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宿主ジスミアとSARS-CoV-2の仮説を解き明かす：無視された神経生理学的経路を隠すワナの症状

宿主ジスミアとSARS-CoV-2の仮説を解き明かす：無視された神経生理学的経路を隠すワナの症状

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7292028/

要旨

呼吸器疾患COVID-19は、2019年12月末に中国・武漢で発生したウイルス性肺炎の発生後、初めて認知されたコロナウイルスSARS-CoV-2への感染時にヒト宿主に発生する。本格的なCOVID-19は、大量のウイルス増殖、低酸素、誤った宿主免疫応答、微小血栓症、および薬剤毒性のために、感受性の高い個体では、早死につながる可能性がある。

他のコロナウイルスと同様に、SARS-CoV-2は神経侵襲性があり、初期の神経症状と関連している可能性がある。過去には、他のコロナウイルスに感染した患者の神経組織が重度に浸潤していることが示されている。SARS-CoV-2に感染した患者は、嗅球内のウイルスアクセスに関連して、一般的にジ・オスミアを報告している。

しかし、この初期症状は、宿主の中枢神経系におけるウイルスアクセスと混同すべきではない鼻の増殖を反映している可能性があり、これは、神経解剖学的地区の大部分において、拡散のための他のルートによって代わりに許容され得るものである。

軸索、経シナプス、神経周囲、血液、リンパ、またはトロイの木馬ルートは、末梢神経細胞ネットワークからウイルスの多重アクセスを得て、最終的に脳と脳幹に侵入することができる。呼吸不全時の死亡は、肺の神経細胞ネットワークと脳幹中心部の両方で、局所的な炎症や血栓に由来する呼吸反射の損傷にも関連している可能性がある。

感染に関連した神経症状に加えて、宿主の回復後数ヶ月後に発生する可能性のある長期的な神経精神医学的影響も除外することはできない。我々の論文は、宿主の神経侵襲のすべてのアクセスを完全に理解しようとするものではないが、我々は、腸や肺の神経ネットワークなどの末梢神経系に最初に影響を与える可能性が高いSARS-CoV-2の神経侵襲の可能性について、研究者や臨床医に十分な検討を促すことを目的としている。

このことは、健康な隔離された人、隔離された人、病気で入院している人、医療従事者に直接または間接的に影響を与えるパンデミックに立ち向かうための公衆衛生上の予防的努力や治療法の指針となるであろう。

コロナウイルスの嗅ぎ分け

コロナウイルスは、その王冠のようなトゲから名づけられた大型の非分節型一本鎖ポジティブセンスエンベロープドRNAウイルスであり、動物から流出してヒトに感染し、呼吸器疾患を引き起こす可能性がある。

2003年には、重症急性呼吸器症候群(SARS-CoV-1)がシベット猫から流出し(Ksiazek et al 2003年)、2012年には中東呼吸器症候群(MERS-CoV)がラクダから流出した(Zaki et al 2012年)。2019年12月末には、家族性コロナウイルスの新株（SARS-CoV-2）が中国の湖北省武漢でウイルス性肺炎のアウトブレイクを引き起こしたが、動物由来はまだ調査中である（おそらくコウモリ）。

この株は、最も近縁のSARS-CoV-1（Shang et al 2020）と同様に、あるいはそれよりも優れているが、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を宿主受容体として利用して、標的細胞に侵入し、隣接する細胞に複製して感染する。この受容体のユビキタスな存在は、COVID-19の全身性の影響と関連している（PatelおよびVerma、2020）。

感染した患者は、発熱、筋肉痛、無気力、乾いた咳、呼吸困難、食欲不振、腹痛、および下痢などの軽度から重度の全身性、呼吸器性、および腸性の症状を経験する。感染は、主にウイルスを運ぶヒトの呼吸器飛沫によって行われ、宿主の気道に入って上皮細胞に感染する（Zhu et al 2020）。

