのためIOMは、公衆衛生の重要な政策課題について独自の分析を行ってきた30年の経験を、この使命に生かしている。特に、本報告書で詳述するように、IOMはワクチン安全性に関して長い歴史を持っている。IOMは1977年に最初の主要なワクチン安全性報告書を発表し、続いて1988年に報告書を発表した。その後、1991年と1994年に2つの主要な報告書が発表され、小児用ワクチンの有害事象について検討した。それ以来、IOMは様々なワクチンの安全性に焦点を当てた小規模な調査やワークショップを実施してきた。これらの研究はいずれも一般市民と政策立案者の双方から高い評価を得ており、ワクチンの安全性に関するこれまでのIOM委員会は、客観的で信頼できるものとみなされてきた。

今回の予防接種安全性検討委員会では、そのデリケートな性質を考慮し、委員会のメンバーについて厳格な基準を設けることが特に重要であるとIOMは考えた。この基準では、ワクチンメーカーやその親会社と金銭的なつながりがある者、主要なワクチン諮問委員会の委員を務めたことのある者、ワクチンの安全性に関する専門家の証言や出版物を発表したことのある者の参加を禁止した。

このような厳しい基準を設けた理由は2つある。第一に、ワクチン安全性に対する社会的関心の高まりと、この委員会の活動を取り巻く社会的監視の目を考慮し、委員会メンバー側の利害の対立や偏見を、現実にも認識される上でも排除する基準を設けることが重要であった。委員は全員、公衆衛生におけるワクチンの利益に対する信念を共有しているが、委員会に提出されるワクチン安全性問題に関して既得権益を持つ者は一人もいない。第二に、IOMは委員会メンバーの一貫性を確保し、研究中のワクチンの開発や評価に参加したことを理由に、委員が審議から退くことを避けたかった。

そのため、IOMは、小児科、神経学、免疫学、内科学、感染症学、遺伝学、疫学、生物統計学、リスク認知とコミュニケーション、意思決定分析、公衆衛生、看護学、倫理学など、多くの分野で幅と深みのある専門知識を持つ15人の著名な委員を招集した。委員が選ばれた理由は、各分野の第一人者であり、同僚から尊敬されており、利害の対立がないことである。この委員会は、これらの極めて重要な問題に新鮮な視点をもたらし、公平性と科学的厳密性をもってその任務に取り組んだ。

IOMは、連邦政府のワクチン諮問委員会の委員を選出する際に、上記の基準を用いることを提案していない。IOM委員会は、通常の連邦ワクチン諮問委員会とは全く異なる目的で招集されたため、異なる基準が要求されたのである。

IOMからのすべての報告書と同様に、委員会の作業は独立した専門家パネルによってレビューされた。査読プロセスの目的は、最終報告書の明瞭性、説得力、正確性を高め、著者とIOMの名前が公表された報告書が信用に足るものであることを保証することである。報告書の審査プロセスは、全米科学アカデミー、全米技術者アカデミー、およびIOMのメンバー約30名で構成される全米研究会議（NRC）の報告書審査委員会（RRC）が監督している。IOMは、RRCと連携して、報告書で検討される主要な問題について多様な視点を持つ審査委員を任命する。委員会委員の選考基準（前述）とは異なり、多くの査読者は報告書のテーマについて強い意見や偏見を持つことになる。審査委員の構成は、報告書の公表が承認されるまで委員会には開示されない。委員会は、査読者からのすべてのコメントを検討・評価しなければならないが、査読者のコメントに応じて報告書を変更する義務はない。ただし委員会は、RRCの審査監視委員とIOMの審査コーディネーターが満足するよう、査読者のコメントに対する回答を正当化しなければならない。報告書は、査読プロセスが十分に完了し、全執筆者が改訂草案を承認するまでは、治験依頼者または一般に公表することはできず、またその結果を公表することもできない。

本報告書は、重大な健康問題を審議した専門委員会の全会一致の結論と勧告を示すものである。この報告書の結論と提言は、この重要な問題に関心を持つすべての人々にとって有益なものとなるはずである。

ハーベイ・V・ファインバーグ

医学研究所会長

謝辞

委員会は、2002年7月11日にワシントンDCで開催された公開会議において、多くの講演者と出席者に謝意を表したい。討論は有益で参考になった。また、郵便や電子メールを通じて委員会に情報を提供してくださった方々にも感謝したい。最後に、委員会はこのプロジェクトに献身してくれたIOMのスタッフに感謝したい。彼らの献身、細部への配慮、創造性、感受性、そして努力なくしては、このプロジェクトは実行不可能であっただろう。

