www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9259944/
オンライン公開 2022年06月23日
概要
はじめに
COVID-19は、特定の神経疾患の発生率に影響を及ぼす可能性があるが、それが他の感染症後のリスクと異なるかどうかは不明である。そこで、COVID-19感染後の神経変性疾患，脳血管疾患，免疫介在性神経疾患の発症頻度を、COVID-19非感染者，他の呼吸器感染者と比較して検討した。
メソッド
この人口ベースコホート研究は、デンマークの人口の約50%（n= 2,972,192)をカバーする電子カルテを利用した。2020年2月から2021年11月の間に、COVID-19の検査を受けた人、または病院ベースの施設で市中獲得型細菌性肺炎と診断された人を対象とした。さらに 2018/02～2019/11の対応するプレパンデミック期間にインフルエンザの検査を受けた個人を含めた。入院・外来状況、年齢、性別、併存疾患についてコホートを層別化した。
結果
合計919,731人がCOVID-19の検査を受け、そのうち43,375人（外来患者35,362人、入院患者8,013人）が陽性と判定された。COVID-19陽性者は、COVID陰性者と比較して、アルツハイマー病(RR = 3.5; 95%CI: 2.2-5.5)， パーキンソン病(RR = 2.6; 95%CI: 1.7-4.0)， 虚血性脳卒中(RR = 2.7; 95%CI: 2.3-3.2)， 脳内出血(RR = 4.8; 95%CI: 1.8-12.9 ）のRRを増加させていた。しかし、他の呼吸器感染症との比較では、COVID-19の入院患者では、インフルエンザの入院患者と比較して虚血性脳卒中のRRのみが増加し(RR = 1.7; 95%CI: 1.2-2.4)，80歳以上の患者でのみ細菌性肺炎の入院患者と比較してRR = 2.7; 95%CI: 1.2-6.2 ）が、他の呼吸器感染症と比較して、脳卒中が増加していた。多発性硬化症，重症筋無力症，ギラン・バレー症候群，ナルコレプシーの頻度は、COVID-19，インフルエンザ，細菌性肺炎の後で差がなかった。
結論
COVID-19陽性外来患者の神経変性疾患および脳血管障害のリスクは、COVID-19陰性外来患者に比して高かったが、神経免疫障害のリスクは高くなかった。しかし、虚血性脳卒中を除いて、ほとんどの神経学的障害はCOVID-19の後に他の呼吸器感染症の後よりも頻度が高くなることはなかった。
はじめに
COVID-19の入院患者の80%以上に頭痛や無気力などの神経症状が認められる(1,2)。また、炎症性高凝固性状態による脳血管障害も報告されており（3-8）、COVID-19の投与によりGBSやパーキンソン病が発症したとの報告もある（9、10）。しかし、アルツハイマー病やパーキンソン病などの特定の神経変性疾患や自己免疫疾患（多発性硬化症、ナルコレプシー、重症筋無力症など）のCOVID-19後の発症率を調査した疫学研究は、我々の知る限り、まだ行われていない。
本研究の目的は、COVID-19の神経疾患への影響について初めて幅広く調査することであり、より詳細な縦断的全国登録調査を待つ一方で、現在利用可能な電子カルテデータに基づく迅速な一瞥を提供することであった。具体的には、(1)COVID-19患者における神経変性疾患，脳血管疾患および免疫介在性疾患の頻度と相対リスク(RR）を明らかにすること、(2)COVID-19後に神経疾患と診断されるリスクを、インフルエンザA/Bおよび市中肺炎後のリスクと比較することを目的とした。
メソッド
研究対象者
既報の方法を用いて（5）、デンマークの2つの（合計5つの）明確に定義された行政地域、すなわち首都圏（グレーターコペンハーゲンおよびボーンホルム）およびニュージーランド地域からデンマーク人口の〜50%に相当する2,972,192人をカバーする電子医療記録から患者データを抽出した。電子健康記録(EPIC、バージョン2021、米国ウィスコンシン州）のスライサー・ダイサー機能 2016年の実装から2021年11月27日まで検索された。病院でCOVID-19、インフルエンザA/B（以下、インフルエンザ）の検査を受けた、または市中肺炎（以下、細菌性肺炎）と診断された18歳以上のすべての人を対象に、12ヵ月後まで神経疾患の新規発症について追跡調査を行った。対象者は、(1)入院中にCOVID-19，インフルエンザ，または細菌性肺炎と診断された入院患者（以下，入院患者），(2)外来通院中に検査を受けた非入院患者，または一般人を対象とする病院施設内で検査を受けた健康な人（以下，外来患者）であった。地域社会でCOVID-19の検査を受けた個人(例えば、民間のプロバイダーやプライマリーケア環境からの市販の抗原検査やPCR検査）は、捕捉されていない。また、年齢、性別、喫煙、既存の併存疾患、検査データ、医療処方、および神経疾患の既往に関する匿名化された集計データを収集した。データの抽出と解析は、私たちのグループによる過去の発表（5）に従って、私たちの機関（コペンハーゲン大学病院Rigshospitalet)のEPICデータ専門家と協議して行われた。
スライサー・ダイサーの検索戦略は、補足表1に詳述した。
研究期間
研究期間は 2018年2月27日から2021年11月27日までとした。COVID-19および細菌性肺炎の患者は 2020年2月27日（デンマークでCOVID-19の最初の報告例）（11）から2021年11月27日（デンマークでomicon変種の最初の報告例の前日）（12）まで、インフルエンザ患者は2018年2月27日から2019年11月27日（対応する2年間の流行前期間）まで対象となった。