しかし、SARS-CoV-2の感染様式や初期症状・後期症状については、疾患の把握と人の保存の問題として、さらなる調査が必要とされている。家畜の伝染に対する感受性（Shi et al 2020）や、ウイルス拡散における汚染の役割（Setti et al 2020）など、病気のウイルス性に関する理解を根本的に変える可能性のある新しい情報が日々出てきている。

SARS-CoV-2の環境安定性はSARS-CoV-1と類似しており（van Doremalen et al 2020）、これらのウイルスの疫学的特徴の違いは、おそらく無症状のために気づかない感染者からの伝染を含む他の要因から生じることを示している（Bai et al 2020）。

3月21日、British Association of Otorhinolaryngologyは、DysosmiaがSARS-CoV-2の伝染と関連している可能性があるという声明を発表し（Hopkins and Kumar, 2020）、ウイルスの代替アクセスとして鼻神経経路の可能性を強調した（Baig et al 2020）。

興味深いことに、キングス・カレッジ・ロンドンの研究者による4月1日の報告では、調査に参加した感染者の59%がdysosmiaまたはdysgeusiaを報告したと述べている（COVID-19_SymptomTracker, 2020）。

それでも、信念のほとんどは逸話的なものであり、エビデンスに基づいたものではない。反対に、呼吸器ウイルスは神経向性的であり、嗅球を含む末梢神経を介して中枢神経系にアクセスすることができるという考えを支持する強力な証拠がある（Mori et al 2005；van Riel et al 2015）。

SARS-CoV-2は、その前身と比較して類似した感染経路を共有しており、したがって、他のコロナウイルスに対して以前に発見された感染機構は、この新しい株にも適用可能であるかもしれない。SARS-CoV-2が鼻-神経経路または他の経路を介して中枢神経系へのアクセスを得ることができるかどうか、そして致命的な呼吸不全が宿主の重要な脳領域の神経損傷と関連している可能性があるかどうかを議論することが急務である。

嗅覚の問題

標的とされた宿主受容体の組織内分布は、感染剤のトロピズムと一致していると考えられている（To and Lo, 2004）。

受容体ACE2は、主にヒトの気道上皮、肺実質、小腸細胞に発現しているが、心臓、腎臓、神経組織にも発現している。ACE2経路はウイルスが好む唯一の経路ではないかもしれないが、受容体自体は脳幹に位置しており、特に心肺中心部に発現している(Xia and Lazartigues, 2008)。受容体の分布の他に、ウイルスのトロピズムを参照する際には、2つの他の要因を考慮しなければならない：伝染経路と感染剤と戦うための宿主の能力である。SARS-CoV-2と接触する主な解剖学的地区は呼吸器粘膜であり、ここでは、実際に匂いの障害と関連している可能性のある一次的な宿主内増殖が起こると考えられている。

ヒトの宿主内に入ると、宿主の能力がウイルスに対して発揮されるため、SARS-CoV-2に関連した傷害を2つの形態に分類することができる。(I)ウイルスの増殖に直接関連する損傷（細胞毒性など）と、(II)宿主の感染に間接的に関連する損傷であり、主に低酸素、炎症（多くの場合、宿主の能力が過剰に働いている）、および播種性血管内凝固である（Lillicrap, 2020）。

すなわち、感染者の機能障害については、主に3つの仮説が立てられる。

仮説1：機能障害は、ウイルス性上気道感染時に容量血管内に血液が溜まった後の鼻閉塞に起因する。嗅覚障害は鼻づまりと関連していることが知られており（Akerlund et al 1995）、粘膜の腫れは嗅覚領域への臭気の物理的アクセスを容易に阻害する。

仮説2：神経上皮の嗅覚受容体は、過剰な局所炎症反応時に障害される（DotyおよびMishra、2001）。

実際、嗅覚機能は鼻づまりとは無関係に、粘性相の発症後に回復することが示唆された（Hummel et al 1998）。

仮説3：嗅覚受容体細胞が末梢的に破壊されるため、嗅覚障害はウイルスによる直接的な侮辱の後に起こる（Perlman et al 1990）。

そうであれば、嗅神経上皮および嗅覚経路からの逆行性軸索輸送を介して、ウイルスが中枢神経系に侵入する可能性もある。

SARS-CoV-2は上気道症状とは関連していないことから（Huang et al 2020）、最初の2つの仮説は除外できそうである。第三の仮説は最も魅力的であり、最近では公衆衛生への潜在的な意味合いから多くの関心を集めている。dysosmiaの性質がどのようなものであっても、共同ウイルス感染症はパンデミック期には非常に一般的であり、軽度の症状を持つ患者はほとんど検査されず、診療所に入院した場合、咽頭痛と発熱が併発しているため、その根本的な病因を定義することは難しいかもしれない。