1955年から1963年にかけて投与されたポリオワクチンの一部は、シミアンウイルス40（SV40）と呼ばれるウイルスに汚染されていた。このウイルスはワクチン製造に使用されたサルの腎臓細胞培養物から発生したものである。汚染されていたのは不活化ポリオワクチン（IPV）であったが、すべてではなかった。汚染が認識されると、将来のワクチンからこのウイルスを排除するための措置がとられた。研究者たちは長い間、汚染されたワクチンを接種した人々への影響を不思議に思ってきた。SV40はガンを引き起こすウイルスと一致する生物学的特性を持っているが、それがヒトにガンを引き起こしたかどうかについては決定的な証拠はない。1955年から1963年の間にポリオワクチンを接種した人々のグループを対象とした研究では、発癌リスクが増加しなかったという証拠が得られている。

しかし、これらの疫学研究には十分な欠陥があるため、医学研究所の予防接種安全審査委員会は、汚染されたポリオワクチンが癌を引き起こしたかどうかを結論づけるには証拠が不十分であると結論づけた。SV40汚染ポリオワクチンがヒトの癌の一因となりうるという説を支持する生物学的証拠を考慮し、委員会は、政策分析、コミュニケーション、的を絞った生物学的研究という形で、公衆衛生に注意を払い続けることを推奨している。すべての結論と勧告の要約は、Box ES-1を参照のこと。

多くの感染症から子供と大人を守るための予防接種は、公衆衛生の最も偉大な成果の一つである。しかし、予防接種にリスクがないわけではない。ワクチンが広く使用されていること、就学、進学、保育所入所時にワクチン接種が義務付けられていること、予防接種プログラムに対する信頼が正当なものであることを保証することが重要であることを考慮すると、安全性に細心の注意を払うことが不可欠である。

予防接種安全審査委員会は、医学研究所（IOM）によって設立され、予防接種と特定の有害な結果との因果関係の可能性に関する証拠を評価し、結論と勧告を発表することを目的としている。この委員会の任務には、予防接種の安全性に関するより広範な社会的意義の評価も含まれている。すべての委員は、予防接種は一般的に有益であるという見解を共有しているが、この委員会に提出される特定の予防接種安全性問題に利害関係を持つ委員はいない。

委員会は、毎年3つの予防接種安全性レビューテーマを検討し、1つずつ取り上げている。シリーズ5回目となる今回の報告書では、一部のサルに不顕性感染を引き起こすウイルスであるシミアンウイルス40（SV40）に汚染されたポリオワクチンへの暴露が、ある種の癌を引き起こす可能性があるという仮説を検証している。

委員会の任務は、検討中の仮説に関する科学的根拠と、社会にとっての問題の重要性の両方を評価することである。

科学的評価には2つの要素がある：ワクチンへの曝露と有害事象との因果関係の可能性に関する疫学的・臨床的証拠の検討と、仮説に関連すると考えられる生物学的メカニズムに関するヒトまたは動物実験による理論的・実験的証拠の検討である。
有意性評価では、ワクチンで予防可能な疾患と有害事象に関連する健康リスクの負担などを考慮する。その他の考慮事項としては、一般市民や専門家の関心の強さ、あるいは因果関係に関する科学的不確実性を解決するための追加研究の実行可能性などがある。

科学的評価と重要性評価の結果は、この問題に関する公衆衛生上の対応に関する委員会の勧告の基礎となる。特に、予防接種政策の見直し、現在および将来の研究、効果的なコミュニケーション戦略の必要性について言及している。

SV40に汚染されたポリオワクチンと癌に関する仮説の評価のために、委員会は7月に公開科学会議を開催し、このトピックに関連する問題についての発表を聴いた。公開会合における委員会へのプレゼンテーションは、プロジェクトのウェブサイト（www.iom.edu/imsafety）に電子ファイル（音声ファイルとスライド）で掲載されている。さらに委員会は、主に査読付きの科学・医学文献から、広範囲に及ぶ資料を検討した。本報告書では引用していない多くの項目を含む、委員会が検討した資料のリストは、プロジェクトのウェブサイトで見ることができる。

科学的評価の枠組み

因果関係

予防接種安全性評価委員会は、P.L.99-660の議会指令の下、予防接種の安全性に関する問題を扱うために招集された過去のIOM委員会（IOM, 1991, 1994）が作成した因果関係評価の枠組みを採用した。委員会が用いた因果関係の結論の分類は以下の通り：

1. 証拠なし
2. 因果関係を認めるにも否定するにも証拠が不十分である。
3. 証拠は因果関係の否定に有利である
4. 証拠は因果関係の容認に有利である。
5. 因果関係を立証する証拠がある。