感染症曝露の評価
COVID-19またはインフルエンザ陽性例は、鼻，咽頭，気管サンプルの逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応測定が陽性であることによって判定した。COVID-19またはインフルエンザ陰性例は、臨床検査結果が陰性で、（2回以上検査を受けた者については）過去に臨床検査が陽性であった履歴がないものと定義した。
神経学的転帰の評価
ICD-10診断コードを用いて、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、脳血管障害（虚血性脳卒中、脳内出血、くも膜下出血）、免疫介在性疾患（多発性硬化症、GBS、重症筋無力症、ナルコレプシー）の患者を同定した。ICD-10診断コードの詳細は補足表1に示す。
統計分析
COVID-19，インフルエンザ，細菌性肺炎の診断後，急性期（1カ月），亜急性期（3カ月，6カ月），慢性期（12カ月）の神経学的診断の新規発症リスクを算出した。具体的には、診断率の相対リスク(RR）を95%信頼区間(CI）で算出し、R studio（2021 Vienna, Austria)を用いて、入院状況（入院患者，外来患者），年齢（18～39歳，40～59歳，60～79歳，80歳以上），性別（男性，女性）で調査対象者を層別化した。タイプⅡエラーのリスクを低減するため、統計解析は各群4例以上の疾患についてのみ行った。入院とせん妄[COVID-19患者で高率に発生する（表1）]は、認知機能の低下を招き、神経変性疾患を悪化させる（13-16）。したがって、入院からの回復のバランスをとり、信頼性の高い診断を可能にするために、入院後最初の3ヶ月以内に診断されたアルツハイマー病とパーキンソン病患者は、6ヶ月と12ヶ月の評価から除外した(14-16)。
表1 ベースライン時の臨床的特徴および人口統計学的特徴
| ベースライン時の入院状況 | ベースライン時の外来患者状況 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| COVID-19陽性 (n =8,013) |
COVID-19陰性 (n = 230,686) |
インフルエンザ陽性 (n= 4,142) |
肺炎 (n =1,474) |
COVID-19陽性 (n = 35,362) |
COVID-19陰性 (n = 645,670) |
インフルエンザ陽性 (n =3,960) |
|
| 年齢,n(%) | |||||||
| 平均値、年 | 66y | 58y | 68y | 75y | 48y | 47y | 52y |
| 18-39 | 1,023 (12.8%) |
65,333 (28%) |
508 (12.3%) |
44 (3%) |
14,309 (40.1%) |
258,412 (40%) |
1,352 (34.1%) |
| 40-59 | 1,841 (23%) |
38,108 (20.9%) |
854 (20.6%) |
140 (9.5%) |
12,526 (35.4%) |
234,480 (36.3%) |
1,482 (37.4%) |
| 60-79 | 3,128 (39%) |
76,865 (33.3%) |
1,743 (42.08%) |
671 (45.5%) |
5,731 (16.2%) |
128,382 (19.9%) |
929 (23.4%) |
| ≥80 | 2,021 (25.2%) |
40,380 (17.5%) |
1,037 (25%) |
619 (42%) |
2,796 (7.9%) |
24,396 (3.8%) |
197 (5%) |
| 性別,n(%) | |||||||
| 女性 | 3,567 (44.5%) |
131,399 (57%) |
2,257 (54%) |
625 (42.4%) |
20,913 (59.1%) |
368,142 (57%) |
2,374 (59.9%) |
| 喫煙の有無,n(%) | |||||||
| 現在または過去の喫煙歴(%) | 3,141 (39.2%) |
93,283 (40.4%) |
2,053 (49.6%) |
829 (56.2%) |
6,180 (17.5%) |
117,505 (18.2%) |
931 (23.5%) |
| 既存の併存疾患,n(%) | |||||||
| セリアック病 | 11 (0.1%) |
370 (0.2%) |
1 (0.02%) |
1 (0.07%) |
51 (0.1%) |
1,071 (0.2%) |
3 (0.08%) |
| デリリウム | 149 (1.9%) |
1,335 (1%) |
19 (0.5%) |
33 (2.2%) |
127 (0.4%) |
429 (0.1%) |
1 (0.03%) |
| 1型糖尿病 | 30 (0.4%) |
719 (0.3%) |
16 (0.4%) |
7 (0.5%) |
66 (0.2%) |
974 (0.2%) |
9 (0.2%) |
| 2型糖尿病 | 501 (6.2%) |
7,880 (3.4%) |
142 (3.4%) |
102 (6.9%) |
4,397 (1.4%) |
5,335 (0.8%) |
30 (0.8%) |
| 橋本病自己免疫性甲状腺炎 | 11 (0.14%) |
417 (0.2%) |
5 (0.1%) |
0 (0%) |
67 (0.2%) |
1,103 (0.2%) |
3 (0.08%) |