嗅覚障害が後期に発症した場合、患者は嗅覚障害の原因を正確に特定できなくなった後、ずっと前から嗅覚障害を認識している可能性がある(Seiden, 2004)。注意すべきことは、感染後の嗅覚機能の欠損は永久的なものではなく、最初の侵襲の重症度に依存するということである(Duncan and Seiden, 1995)。実際には、これらのニューロンは、異なる発達段階および環境段階を通して計算機能の大規模なスペクトルを提供するために、継続的なターンオーバーにさらされている（Benito et al 2018）。

いくつかの著者は、嗅上皮への損傷がまた、中枢嗅覚経路の病変と関連していることを観察しているが（Mohammed et al 1990；Yamagishi et al 1994）、他の可能なアクセス経路を排除することはできない。本研究では、宿主の神経侵入の初期経路として鼻腔に着目し、SARS-CoV-2の様々な組織への神経侵入が、ウイルスの拡散とそれに伴う宿主の致死の根本的な経路と考えられるという仮説について考察した。

SARS-CoV-2神経浸潤のヒトアクセス

残念ながら、SARS-CoV-2は必ずしも呼吸器や消化管に限ったものではなく、付属の神経組織にも侵入する可能性がある。SARS-CoV-1の発生後の初期の研究では、ウイルス粒子が脳内に存在することが実証されており、ウイルス粒子はほぼ独占的に神経細胞内に存在していた。SARS-CoV-1とSARS-CoV-2の病態生理学的経路の類似性の高さを考慮すると（Glass et al 2004）、これらは類似した神経侵襲性を共有している可能性が高い。SARS-CoV-2の神経侵入経路は以下のように要約できる。

神経経路。SARS-CoV-2は末梢神経線維を介して神経系に侵入する可能性があり、鼻上皮の嗅覚受容体だけでなく、肺ネットワークおよび腸神経系を含む。

細胞周囲ルート。隣接する細胞への感染に非常に重要な細胞外経路は、嗅覚ニューロンの分泌液とその細胞を覆う細胞との間にある裂け目である。その他の経路としては、気道粘膜層や脳脊髄液を介した拡散が考えられる。

血行性ルート。血液は神経組織への直接のアクセスを保証する。特定のバリアは通常、中枢神経系へのウイルスの拡散を制限するが、神経血管ユニットへの直接感染や神経炎症の引き金になると、神経組織の完全性を損なう可能性がある。

リンパ経路。脳-神経系、循環器ネットワークに次いで第三の広範なシステムと考えることができる。ウイルスの粒子はリンパ系を通ってリンパ系の組織に続いて血流と密接に接触している細胞を感染させるために浸潤することができる。

トロイの木馬ルート。感染した移行白血球は、細胞内ウイルスを運び、中枢神経系に移行することができる。実際、感染した神経細胞集団は、しばしば非特異的な白血球をリクルートして感染因子と戦います（Ransohoff and Engelhardt, 2012）が、後に放出されて解放され、局所の神経細胞に感染することがある。

SARS-COV-2の宿主神経系への旅

鼻の増殖

ヒトでは、鼻腔は、前庭、より広範な呼吸器上皮、および後背側嗅覚上皮から構成されている。嗅覚上皮の下には、血管、リンパ管、三叉神経（頭蓋神経V：灼熱、冷却、刺激、くすぐり）の枝、および深部の篩状板を横切る嗅覚ニューロン（すなわち、Fila olfactoria）の放出液を取り囲む被膜細胞が存在している。