評価は、検討中の特定のワクチン安全性仮説に関して中立の立場から開始される。すなわち、特定のワクチン（またはワクチン成分）が問題となる有害事象を引き起こす、または引き起こさないと推定することはない。委員会は、因果関係を支持する証拠が不十分である場合、ワクチンが有害事象を引き起こさないと結論づけることはない。むしろ、「因果関係を認めるにも否定するにも証拠が不十分である」と結論づけるのである。

生物学的メカニズム

生物学的機序の科学的評価において考慮される証拠1には、予防接種が有害事象を引き起こす可能性のある生物学的または病態生理学的過程に関するヒト、動物、試験管内研究が含まれる。因果関係を示す他の証拠がある場合、生物学的データは裏付けとなるが、それだけでは因果関係を証明することはできない。

委員会は、生物学的機序に関する証拠を3つの一般的なカテゴリーに分類した：

1. 理論のみ。科学的知見に合致し、既知の物理的・生物学的原理と矛盾しない合理的なメカニズムが仮説として考えられるが、ヒトまたは動物モデルにおいて、その全部または一部が実証されていない。
2. 動物、試験管内試験システム、またはヒトにおいて、そのメカニズムが作用することを示す実験的証拠。実験的証拠は、多くの場合、疾患の発現に必要な病理学的プロセスの1つまたはいくつかの段階への影響について記述している。理論的な経路の複数の構成要素が妥当な実験モデルで機能することを示すことで、そのメカニズムがヒトにおいて疾患を引き起こす可能性があるという確信が深まる。
3. そのメカニズムが、ヒトにおいて既知の疾患を引き起こすという証拠。例えば、野生型感染症が有害な健康結果を引き起こす、あるいは別のワクチンが同じ、あるいは類似のメカニズムで同じ有害な結果を引き起こすことが証明されている。

委員会は、運用可能な生物学的メカニズムのエビデンスを特定した場合、そのエビデンス群を弱、中、強のいずれかに要約判定する。エビデンスの強さの総括判断は、エビデンスの量（例えば、研究数や研究対象者数）と質（例えば、実験系や研究デザインの性質）の両方にも左右される。

ポリオワクチンのSV40汚染

1960年、SweetとHilleman(1960)は、これらの組織がアカゲザルとカニクイザルの腎臓から採取された組織培養物であり、アカゲザルによく感染する未知のウイルスであるSV40に感染する可能性があることを報告した。SV40はポリオーマウイルスファミリーの一員である3。発見後まもなく、SV40はハムスターに腫瘍を発生させ、培養中のヒト細胞を形質転換することが示された（Eddy et al., y61,1962;Girardi et al., i62;Koprowski et al., i62;Shein and Enders、1962a,b）。不活化ポリオワクチン（IPV）と経口ポリオワクチン（OPV）の製造に使われた組織培養の一部がSV40に汚染されていることが検査で確認された。1961年、米国政府はポリオワクチンの新ロットがすべてSV40に汚染されていないことを確認するための検査要件を定めた（Egan, 2002）。しかし、過去に承認されたロットのIPVから汚染された可能性のあるワクチンは回収されず、1963年初めまで使用された可能性がある。

1955年から1963年の間に約9800万人の小児と成人に投与されたIPVが、米国におけるSV40への人体曝露の主な原因であると推定されている5。さらに、SV40に汚染されたOPVの実験ロットが、1959年から1961年の間に臨床試験に参加した約1万人に投与されたことが知られている。1955年の5月から7月にかけて米国で投与されたIPVの保存サンプルを検査したところ、SV40汚染の程度は様々で、汚染のないワクチンもあった（Fraumeni et al., i63）。これらのデータから、ShahとNathanson(1976)はIPVの10%から30%に生きたSV40が含まれており、1961年までにワクチン接種を受けた約9,800万人のアメリカ人のうち、同様の割合の人々がSV40に暴露されたと推定した。

多くの人々がIPVの注射によってSV40に直接さらされたことは確かであるが、関連する2つの問題が未解決のままである。第一に、IPVが導入される前に、人口の一部がSV40に暴露されていた可能性がある（Geissler et al., r85;Shah et al., h72）。第二に、汚染されたワクチンが使用されなくなった後、ワクチンを通じて受けたSV40が集団内で感染するかどうかは不明である。