| 高コレステロール血症 | 431 (5.4%) |
9,571 (4.2%) |
118 (2.9%) |
83 (5.6 %) |
560 (1.6%) |
8,303 (1.3%) |
39 (1%) |
| 高血圧症 | 1,681 (21%) |
36,754 (15.9%) |
519 (12.5%) |
411 (27.9%) |
2,155 (6.1%) |
29,935 (4.6%) |
155 (4%) |
| 虚血性脳卒中 | 340 (4.2%) |
10,030 (4.4%) |
53 (1.3%) |
96 (6.5%) |
442 (1.3%) |
3,829 (0.6%) |
26 (0.7%) |
| 肥満 | 356 (4.4%) |
10,962 (4.8%) |
60 (1.5%) |
36 (2.4%) |
959 (2.7%) |
15,465 (2.4%) |
56 (1.4%) |
| 関節リウマチ | 46 (0.6%) |
982 (0.4%) |
22 (0.5%) |
13 (0.9%) |
66 (0.2%) |
995 (0.2%) |
10 (0.2%) |
| 一過性の脳虚血 | 130 (1.6%) |
4,197 (1.8%) |
24 (0.6%) |
37 (2.5%) |
220 (0.6%) |
2,505 (0.4%) |
7 (0.2%) |
感度分析
パンデミック時の診断検査の制限に関連するバイアスの可能性を検討するため、疾患特異的診断法（アルツハイマー病の脳内フルオロデオキシグルコース(FDG）-ポジトロンCT(PET）-18，パーキンソン病の単光子放射型CT(SPECT）など），医療処方，喫煙状況や既存の併存疾患などの共通危険因子をYates補正付きのカイ2乗統計を使ってグループ間で比較した。群間で危険因子に有意差がある場合、危険因子を持つ集団は比較分析から除外した。
倫理およびデータ利用可能性に関する声明
デンマーク首都圏科学倫理委員会は、匿名化された集計データを用いた登録ベースの研究に対する承認を放棄している（委員会法2条14.2項）。本研究に含まれるデータセットは、EPICの電子健康記録にアクセスできるデンマークの医療スタッフおよび行政スタッフが自由に利用できるものである。
結果
2020年2月27日から2021年11月27日の間に、合計919,731人が病院内の施設でCOVID-19の検査を受けた。このうち、43,375人がCOVID-19検査陽性（調査対象地域のCOVID-19陽性者の20%に相当）(17)、876,356人がCOVID-19検査陰性（同陰性者の40%に相当）(18)であった。また、同期間に病院内施設で細菌性肺炎と診断された人は合計1,474人だった。2018年2月27日から2019年11月27日の間に、合計8,102人がインフルエンザの検査で陽性となった。研究対象者のフローチャートを図1に、人口統計学的および臨床的特徴を表1に詳述する。
COVID-19またはInfluenza A/Bの検査を受け、市中肺炎と診断された人のフローチャート。
ベースライン時のリスクファクター
臨床的ベースライン特性の有病率と比較解析の詳細を表1および補足表2に示す。COVID-19陽性者は、COVID陰性者（入院患者，外来患者，合計）およびインフルエンザ入院患者と比較して、高コレステロール血症，2型糖尿病，高血圧などのいくつかの既存の脳血管リスク因子（19）をより高い割合で有していた。COVID-19陽性者は、COVID陰性者の外来患者やインフルエンザ入院患者と比較して、肥満や一過性虚血発作の既往も高率であった。一方，喫煙率はCOVID-19陰性者，インフルエンザおよび肺炎の入院患者で高かった。また、肺炎入院患者では過去の一過性虚血発作の割合が高かった。その他、脳血管の危険因子、自己免疫疾患の既往率に差はなかった。
神経変性疾患、脳血管障害、自己免疫疾患の新規発症率について
COVID-19陽性者とCOVID-陰性者のすべての神経疾患の発生率、絶対リスクおよびRRを図2および表2に示す。年齢と性別による層別は補足表3に、入院と外来の状況による層別は補足表4に詳述されている。
COVID-19投与後の神経変性疾患、脳血管障害、神経免疫性神経疾患の相対リスク(A）。COVID-19陽性者とCOVID-陰性者，入院患者，外来患者における12ヵ月後の神経変性障害および脳血管イベントの新規発症の相対リスク(RR）を棒グラフで示す。BarchartsはRRと95%信頼区間を示している。(B）COVID-19陽性外来患者の陰性外来患者に対するCOVID-19後6ヶ月（黒）および12ヶ月（青）の神経変性、脳血管および神経免疫障害の新規発症のRRのフォレストプロット（森）。
表2 COVID-19陽性者とCOVID-陰性者の神経変性疾患、脳血管疾患および神経免疫疾患の相対的リスク
| COVID-19陽性 (n= 43,375) |
COVID-19陰性 (n= 876,356) |
RR (95%CI) | COVID-19陽性 (n= 43,375) |
COVID-19陰性 (n= 876,356) |
RR (95%CI) | COVID-19陽性 (n= 43,375) |
COVID-19陰性 (n= 876,356) |
RR (95%CI) | COVID-19陽性 (n= 43,375) |
COVID-19陰性 (n= 876,356) |
RR (95%CI) |
|
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1ヶ月,n(%) | 3ヶ月,n(%) | 6ヶ月,n(%) | 12ヶ月,n(%) | |||||||||