注意すべきことは、三叉神経感覚系は、脳幹髄質を直接支配する最大の神経通路を構成しており、その3つの枝のうち、結膜（Chen et al 2020b）と鼻粘膜である眼球繊維と上顎繊維の両方が潜在的なウイルスアクセスに密接に接触していることを考慮することが重要である。

機会があれば、この粘膜は、毎日何千もの異なる粒子と衝突する広大な表面積を有しているが、そのアクセスは、緊密な付着接合部によって回避されている。これらの接合部の破壊は、まだ完全に変化した粘膜透過性に関連付けられることなく、不可逆的な機能的損傷を引き起こす（Ganger and Schindowski, 2018）。

鼻腔内の湿度および温度とSARS-CoV-2の安定性を考慮すると、このウイルスは嗅粘膜で良好な複製率を有するという特徴を持っていることはもっともである。実際、SARS-CoV-2のウイルス負荷は喉に比べて鼻で高いことがわかっており(Zou et al., 2020)、無症状者によるウイルスの知らないうちに感染していることが関係している可能性がある。

しかしながら、SARS-CoV-2に感染した被験者は、他の呼吸器ウイルスに再感染する結果となった（Conger, 2020）ため、COVID-19の初期徴候としての嗅覚障害の同定は困難であった。鼻腔内で増殖するウイルス粒子は、嗅上皮レベルでの炎症反応を誘発し、粘膜の腫脹および鼻閉塞に伴う臭気知覚を容易に損なう。

それにもかかわらず、これらの事象は鼻漏、鼻汁、くしゃみなどの上気道症状を伴うはずであるが、これらの症状はSARS-CoV-2感染時には報告されていないし、添付ウイルスパターンもこれまでのところ報告されていない。これまで感染症ではなく薬物投与のみを対象に血管やリンパ経路が調査されてきたとしても（Veronesi et al 2020）、コロナウイルスはこれらの血管と密接に接触し、全身循環にアクセスすると考えるのが妥当であろう。

しかし、上咽頭のリンパネットワーク（すなわち、粘膜関連リンパ組織）は、他のどの組織においても同様に免疫耐性および反応を担当している。扁桃腺は粘膜下リンパ組織の表面に突出しているか、咽頭に出ているかのいずれかであり、その網目状上皮には、マイクロフォールド細胞や白血球を含む様々な細胞タイプが存在する。

これらの部位は、それにもかかわらず、十分にパトロールされている。しかし、基礎となる炎症性粘膜が臨床症状を示さなかったとしても、嗅覚上皮に影響を及ぼすSARS-CoV-2は、上記の非神経組織だけでなく、脳にアクセスするための様々な神経経路にもアクセスする可能性があると考えるべきである。

肺神経線維の損傷

呼吸器系には、完全には区別されていないが2つの血管系があり、その機能は局所および全身の感覚受容体、不随意の中枢処理、自発的呼吸の両方に依存しており、気道には広範なリンパ系および神経ネットワークが浸透している。

特に、神経線維は迷走神経と背根神経節で構成されている。2つの重要な細胞は、粘液を鼻咽頭に向けて推進する繊毛細胞と神経内分泌細胞であり、その局所気道神経節レベルでのセンサー機能は、低酸素に応答して血流の微調整に関与していると考えられる(Adriaensen et al., 2003)。

実際、交感神経および副交感神経の両方の血管周囲神経線維は、小さな肺内血管まで伸びており、局所血管インピーダンスを多様な条件に適応させている。肺における適切な内皮応答および血管リモデリングは、ACE2の適切な機能に大きく依存することが知られており（Li et al 2013a）、その発現は喫煙者および慢性閉塞性肺疾患を有する人において増加しているようである（Leung et al 2020）。

呼吸筋もまた、重要な役割を持っており、吸入および空気の排出のためのスペースを提供するために胸腔の動きを支援している。感染経路、宿主の受容体、感染時の症状などから、SARS-CoV-2は呼吸器ウイルスと考えられている。乾性咳嗽と呼吸困難は、気道の上皮細胞の破壊と宿主の局所的な免疫反応によって生じる。肺細胞に影響を及ぼす可能性は、SARSウイルスの典型的な特徴であるように思われ、SARS-CoV-2の複製可能性は前任者よりも高い（Chu et al 2020）。