科学的評価

因果関係

SV40を含むポリオワクチンへの暴露とその後のがん発症との関連性に関する疫学的証拠のレビューのために、委員会はがん発症率または死亡率を調査した研究を発見した。また、母親のワクチン接種によってSV40に出生前に暴露された可能性のある小児に発生したがんに関する研究も、委員会のレビューに含まれている。

利用可能な研究は、がん発生率、がん死亡率、SV40含有ワクチンへの出生前曝露後のがんの3つのカテゴリーに分けてレビューした。がん発生率については、委員会は5件の生態学的研究（Fisher et al., r99;Geissler、1990;Olin and Giesecke、1998;Strickler et al., r98;Strickler et al., r99）と2件の対照観察研究（Innis 1968;Stewart and Hewitt、1965）を検討した。がん死亡率については、委員会は2件の生態学的研究（Fraumeni et al., i63年;Strickler et al., r98）と、2件の追跡調査を含む1件の非管理観察研究（Carroll-Pankhurst et al., t01年;Fraumeni et al., i70年;Mortimer et al., r81）を検討した。SV40含有ワクチンの出生前曝露後のがんについて、委員会は2つの対照研究（Farwell et al., l79;Heinonen et al., n73）を検討した。大半の研究では癌の増加は認められなかった。

委員会が検討したSV40を含むポリオワクチンへの暴露と癌発生率または癌死亡率に関する研究は、いずれもかなりの限界がある。これらの研究の多くは生態学的デザインであった。生態学的研究では、分析の単位は集団である。暴露と疾病に関するデータは集団レベルでしか得られないため、個人レベルでの暴露と疾病の関連について因果関係を推論することは困難である（Kleinbaum etal., 1982）。

SV40を含むポリオワクチンとがんに関する疫学研究のほとんどは、被曝の状態を指定するのに出生年に依存しているため、誤分類バイアスの影響を受けている。SV40を含むことが知られているポリオワクチンが1955年から1963年まで使用されていたとはいえ、個人のワクチン接種記録を入手しない限り、どの個人がそのワクチンを接種したかを正確に判定することは困難である。また、個々のワクチン接種におけるSV40混入の有無に関する詳細で具体的な情報がないため、誤分類バイアスがかかる可能性もある。さらに、汚染されたIPV以外の暴露源が存在する場合、1963年以降にポリオワクチンを接種した人はSV40に暴露されていないという仮定は正確ではないかもしれない。

また、SV40への曝露に関連すると考えられる腫瘍がまれであることも、研究の限界であった。少数の腫瘍から算出される効果推定値は、交絡因子、バイアス、偶然による歪みの影響を受けやすい。汚染ワクチンに暴露されたコホートは、対象となる癌の発生率が高くなる年齢にはまだ達していないため、特にこれらの関連をこれまでの証拠から否定することはできない。がんの死亡率に関する研究は、治療効果の経時的な改善による交絡の可能性もあり、がんの発生率とは無関係に死亡率が低下することもある。このような弱い疫学的証拠からなる一連の研究によって示唆された関連性が真実であったとしても、追加的ながん症例や死亡の絶対的リスクは小さく、必ずしもSV40汚染ポリオワクチンへの曝露のみに起因するとは言えない。

これらの限界に基づき、委員会は、SV40含有ポリオワクチンとがんとの因果関係を認めるにも否定するにも証拠が不十分であると結論づけた。

生物学的メカニズム

因果関係に関する疫学的証拠は結論が出ていないことから、委員会は、ポリオワクチンによるSV40への暴露ががんに及ぼすと考えられる役割をよりよく理解するために必要と思われる追加研究を視野に入れて、生物学的証拠を検討した。委員会は、この仮説に関連する生物学的メカニズムに関する証拠を、3つの重要な質問を通して検討した：

1. SV40は形質転換ウイルスか？
2. SV40は自然暴露の条件下でヒトにがんを引き起こすことができるか？
3. ポリオワクチンのSV40汚染はヒトにおけるSV40感染の原因か？

腫瘍におけるSV40の存在や、細胞培養におけるウイルスやその遺伝子産物（特に大型腫瘍抗原であるTag）の影響などに関する文献は豊富に存在する。また、ヒトの癌におけるSV40の役割を理解するための進歩を検討するために、いくつかの大規模な科学会議が開催されている。予防接種安全性評価委員会は、SV40の生物学的性質とヒトの癌におけるこのウイルスの役割について、不確かな点をすべて解決する任務を負っているわけではないので、以下に述べるレビューは、これらの問題についての主要な議論のハイライトを提供するに過ぎない。より詳細な議論は、いくつかの優れた包括的な総説（Brown and Lewis, 1998; Butel and Lednicky, 1999; Carbone et al., 1997; Klein et al.）