| アルツハイマー病♦。 | – | – | – | – | – | – | 21 (0.05%) |
121 (0.01%) |
3.5 (2.2-5.6)* |
29 (0.07%) |
171 (0.02%) |
3.4 (2.3-5.1)* |
| パーキンソン病 | – | – | – | – | – | – | 20 (0.05%) |
169 (0.02%) |
2.4 (1.5-3.8)* |
26 (0.06%) |
234 (0.03%) |
2.2 (1.5-3.4)* |
| 虚血性脳卒中 | 117 (0.3%) |
6,251 (0.7%) |
0.4 (0.3-0.5)* |
180 (0.4%) |
6,908 (0.8%) |
0.6 (0.5-0.7)* |
227 (0.5%) |
7,365 (0.8%) |
0.6 (0.5-0.7)* |
281 (0.6%) |
7,910 (0.9%) |
0.7 (0.6-0.8) |
| 脳内出血 | 7 (0.02%) |
250 (0.03%) |
0.6 (0.3-1.2) |
10 (0.02%) |
280 (0.03%) |
0.7 (0.4-1.4) |
13 (0.03%) |
306 (0.03%) |
0.9 (0.5-1.5) |
16 (0.04%) |
330 (0.04%) |
1.0 (0.6-1.6) |
| くも膜下出血 | 4 (0.01%) |
201 (0.02%) |
0.4 (0.1-1.1) |
5 (0.01%) |
233 (0.03%) |
0.4 (0.2-1.1) |
6 (0.01%) |
254 (0.03%) |
0.5 (0.2-1.1) |
ll10 (0.02%) |
289 (0.03%) |
0.7 (0.4-1.3) |
| ギランバレー症候群 | 1 (0.002%) |
52 (0.006%) |
N/A | 2 (0.005%) |
58 (0.007) |
N/A | 2 (0.005) |
61 (0.007%) |
N/A | 2 (0.005) |
64 (0.007%) |
N/A |
| 多発性硬化症 | 4 (0.01%) |
185 (0.02%) |
0.4 (0.2-1.2) |
6 (0.01%) |
246 (0.03%) |
0.5 (0.2-1.1) |
11 (0.03%) |
293 (0.03%) |
0.8 (0.4-1.4) |
14 (0.03%) |
332 (0.04%) |
0.9 (0.5-1.5) |
| 重症筋無力症 | 1 (0.002%) |
44 (0.005%) |
N/A | 1 (0.002%) |
59 (0.007%) |
N/A | 1 (0.002%) |
61 (0.007%) |
N/A | 1 (0,002%) |
71 (0.008%) |
N/A |
| ナルコレプシー | 0 (0.0%) |
19 (0.002%) |
N/A | 0 (0.0%) |
30 (0.003%) |
N/A | 0 (0.0%) |
37 (0.004%) |
N/A | 0 (0.0%) |
41 (0.005%) |
N/A |
統計解析は、各群4例以上の疾患についてのみ実施した。
COVID-19による入院後3ヶ月間のアルツハイマー病、パーキンソン病の入院症例を除く。
COVID-19陽性患者，インフルエンザ陽性患者，細菌性肺炎患者におけるすべての神経疾患の発生率，絶対リスク，RRを表3および付表5に示す。
表3 COVID-19の入院患者における神経変性疾患，脳血管障害および神経免疫疾患の相対的リスクを、インフルエンザ入院患者および市中肺炎入院患者と比較した
| COVID- 19陽性 (n= 7,964) |
インフルエンザ陽性 (n= 4,142) |
RR (95%CI) | COVID-19陽性 (n= 7,964) |
インフルエンザ陽性 (n= 4,142) |
RR (95%CI) | COVID-19陽性 (n= 7,891) |
肺炎 (n= 1,474) |
RR (95%CI) | COVID-19陽性 (n= 7,891) |
肺炎 (n= 1,474) |
RR (95%CI) |
|
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1ヶ月,n(%) | 3ヶ月,n(%) | 1ヶ月,n(%) | 3ヶ月,n(%) | |||||||||
| 虚血性脳卒中 | 85 (1.07%) |
26 (0.63%) |
1.7 (1.1-2.6)* |
113 (1.4%) |
34 (0.8%) |
1.7 (1.2-2.5)* |
79 (1.0%) |
14 (0.9%) |
1.1 (0.6-1.9) |
107 (1.4%) |
19 (1.3%) |
1.18 (0.6-1.7) |
| 脳内出血 | 6 (0.08%) |
0 (0.0%) |
N/A | 8 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A | 9 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A | 8 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| くも膜下出血 | 4 (0.05%) |
0 (0.0%) |
N/A | 5 (0.06%) |
0 (0.0%) |
N/A | 6 (0.08%) |