神経侵襲性もまた、共通の分母である可能性がある。肺の高い神経を持つことから、ウイルスが気道の神経線維にアクセスする可能性は、大きな懸念材料となるはずである。他のコロナウイルスは、後根神経節からアクセスして中枢神経系に伝播することが示されている（Li et al. この嗜好性は、実際に肺マクロファージ中に見出されたSARS-CoV-1（Gu et al 2005）で観察された（To et al 2004）。

肺胞は血液で高度に噴霧されており、内皮系よりも前に最もアクセスしやすい場所であり、ここではポンプの流れがウイルス粒子の迅速な散布を確実にするであろう。コロナウイルスが血流を悪用することができた場合、脳のバリアの内皮細胞または上皮細胞への浸潤はもっともらしいだろう（Desforges et al 2019）。

中枢神経系は、血行性、嗅覚、三叉神経、または腸管経路だけでなく、ウイルスによってアクセスされるようである。肺の神経線維は、腸管ネットワークと同様に、2つの影響を受ける可能性がある。第一に、呼吸の自律神経調節のための重要な感覚受容体に対するウイルスの干渉は、迷走神経の調節障害を引き起こす可能性があり、これは、気道の反射制御における負の変化と関連していることが知られている（例えば、慢性閉塞性肺疾患において）（UndemおよびKollarik、2005）。

第二に、喘息性肺（El-Chemaly et al 2008）と同様に、COVID-19の間の免疫および血栓由来の病変は、より大きな気道の壁のための栄養廃棄物バランスを損なう気管支循環における進行性のリンパ系損傷および変化に容易に寄与し得る。呼吸困難は、進行性の精神的および肉体的疲労、低酸素血症、および肺損傷を伴って、付属筋の関与の増大を必要とすることがある。SARS-CoV-2に感染した患者は、感染した肺の上皮細胞に由来する可能性のあるIL-6の循環レベルの上昇を示した（Zhang et al 2004）。

重要なことに、このサイトカインの全身的な流れは、グリア細胞の活性化、脳損傷、および浸潤白血球と関連している（Zhang et al 2015；Rothaug et al 2016）が、これは、宿主の免疫系がサイトカインの流れに対抗することにコミットしている間、実際に理想的なトロイの木馬を提供する可能性がある。

腸管神経系の侵入

単一の多成分（Vergnolle and Cirillo, 2018）、細胞の上皮バリアが腸内に存在する外来物質から宿主を保護し、細胞間接合体が細胞間の空間を強固に封鎖している。腸間膜リンパ節を有する腸管関連リンパ組織およびマイクロフォールド細胞は、腔内分子、ウイルス、細菌、寄生虫、および栄養補助食品のサンプリング、貪食、およびトランスサイトーシスを担当しており（Briguglio et al 2020a）、宿主の第一選択免疫応答にとって重要である（Mabbott et al 2013）。

すなわち、SARS-CoV-2は、腸球に完全に影響を与えることができるようになる前に、物理的バリアと免疫的バリアの両方に代表される二重の障害に直面している。しかしながら、ウイルスは、その宿主受容体であるACE2の広範な存在によって駆動される可能性があり、その腸内での発現は、ウイルスの浸潤およびCOVID-19の発現に対する宿主の免疫力の両方を媒介する二重の役割を反映している(Wang et al., 2020)。

腸の機能のほとんどの側面は、腸の壁の奥深くにある神経細胞のネットワークからなる腸神経系によって制御されており、適切な恒常性の同期は、腸上皮、食事因子、微生物相、および粘膜免疫系とのコミュニケーションによって保証されている。中枢神経系は、主に後脳から発生する副交感神経迷走神経と脊椎から発生する交感神経線維を介して腸管神経網に直接接続されており、主な神経伝達物質はそれぞれアセチルコリンとカテコールアミンである。