SV40は形質転換ウイルスか？

SV40が細胞の癌化を引き起こすことを示唆する証拠は4つの情報源から得られている：げっ歯類、非ヒト霊長類、細胞培養研究、そしてヒトである。

SV40に関する最も初期の研究はげっ歯類を用いたもので、新生児や離乳期のハムスターに投与すると癌が発生することを示した。代表的な研究（Eddy et al., y61）は、アカゲザルの腎臓細胞培養物の抽出物を新生ハムスターに注射すると、約70%の動物に新生物が発生することを示した。ヒトへの適用には限界があるが、これらの動物系は、見られた腫瘍-中皮腫、上衣腫、骨肉腫、リンパ腫-が、げっ歯類におけるSV40またはそのタグもしくはウイルス断片の存在に関連したヒトのがんと同じであるという点で注目に値する。

SIV感染の結果、免疫不全に陥ったマカクは中枢性脱髄疾患を発症した(Holmberg et al., 1977; Horvath et al., 1992)が、これはSV40の中枢神経系(CNS)への移行を示唆している。少なくとも1頭のSIV免疫不全マカクが、SV40 DNA陽性の星細胞腫を発症した（Hurley et al., y97）。

SV40が同定された直後、このウイルスが培養ヒト細胞を形質転換することが証明された（Koprowki et al., i62）。現在では、SV40の形質転換の特性は、特定の遺伝子産物であるTagが、細胞増殖の制御に関与する重要なタンパク質に作用することによるものと考えられている(Butel and Lednicky, 1999; Kim et al., 1998; Rundell et al., 1998)。特に、Tagは腫瘍抑制タンパク質p53とRbを不活性化する。これらの遺伝子産物は通常、細胞周期を阻止し、遺伝的損傷を受けた細胞の死を促進することにより、腫瘍の成長を抑制する。これらのタンパク質を不活性化することにより、SV40タグは細胞の形質転換と不死化の両方を促進する。細胞の形質転換に関連する多くの段階に対するSV40やタグの効果を示す細胞培養系からのデータは豊富にある。さらに、ヒト中皮細胞の細胞培養から得られた証拠は、SV40がこれらの細胞に優先的に感染し、細胞を溶解させない可能性を示唆している(Bocchetta et al., 2000)。このことは、SV40がある組織では腫瘍を引き起こし、他の組織では腫瘍を引き起こさないことを説明しうる。

SV40によって形質転換された細胞はヒトで増殖し、腫瘍になることが示されている。Jensenらの研究（1964）では、末期癌患者に皮下注射で同種組織または自家組織を移植した。SV40で形質転換された細胞を移植すると、未分化な腫瘍細胞の小結節が発生した。この研究は、SV40によって形質転換された細胞がヒトの宿主の中で未分化な腫瘍を発生させることができるという、人為的な臨床条件による証拠を提供するものである。

委員会は、SV40が形質転換ウイルスであるという生物学的証拠は強いと結論している。

SV40は自然暴露の条件下でヒトに癌を引き起こすか？

SV40がヒトにガンを引き起こすメカニズムが存在するという理論的根拠がある。SV40が腫瘍形成と一致する方法で作用すること、およびSV40と一致するDNA配列が数種類のヒト腫瘍で検出されていることが、特定のメカニズムが働いていることを示す主な証拠である。

SV40が腫瘍化しうるという証拠は、試験管内試験での研究と動物での研究から得られている。これらの研究（そのいくつかは上記で概説した）は、形質転換細胞の核に存在するSV40タグの重要な役割を指摘している。前述のように、タグが癌抑制遺伝子の産物、特にp53とRbタンパク質と結合し、不活性化することを示唆する証拠は多い。これらのタンパク質が不活性化されることにより、制御されない細胞分裂が可能になる(Butel and Lednicky, 1999; Klein et al., 2002)。

SV40とヒト腫瘍との関連に関するデータは一貫していない。臨床研究では、いくつかのタイプの腫瘍でSV40 DNAが検出されたという報告が増えている。その中で最も注目され、よく研究されているのは中皮腫である(Carbone et al., e99年)。さらに、骨癌（Carbone et al., e96）、上衣腫（Bergsagel et al., l92;Lednicky et al., y95）、非ホジキンリンパ腫（Shivapurkar et al., r02;Vilchez et al., z02）でもSV40 DNAが検出されている。しかし、他の研究では、中皮腫、骨肉腫、脳腫瘍ではSV40が検出されないか、あるいは検出されないと報告している（Engels et al., s02;Heinsohn et al., n00;Strickler et al., r96;Strickler 2001a）。