0 (0.0%) |
N/A | 5 (0.06%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| ギランバレー症候群 | 1 (0.01%) |
2 (0.05%) |
N/A | 1 (0.01%) |
2 (0.05%) |
N/A | 1 (0.01%) |
1 (0.07%) |
N/A | 1 (0.01%) |
1 (0.07%) |
N/A |
| 多発性硬化症 | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A | 1 (0.01%) |
1 (0.02%) |
N/A | 1 (0.01%) |
2 (0.1%) |
N/A | 1 (0.01%) |
2 (0.1%) |
N/A |
| 重症筋無力症 | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| ナルコレプシー | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| 6ヶ月,n(%) | 12ヶ月,n(%) | 6ヶ月,n(%) | 12ヶ月,n(%) | |||||||||
| アルツハイマー病 | 4 (0.05%) |
1 (0.02%) |
N/A | 7 (0.09%) |
3 (0.07%) |
N/A | 4 (0.05%) |
0 | N/A | 7 (0.09%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| パーキンソン病 | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A | 2 (0.03%) |
4 (0.1%) |
N/A | 1 (0.01%) |
0 | N/A | 3 (0.04%) |
3 (0.2%) |
N/A |
| 虚血性脳卒中 | 128 (1.6%) |
39 (0.9%) |
1.7 (1.2-2.4)* |
145 (1.8%) |
58 (1.4%) |
1.3 (1.0-1.8) |
121 (1.5%) |
23 (1.6%) |
1.0 (0.6-1.5) |
139 (1.8%) |
28 (1.9%) |
0.9 (0.6-1.4) |
| 脳内出血 | 10 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A | 11 (0.14%) |
1 (0.02%) |
N/A | 10 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A | 11 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| くも膜下出血 | 5 (0.06%) |
0 (0.0%) |
N/A | 7 (0.09%) |
0 | N/A | 5 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A | 7 (0.1%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| ギランバレー症候群 | 1 (0.01%) |
2 (0.05%) |
N/A | 1 (0.01%) |
2 (0.05%) |
N/A | 1 (0.01%) |
1 (0.07%) |
N/A | 1 (0.01%) |
1 (0.07%) |
N/A |
| 多発性硬化症 | 1 (0.01%) |
2 (0.05%) |
N/A | 1 (0.01%) |
2 (0.05%) |
N/A | 1 (0.01%) |
2 (0.1%) |
N/A | 1 (0.01%) |
2 (0.1%) |
N/A |
| 重症筋無力症 | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A | 1 (0.01%) |
0 (0.0%) |
N/A |
| ナルコレプシー | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A | 0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
N/A |
統計解析は、各群4例以上の疾患についてのみ実施した。
アルツハイマー病とパーキンソン病
アルツハイマー病のRRは、COVID-19陽性者ではCOVID陰性者に比べて陽性後6カ月および12カ月に増加し（入院患者と外来患者の合計），入院患者と外来患者では別々に増加した（入院患者と外来患者の合計。RR = 3.5; 95%CI: 2.5-5.6 at 6 ヵ月 and RR = 3.4; 95%CI: 2.3-5.1 at 12ヵ月;入院患者：6人(RR = 3.3; 95%CI: 1.7-9.3 at 6 months and RR = 3.7; 95%CI: 1.7-8.0 at 12 months;退院患者：RR = 3.6; 95%CI: 2.1-6.1 at 6 months and RR = 3.5; 95%CI: 2.2-5.5 at 12 months).