SARS-CoV-2は、SARS-Co-V-1やMERS-CoVと同様に感染者の便サンプルに見られることから、SARS-CoV-2の糞便経口感染の可能性を排除するものではない（Yeo et al 2020）と考えられる（Shi et al 2005；Corman et al 2016；Holshue et al 2020）。

コロナウイルスの神経侵襲性は、SARS-CoV-1に感染した患者の腸内に組織破壊や炎症性病変がないことに反映されていると考えられる（To et al. 嗅覚系の末梢神経末端への浸潤と同様に、コロナウイルスも脊髄を介した末梢経路を利用して中枢神経系への浸潤が可能であることが示された（Li et al 2013b）。

腸内でのウイルスの存在は、気道からの粘液の自己消化に起因する可能性がある（Li et al 2020a）。

紛れもなく、腸内侵入はリンパ系および血液ネットワークの両方に影響を与え得る。COVID-19患者における低酸素状態は、リンパ管を介したトラフィッキングの適切な調節を容易に損なうことができ、炎症状態をさらに増大させることに寄与する（Miller et al 2010）。

肝臓での分解のための過剰な感染リンパの一般循環への戻りは、ウイルス誘発性のT細胞傷害性およびサイトカインの流れ以外に、COVID-19患者で観察される肝障害に役割を有する可能性がある（Bangash et al 2020）。

さらに、体液交換などの重要な消化管機能を調節する神経反射アークの微調整も阻害される可能性がある（Yoo and Mazmanian, 2017）。

微小血栓症は確かに複数の臓器で認められた（Zhou et al. SARS-CoV-2による最終的な腸内侵入およびその後の迷走神経症は、局所的な上記機能を障害するだけでなく、宿主の免疫耐性（Rosas-Ballina et al 2008；Costes et al 2013）および反応（Rosas-Ballina et al 2011）をも損なう可能性があることを考慮することが重要である。注意すべきことは、交感神経迷走神経制御の障害は、重度のCOVID-19における適切な脳幹機能に影響を与える重要な因子である可能性があることである。

嗅球浸潤

篩状板を通過した嗅覚受容体細胞の軸索は、球状糸球体内の嗅球の二次ニューロンに接触する。この経路は、現在、コロナウイルスに感染した患者のdysosmiaの報告の周りで最も議論されていることを表している。実際、私たちが仮説3として提起したこの仮説は、SARS-CoV-2が嗅球内に浸潤し、神経細胞（経神経細胞）や神経細胞周辺（腓骨細胞）を経由して脳内に侵入する可能性を示唆している。鼻神経経路からの中枢神経系浸潤の可能性を示した研究のほとんどは、嗅覚系に非常に重要な違いがあるマウスを用いて行われた（McGann, 2017）。

例えば、ネズミの嗅球は大きく、大脳の最前部に突出して配置されているのに対し、ヒトの対応するものは比例的に小さく、平らになり、前頭葉の下に配置されている。ヒトには付属嗅覚系がなく、各受容体タイプからの入力を処理する糸球体の数がげっ歯類の8倍もあり、臭気入力を解釈するための眼窩前頭皮質領域がより精巧になっている。嗅球の解剖学と種を超えた異なるウイルス性を考察することは極めて重要である。例えば、いくつかの著者は、ヒトとげっ歯類の間で同じ薬物の異なる浸潤メカニズムを報告しており、前者はバルクフロー（神経周囲ルート）であり、後者は吻側移動ストリーム（経神経ルート）である（Lochhead et al 2015）。

また、嗅球の微小回路や構造が雄と雌で多様であること（Oliveira-Pinto et al 2014）も、鼻の増殖や神経アクセスに役割を果たしている可能性があると考えるべきである。嗅球浸潤を支持する先駆的な研究は20世紀前半に始まり（Faber and Gebhardt, 1933）、SARS-CoV-1による嗅覚障害の可能性についての最初のヒト報告は2003年の発生から3年後に発表された（Hwang, 2006）。