SV40の検出における相反する結果は、ウイルス検出の技術的側面に関する疑問にもつながっている。陽性所見が、他のウイルス（すなわち、ヒトポリオマウイルスBKやJC）やSV40を検出する感度が高すぎるが非特異的な検査の結果なのか、あるいは陰性所見が、使用された検出法の感度不足から生じているのかという疑問がある。2件の多施設共同研究（Strickler, 2001a; Testa et al., 1998）は、ヒト中皮腫サンプル中のSV40検出に関する不確実性の一部を解決しようと試みたが、様々な理由により論争を解決することはできなかった。

腫瘍からSV40が検出されたからといって、それだけで因果関係が証明されるわけではない。SV40はパッセンジャーウイルスである可能性があり、細胞に感染しているが病理学的な変化はない。中皮腫におけるSV40を調査した研究から得られた知見には非常に多くのばらつきがあり、ヒトの特定の新生物および／または正常組織でSV40が検出される頻度について結論を出すことは現時点では不可能である。健常人の正常組織からSV40が検出された研究もある（Martini et al., i96;Woloschak et al., k95）。SV40が複数の種類の腫瘍で検出されること（すなわち、単一の種類の癌に対する特異性がないこと）も、因果関係を疑わせる原因となっている（Strickler, 2001b）。委員会は、SV40への暴露が自然条件下でヒトの癌につながる可能性があるという生物学的証拠は中程度であると結論している。

ポリオワクチンのSV40汚染はヒトにおけるSV40感染の原因か？

ポリオワクチンの一部がSV40に汚染されていたことは否定できないが、この汚染やその他の原因によってヒトがSV40に暴露された性質や程度はあまり明らかではない。米国では1955年から1963年の間に汚染された可能性のあるIPVが接種された。生ポリオウイルスを不活化する過程でSV40の一部が死滅することが予想されたため、一部の被接種者は生ウイルスと死滅ウイルスの混合物に曝露されたと考えられるが、他の被接種者は死滅SV40だけに曝露されたと考えられる。したがって、1955年から1963年の間にIPVに暴露されたことと、生きたSV40に暴露されたこと、ひいてはSV40に感染したことを同一視することはできない。

OPVもSV40に汚染されていた。汚染のレベルは高かったが、汚染されたロットからワクチンを接種した可能性のある人は約10,000人で、暴露はより限定的であった（Shah and Nathanson, 1976）。しかし、汚染されたOPVの接種者はSV40に対する抗体反応を示さなかった（Shah and Nathanson, 1976による総説）。このことは、OPVではなくIPVがヒトをSV40に暴露したことを示唆している。とはいえ、血清学的検査の妥当性、特にSV40に対する特異性についての懸念があり、この結論には不確実性がある。

ワクチンによるSV40曝露がSV40感染と発癌に寄与している可能性については、ワクチン接種者の曝露年齢からさらに不確実性がある。上衣腫の発生率は5歳以下の小児で最も高く、骨肉腫は思春期に最も多いので、このような腫瘍にSV40が存在するという現代の証拠は、1955年から1963年の間に汚染されたIPVに暴露されたこととの直接的な関連性を示すものではない。しかし、中皮腫の潜伏期間が長いことから、汚染されたIPVへの曝露の可能性は残る。

SV40への暴露源は他にも存在する可能性がある。呼吸器合胞体ウイルスに対する実験的な生ワクチンや、軍の新兵に投与された認可された不活化アデノウイルスワクチンなど、他のワクチンによってSV40に暴露された人は限られている。SV40への暴露の証拠は、1955年以前に採取された血清学的サンプルや、汚染されたポリオワクチンを接種するには若すぎる人の研究からも検出されている。

汚染されたポリオワクチンを接種した可能性が低すぎる若年者からSV40が検出されたことは、ポリオワクチン以外の方法でSV40が伝播し続けている可能性を示唆している。SV40への暴露源として考えられるのは、人から人への感染、動物から人への感染、実験室でのSV40への暴露である。

最後に、そしておそらく最も重要なことであるが、感染の尺度には依然として問題がある。血清学的データは、JCウイルスやBKウイルスとの交差反応性の懸念もあり、不明確である。BKとJCはヒト集団に普遍的に存在し、SV40は明らかに低レベルにしか存在しないため、感度と特異性の間の緊張はこの検査法にとって特に重要である。委員会は、ポリオワクチンによるSV40への曝露がヒトにおけるSV40感染に関係しているという生物学的証拠は中程度であると結論づけた。