注目すべきは、COVID-19陽性者は、COVID陰性者と比較して、認知症（20）の独立した危険因子であるせん妄の頻度が高かったことである（0.6 vs. 0.3%, χ2 = 128.2,p< 0.00001)。せん妄の既往のある人を除外しても、COVID-19の人（入院患者と外来患者を合わせた）では、アルツハイマー病のRRは高いままであり（補足表6）、入院患者と外来患者の両方でも別々に高かった。COVID-19陽性者は、脳血管リスクファクターの頻度も高かった（表1、補足表2）。脳血管リスクファクター保有者を除外しても、COVID-19保有者のアルツハイマー病の相対リスクは高いままであった（補表6）。入院患者群では、症例数が少なすぎて統計解析ができなかった。
COVID-19陽性者はCOVID-19陰性者に比べて陽性後6カ月および12カ月にパーキンソン病のRRが増加し（入院および外来患者合計）、特にCOVID-19外来患者において増加した（入院および外来患者合計。RR = 2.4; 95%CI: 1.5-3.8 at 6 months and RR = 2.2; 95%CI: 1.5-3.4 at 12 months; 外来患者:外来患者：RR = 2.7; 95%CI: 1.7-4.4 at 6 months and RR = 2.6; 95%CI: 1.7-4.0.入院患者では、意味のある統計を行うには十分なパーキンソン病の症例がなかった。最後に、インフルエンザや細菌性肺炎の入院患者と比較して、アルツハイマー病やパーキンソン病の過剰リスクは認められなかった（表3）。
2020年2月27日から2021年11月27日までに、COVID-19陽性者では1,137件、COVID陰性者では23,889件の脳PET-FDG-18スキャンが行われ、各群のスキャン率は3%に相当した（χ2 = 1.7,p= 0.19)。同様に、COVID-19陽性者と陰性者のSPECTスキャン数には差がなく（0.04 vs. 0.03%, χ2 = 2.1,p= 0.14)、これらの診断ツールへのアクセスが同等であることが示された。
虚血性脳卒中
虚血性脳卒中の発症頻度は、COVID-19陽性者とCOVID陰性者（入院・外来合計），COVID-19陽性者とCOVID陰性者の間で有意差はなかった（表2，補足表4）。COVID-19陽性者の虚血性脳卒中発症率は、COVID-19陰性者と比較して、陽性後3，6，12カ月で上昇したが、1カ月以内は有意ではなかった(RR=1.4, 95%CI: 1.0-2.0,p= 0.08，1ヵ月後：RR = 2.3; 95%CI: 1.8-3.0 3ヵ月後：RR = 2.8; 95%CI: 2.2-3.4 6ヵ月後：RR = 2.7; 95%CI: 2.3-3.2 12ヵ月後：RR）。注目すべきは、年齢別の層別化により、相対リスクは40〜59歳の若い患者で最も高いことが示されたことである（補足表3）。脳血管リスクファクターを除外しても、COVID-19陽性外来患者における虚血性脳卒中の相対リスクは依然として高かった(RR = 1.8; 95%CI: 1.5-2.8 3ヵ月後，RR = 2.2; 95% CI: 1.5-3.1 6ヵ月後，RR = 2.1; 95% CI: 1.5-2.8 12ヵ月後）。
インフルエンザ陽性入院患者と比較して、COVID-19入院患者では、陽性判定から1，3，6ヵ月後に虚血性脳卒中のRRが増加した(RR=1.7，95%CI:1.1～2.6，RR=1.7，95%CI:1.2～2.5，3ヵ月後RR=1.7，95%CI:1.2～2.4)。12ヵ月後では、両群間のRRは減少した(RR = 1.3; 95%CI: 1.0-1.8,p= 0.09)。脳血管リスクファクターを除去しても、COVID-19入院患者の虚血性脳卒中のRRは増加したままであった(RR = 3.4; 95%CI: 1.4-8.2，RR = 3.0; 95%CI: 1.5-6.3，RR = 3.5; 95%CI: 1.7-7.2 6ヶ月後，RR = 2.8; 95%CI: 1.5-5.0 12ヶ月後;補表 6）。
虚血性脳卒中の発生頻度は、COVID-19陽性患者と細菌性肺炎入院患者で有意差はなかった（表3）。有意な脳血管障害危険因子を有する者を除外しても、群間有意差は認められなかった（補表6）。年齢で層別したところ、80歳以上のCOVID-19陽性患者で虚血性脳卒中発症率が上昇したが(RR=2.7，95%CI:=1.2〜6.2)，他の年齢群では認められなかった。
脳内出血とくも膜下出血
外来患者におけるCOVID-19陽性者の脳内出血の発生率は、COVID陰性者に比べて陽性から12カ月後に増加した(RR = 4.8; 95%CI: 1.8-12.9)。その他，脳内出血やくも膜下出血の発生率に群間差はなかった（表2，,33，補足表4，5）。特に、COVID-19外来患者では、薬剤性脳内出血の危険因子である静脈内血栓溶解療法の実施率が高かった（COVID-19陽性0.14% vs. COVID陰性0.02%，χ2 = 177.6，p＜0.0001 ）。静脈内血栓溶解療法を受けた患者を除外しても、12ヵ月後の脳内出血のRRは上昇したままであった(RR = 4.4，95%CI 1.6～11.5)。症例数が少ないため、1～6ヵ月後の統計は有意義でなかった。
多発性硬化症、その他の自己免疫疾患
多発性硬化症の新規発症頻度は、COVID-19陽性者とCOVID陰性者（入院患者と外来患者の合計），また入院患者と外来患者を分けても有意差はなかった（表2，補足表3）。また、COVID-19陽性の入院患者とインフルエンザ入院患者の間でも多発性硬化症の発症率に有意差はなく（表3）、肺炎入院患者では有意な統計をとるには症例数が少なかった。
COVID-19の43,375人のうち、1ヶ月以内に1人（0.002%）、3ヶ月以内に2人（0.005%）がギラン・バレー症候群を発症している。また、1ヶ月から12ヶ月までに1名（0.002%）が重症筋無力症を発症し、ナルコレプシーを発症した者はいなかった（表2、,3）。3).症例数が少ないため、群間の有意な比較はできなかった。