要約すると、委員会の科学的評価は、ポリオワクチンのSV40汚染がヒトの癌に関与しているという説を支持する、中程度から強い生物学的証拠があるという結論に達した。具体的には、次のような強い証拠がある：

SV40は1955年から1963年に使用されたポリオワクチンの一部に混入していた。
SV40にはいくつかの実験系で形質転換作用がある。

さらに、SV406がヒトの腫瘍の一部に存在する可能性が高いことを示唆する証拠が蓄積されている。すべてではないが多くの中皮腫検体でSV40が検出されたというデータは、SV40の発癌性を示す証拠と相まって、SV40がヒトの癌に関与している可能性を示唆している7。しかし

SV40に汚染されたワクチンに暴露された人のうち、（もしいたとしても）どの程度の割合が感染したのか、
SV40が検出されたヒトのガンのうち、SV40が原因であるものが（もしあるとすれば）どの程度の割合なのか、
SV40の唯一の原因は汚染されたポリオワクチンによるものである。
SV40に汚染されたポリオワクチンがワクチン接種者に癌を発生させたか、あるいは発生させなかったかである。

重要性評価

本委員会が検討した問題のほとんどは、現在使用されているワクチンに関するものである。しかし、今回のケースでは、IPVの現在の使用は問題になっていない。代わりに問題となっているのは、ある種の癌の発生が、1955年から1963年の間にSV40に汚染されたポリオワクチンを過去に使用したことに関連している可能性である。汚染されたワクチンへの暴露が非常に広範囲に及んでいたこと、またがんが非常に深刻で広く恐れられている病気であることから、今日でもこの問題は社会的に大きな意味を持つ。

委員会が疫学的・生物学的証拠を検討した結果、汚染されたポリオワクチンへの暴露の影響は依然として不確実であり、ヒトの癌におけるSV40の役割に関する重要な疑問も未解決であることが示された。将来、疫学的調査によって因果関係を示す有力な証拠が得られたとしても、現在の証拠は十分に強固であり、リスク全体に対するSV40の相対的な寄与は小さいと言わざるを得ない。とはいえ、何百万人という健康な人々が病気を引き起こす病原体にさらされたという可能性は、国の予防接種プログラムや、その安全性を保証する監督機関に対する国民の信頼を容易に損ないかねない。

米国は、ポリオワクチンのSV40汚染に起因する健康上の懸念に徹底的に対処し、健康への悪影響を確実に特定し、汚染されたワクチンへの暴露が悪影響を及ぼさなかったことを保証するために必要な科学的証拠を作り出す手助けをする責任がある。

委員会は、ポリオワクチンの不注意によるSV40への暴露に関する懸念は、起こりうる健康への悪影響としての癌の深刻さと、国の予防接種プログラムに対する国民の信頼を確保し、保護し続ける必要性から、重大であると結論付けている。

公衆衛生対策への提言

委員会が検討した科学的・政策的問題は、政策分析、コミュニケーション、標的研究という形で、公衆衛生に的を絞った注意を喚起するための勧告につながっている。委員会は、現在使用されているワクチンにはSV40が含まれていないため、SV40への暴露に関連する可能性のある発癌リスクに関する懸念に基づいて、国または連邦のワクチン諮問機関がポリオワクチンの政策を見直すことは推奨していない。

政策分析とコミュニケーション

委員会は、ワクチンの汚染が二度と起こらないことを望むが、汚染の予防と、そのような事態が発生した場合の対応とコミュニケーションのための包括的な計画を持つことが賢明であると考えている。このような計画の断片は、ワクチンの安全性を保証する責任を持つ様々な機関の中にすでに存在している。例えば、FDAはワクチン製造に関する規制権限を持っている。現在、FDAによって認可されたすべてのワクチンは、一般的な安全性、不妊剤、純度の要件を満たすことが要求されている（連邦規則集 2001）。しかし、委員会は包括的で透明性のあるシステムを認識していない。ワクチンの安全性に関する連邦政府による最新の包括的計画では、汚染の問題は取り上げられていない（NIH, 1998）。委員会は、適切な連邦政府機関がワクチン汚染防止・対応計画を策定することを勧告する。適切な機関には、計画が策定された後、それを実施する権限と資源が与えられるべきである。この計画では、ワクチンの汚染を防止し、汚染の可能性についての懸念に対応するために、すでに実施されている手順、あるいは開発する必要のある手順を明らかにすべきである。この計画には、汚染された可能性のあるワクチンの日常的な評価、汚染が発生した場合の公衆衛生当局、医療提供者、および一般市民への通知、汚染されたワクチンの受領者の特定、汚染に関連した健康転帰を評価するためのサーベイランスと調査などの戦略を含めるべきである。明らかに、この計画は、汚染が発生した、あるいは汚染の可能性があるという主張を取り巻く科学的・技術的不確実性を許容する必要がある。計画の実施には、特定の汚染懸念に対処するために必要な対応レベルについて、かなりの判断が必要となる。計画には複数の機関や事務所が関与するため、計画の策定を組織し調整する立場にあるのは、おそらく国家ワクチンプログラム事務局であろう。計画が策定されたら、一般市民と医療従事者に周知するためのコミュニケーション・キャンペーンを実施すべきである。これは、ワクチン供給に対する信頼を確保し、広めるために重要である。

研究

委員会は、SV40に対する高感度で特異的な血清学的検査の開発を推奨する。これらは、SV40への暴露が感染につながったかどうかの疑問を解決するのに役立つであろう。

委員会は、SV40検出のための高感度で特異的な標準化技術の開発と使用を勧告する。このような努力には次のような文書化が含まれるべき： 1) 全ての検査検体はマスクされている、2) 陽性対照組織と陰性対照組織は単に使用されるだけでなく、検査検体と同じ処理手順が施される、3) サンプルは反復して検査される、4) 十分な組織サンプルがある。

委員会は、最良の検出方法とプロトコルについて科学界で合意が得られれば、1955年以前のヒト組織のサンプルを、厳密な多施設共同研究でSV40の有無について測定することを勧告する。これはSV40が癌を引き起こすかどうかという問題には関係しないが、疫学的、臨床的解析の解釈に影響を与える可能性がある。また、ヒトにおけるSV40の感染負荷に対する汚染ポリオワクチンの相対的な寄与を議論する上でも重要であろう。

委員会は、ヒトにおけるSV40の感染性をさらに研究することを推奨する。これは、SV40やSV40に特異的な抗体が、潜在的に汚染されたポリオワクチンや動物、実験室との接触にさらされていない人に検出されるかどうか、またなぜ検出されるのかを確認するのに役立つであろう。上記の研究に加えて、過去のポリオワクチンへのSV40汚染の程度を明らかにすることも重要である。暴露の不確実性が疫学調査の解釈を非常に難しくしている。もし研究者たちがこれらの戦略を追求し、曝露や検出方法について理解を深めることができれば、より有意義な症例対照研究を実施し、因果関係の問題を解決することができる。いくつかの技術的な問題が解決されるまでは、委員会は汚染ポリオワクチンに暴露された可能性のある人々に関する疫学調査の追加を推奨しない。

BOX ES-1 委員会の結論と勧告

科学的評価

因果関係の結論

委員会は、SV40含有ポリオワクチンとがんとの因果関係を認めるにも否定するにも証拠が不十分であると結論づけた。

生物学的メカニズム結論

委員会は、SV40が形質転換ウイルスであるという生物学的証拠は強いと結論づけた。
委員会は、SV40への暴露が自然条件下でヒトのがんにつながる可能性があるという生物学的証拠は中程度であると結論した。
委員会は、ポリオワクチンによるSV40暴露がヒトにおけるSV40感染に関係するという生物学的証拠は中程度であると結論した。

重要性評価

委員会は、ポリオワクチンの不注意な混入によるSV40への暴露に関する懸念は、起こりうる健康上の有害な結果としての癌の深刻さ、および国の予防接種プログラムに対する国民の信頼を確保し保護する継続的な必要性から、重要であると結論する。

公衆衛生上の対応に関する勧告

政策の見直し

委員会は、現在使用されているワクチンにはSV40が含まれていないため、SV40への暴露に関連する可能性のある発癌リスクに関する懸念に基づいて、国または連邦のワクチン諮問機関のいずれにおいても、ポリオワクチンの政策見直しを推奨しない。

政策分析とコミュニケーション

委員会は、適切な連邦政府機関に対し、ワクチン汚染防止・対応計画を策定するよう勧告する。

研究

委員会は、SV40に対する高感度で特異的な血清学的検査の開発を勧告する。
委員会は、SV40検出のための高感度で特異的な標準化技術の開発と使用を勧告する
委員会は、最良の検出方法とプロトコルについて科学界で合意が得られたら、1955年以前のヒト組織のサンプルを、厳密な多施設共同研究においてSV40の有無について測定することを勧告する。
委員会は、ヒトにおけるSV40の感染性についてさらに研究を進めることを勧告する。
いくつかの技術的な問題が解決されるまでは、委員会は汚染されたポリオワクチンに暴露された可能性のある人々に関する疫学的研究の追加は推奨しない。