考察
デンマークの人口の約半数を対象としたこの人口ベースのコホート研究の主な結果は、COVID-19陽性者ではCOVID陰性者に比べて神経変性および脳血管障害（神経免疫障害は除く）の新規発症頻度が高いというものである。しかし、COVID-19後のこれらの疾患の頻度をインフルエンザや市中肺炎後の頻度と比較すると、虚血性脳卒中を除いて有意差は認められなかった。
神経変性疾患
COVID-19陽性者はCOVID-19陰性者に比べ、COVID-19検査後12カ月経過した時点で、アルツハイマー病の頻度が3.4倍、パーキンソン病の頻度が2.2倍であった。これらの知見は、時間的経過の長さと、神経炎症の役割の可能性を含むこれらの疾患の複雑な病態生理を考慮して考慮されるべきである：身体の自然反応とその後の炎症プロセスが、β-アミロイドとα-シヌクレインペプチド（アルツハイマー病とパーキンソン病の病理的特徴）を蓄積する毒性サイクルを誘発するという仮説である（22-26）。これを裏付けるように、COVID-19の若年死亡患者の脳剖検では、予想外に多量のβ-アミロイドペプチドが発見されている(27)。また、COVID-19後の疲労、うつ、不安などの他の要因も神経変性疾患の発症に寄与していると考えられる（20,28-34）。さらに、アルツハイマー病やパーキンソン病のリスクが、インフルエンザや細菌性肺炎の後と比較してCOVID-19の後で異なるかどうかは不明である。最後に、COVID-19後の長期的な後遺症に科学的な焦点が当てられたことにより、臨床医の認識が高まり、その結果、診断が早くなり、おそらく観察された神経変性診断の増加の一部を説明することができるかもしれない。
脳血管障害
虚血性脳卒中
外来患者において、COVID-19陽性者はCOVID陰性者に比べて3カ月後の虚血性脳卒中の新規発症頻度が2.3倍高かった。また、COVID-19陽性患者の虚血性脳卒中は、インフルエンザ入院患者に比べ、陽性後早期および亜急性期に1.7倍多く、過去の回顧的研究（観察期間は短かったが）でも支持された（5，35）。また、虚血性脳卒中は、高齢者の細菌性肺炎と比較して、COVID-19入院患者では2.7倍の頻度であった。本研究では、COVID-19陽性患者の虚血性脳卒中発症率（1.8%）は、既報のデータ（0.4〜2.7%）とよく一致する（36〜39）。特に、年齢別の層別化では、40〜59歳の患者で虚血性脳卒中の相対リスクが最も高いことが示された。COVID-19と診断された65歳以上のメディケア受給者37,379人を対象とした最近の研究（36）およびさらに423人を含む多施設研究（40）でも、パンデミック前の集団調査と比較して、同様に若い患者における虚血性脳卒中の増加が認められた。
COVID-19陽性患者における虚血性脳卒中発症率の上昇は、いくつかの理由によると思われる。一般に炎症反応が弱い高齢者を除いて、炎症性の病因に沿うように、我々の研究ではCOVID-19陽性患者と市中肺炎患者との間に脳血管イベントの差はほとんどなかった（41）。COVID-19患者における血栓塞栓症イベントのリスク上昇は、ウイルスの特異的な性質に直接起因するのか、それとも炎症状態がより顕著になった結果なのかは不明だ（41)。さらに、COVID-19が心筋炎、不整脈、心不全、心筋梗塞などの心疾患と関連していることから、心臓塞栓症も潜在的なメカニズムであると考えられる（42-44）。なお、COVID-19の患者には、これまでに報告されているように、高コレステロール血症、糖尿病、高血圧などの虚血性脳卒中の特定の既往危険因子の割合がやや高かった（3、45）。しかし、これらの脳血管リスクファクターを解析から除外しても、COVID-19集団は虚血性脳卒中の高いリスクを維持していた。最後に、入院中の固定化などの要因も脳卒中リスクを高める可能性がある（44）。
脳内出血とくも膜下出血
COVID-19入院患者の1カ月間の脳内出血発生率は0.1%であり、既報と同様であった（46）。外来患者におけるCOVID-19陽性患者の脳出血発生率は陰性患者の4.8倍であった。しかし、インフルエンザや市中肺炎の患者と比較して、過剰なリスクは認められなかった。脳内出血の一部は、特に抗凝固療法後の虚血性イベントの出血性転化に起因すると主張する著者もいる（47-49）。最近の2つの研究では、低用量または高用量の抗凝固療法後に76%（33例中25例）および60%（10例中6例）の患者が脳内出血を発症した（47，48）。抗凝固療法以外にも、94件の研究のシステマティックレビューで、高齢，機械換気，体外式膜酸素化もCOVID-19患者の頭蓋内出血のリスクを高めることが明らかにされた（46）。本研究では、静脈内血栓溶解療法を受けた患者を除外しても脳内出血のリスクは上昇したままであり、COVID-19に関連した独立したリスクであることが示唆された。
43,000人以上のCOVID-19患者を対象とした我々の研究では、最初の1カ月以内にくも膜下出血を発症したのは4人，12カ月以内では10人に過ぎなかった。これは、COVID陰性者やインフルエンザや細菌性肺炎の患者と比較して、過剰なリスクとは言えない。この結果は、85,645人のCOVID-19患者を対象とした別の大規模研究の結果を裏付けるものであり、86人がSAHを発症したが、COVID陰性患者と比較して過剰なリスクはなかった(50)。
自己免疫性神経疾患
ギラン・バレー症候群
我々の研究では、GBSを発症した患者は2名のみであった。イタリアのCOVID-19患者1,200人を対象とした研究（51）とインドのCOVID-19患者3,927人を対象とした研究では、それぞれ5例のGBSが発生しており（52）、我々のデータより一桁高いようである。別の疫学調査では、GBSの発生率は、パンデミック前の4年間の対応月よりもパンデミック時の方が低いことが示されている(53)。しかし、COVID-19の感染リスクを減らすことを目的とした予防措置が、GBSに関連する他の感染症の発生率も低下させたかもしれない(54)。
多発性硬化症
COVID-19陽性集団では、43,375人中14人が陽性反応後12カ月でMSを発症したが、これは過剰リスクとは言えなかった。COVID-19の感染またはワクチン接種後に多発性硬化症を発症した例が報告されているが（55-59），我々の知る限り、COVID-19の接種後の多発性硬化症の発症率を検討した研究はまだない。
重症筋無力症とナルコレプシー
COVID-19のコホートでは、検査陽性から12ヵ月後に重症筋無力症を発症したのは1名のみであり、ナルコレプシーと診断された者はいなかった。COVID-19投与後に重症筋無力症を新たに発症した症例は数例しか報告されておらず（60、61）、我々の知る限り、ナルコレプシーを発症した症例はない。今回の結果から、COVID-19は重症筋無力症やナルコレプシーの1年リスクを増加させないようである。しかし、新規に診断されたナルコレプシー患者の年齢の中央値は12歳であることに留意する必要がある(62)。18歳以上の成人を対象としていることから、COVID-19とナルコレプシーの関連性を見逃している可能性がある。重症筋無力症とナルコレプシーの後発リスクを除外するためには、より大規模でより若いCOVID-19集団におけるより長期間の追跡調査が必要である。
長所と短所
この研究の長所は、デンマーク人口の半分を占める大規模な人口と広い対象地域であることである。年齢，性別，民族，ライフスタイル，社会経済的背景を問わず、すべての人を対象に、loss-to-follow-upなしで実施することができた。感度解析の結果，神経変性疾患の診断に脳PET-FDG-18やSPECTを用いた臨床検査の実施率や、自己免疫疾患のリスクファクターの割合に差はなかった。
集計されたデータの性質上、いくつかの注意点を考慮する必要がある。まず、社会経済的、生活習慣、既往の併存疾患、入院期間などの潜在的な交絡因子を調整することができなかった。その代わりに、年齢、性別、喫煙状況、既往の併存疾患によって層別化し、解析を行った。
第二に、デンマークの電子カルテシステムには、病院施設で行われたCOVID-19検査のみが登録されており、地域環境で行われた検査（民間業者やプライマリーケア部門による市販の抗原検査やPCR検査を含む）は登録されていないため、デンマーク人口の絶対数の一部しか把握できていない。全体として、首都圏とニュージーランド地域（合わせてデンマークの人口の約半分に相当）のCOVID-19陽性（17）人口の20%、COVID陰性（18）人口の40%を捕捉した。
本研究の対象集団の代表性を評価するために、COVID陰性集団における神経疾患の頻度を一般のデンマーク人集団のそれと比較した。その結果，アルツハイマー病，パーキンソン病，ナルコレプシー，脳内出血の有病率あるいは発症率は、デンマークや他の欧米の一般集団の代表的なものであった（補表7）(63)。しかし、虚血性脳卒中，くも膜下出血，GBSの有病率は、デンマークからの過去の報告より高かった（64-66）。これらの結果は意外かもしれないが、23,688人を対象としたデンマークの最近の研究で 2020年3月13日～2021年2月28日のパンデミック期間に虚血性脳卒中の増加を示したもの（67）と 2019年から2020年にかけてGBSの割合が増加したという別の研究（68）と一致するものであった。また、多発性硬化症の発症率は、デンマークの人口における年間発症率の報告値よりも高く(69)、グレーターコペンハーゲン地域の人口の若年化(18)や、おそらく都市部での大気汚染の大きさによって説明できるかもしれない(70-72)。しかし、これらの数値は、我々の研究コホートが一般的なデンマーク人人口を代表していることを示唆している。
COVID-19が医学界で注目されていることを考えると、パンデミック時に神経学的診断の頻度が増加し、それによって我々の研究の数字が人為的に増加した可能性がある。逆に、電子カルテから集計されたデータの性質上、また、1年間の追跡期間では、Ebstein-Barrウイルス感染後の多発性硬化症の場合のように、長期的な変化を検出するには短すぎるため、いくつかの神経学的症例の診断を見逃してしまったかもしれない(73)。
結論
デンマークの人口の約50%を対象とした本調査では、COVID-19陰性者と比較して、COVID-19患者では神経変性疾患（アルツハイマー病，パーキンソン病）および脳血管障害（脳梗塞，脳出血）のリスクが増加することが示唆された。虚血性脳卒中のリスクはインフルエンザに比べてCOVID-19で上昇したが、心強いことに、ほとんどの神経学的障害はインフルエンザや市中肺炎の後よりもCOVID-19後に頻度が高いとは思われない。これらの観察を確認するためには、今後，全国規模の追跡調査を行い、パンデミック前後の疾病発生率について、全国規模の登録に基づく研究が必要である。
資金調達
本研究は、Novo Nordisk社（助成番号NNF21OC0067769)およびLundbeck財団（助成番号R349-2020-658)の助成を受けて実施したものである。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言している。