それ以降、臨床医や研究者は、ウイルスの神経侵襲性の可能性に注目し、脳幹や視床などの重要な脳領域に感染すると致命的な影響を及ぼす可能性があることを理由に、ウイルスの神経侵襲性に注目するようになった。紛れもなく、SARS-CoV-1は、実験用マウスに非経口的に注射した後、両方の領域で発見された（McCray et al 2007）。

この可能性は、隣接する神経によって提供されるものと同じくらいの懸念を生じるべきである。三叉神経の枝は、脳に向かって同様の逆行性（ソーマに向かって）と前向性（シナプスに向かって）軸索輸送を可能にする可能性がある。しかし、鼻からの注射と脳への浸潤との間のtransitiveな関係は、鼻からの神経経路が想定される経路であるとは仮定していない。

経神経経路は、嗅球のシナプス裂け目に到達するまで、ウイルスがエンドサイトー化され、神経線維に沿ってエンドサイトー小胞で輸送されることを示唆している。くも膜下腔は、嗅球に隣接する位置を与えられたここに到達する可能性がある。しかし、嗅覚経路を通過するためには、SARS-CoV-2のエンベロープは、神経細胞の輸送と一緒にすべて安定している必要がある。

感染した嗅覚受容体のアポトーシス誘導は、実際には、病原体の前向性輸送を防ぐためのよく知られた防御機構である（Mori et al. インフルエンザに感染した後に呼吸器症状を伴わない脳症を発症した例を報告した著者もいる（de Jong et al. コロナウイルスが非常に毒性が強く、気道を通らずに直接中枢神経系に侵入した可能性があるのであろうか。サイトカインの流れからの付随的な損傷は、感染した宿主における神経内分泌免疫反応の後遺症を誘発することが知られており（Silverman et al 2005）、適切に制御されない場合には、永久的な損傷を引き起こす可能性がある（Chen et al 2020a）。

嗅覚上皮の炎症性由来の破壊は、SARS-CoV-2が前頭葉で増殖することを可能にするだけでなく、適切な神経恒常性のための局所的な環境を変化させる可能性がある(Steinke et al 2008)。これらのバルクフロープロセスは、細胞間の接合部が通常よりも多孔質であることを示唆しており、これは局所的な炎症か、あるいは嗅覚ニューロンの死後に隙間を残す急速なターンオーバーのいずれかに起因するものと考えられる。

細胞が死んでから新しい嗅覚ニューロンが再配置されるまでの時間は、SARS-CoV-2を通過させるのに十分な時間である可能性がある。ウイルスは、新しいタイトジャンクションが形成されるまでの時間を利用する可能性さえある（Lochhead and Thorne, 2012）。

頸部結節につながっている血管やリンパ管への吸収も平行したルートである可能性がある。

脳内浸潤

脳は、人間の任意の可能な機能を提供し、ほとんどの部分では、神経線維の広範なネットワークで制御下に保持している体の他のシステムから分離されたままである。残念なことに、神経細胞はエントリータンパク質ACE2を発現し、したがって、進行性のSARS-CoV-2宿主侵入の間に事前に定義された目標を表している。

三叉神経は神経経路の中でもハイウェイであり、最大100 nmの粒子はこの経路を通って脳に入ることができる（Oberdorster et al 2004）ので、SARS-CoV-2は三叉神経を神経経路として利用している可能性が高い。それはまた、中枢神経系領域を標的とするために細菌によって使用され（St John et al 2016）、それははるかに小さい薬剤のための関心のあるデリバリーシステムを表している（Crowe et al 2018）。

過去には、アクセス部位として共通の鼻腔を共有する異なるウイルスは、異なるノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、またはセロトニン作動性の経路をたどることが観察された（Barnett et al 1993；McLean et al 1993）。

確かに、また、嗅覚路に内側に実行している末端神経（頭蓋神経0：ホルモン応答）は、独立して脳に入ることである。宿主伝染におけるその役割を調査した現在の報告はないが、感染患者における観察されたジソスミアは、終末神経がホルモン障害の点で重要な役割を果たす可能性があるKallmann症候群の典型的な嗅覚障害を想起させるかもしれない（Taroc et al 2017）。

重要なことに、末端神経の影響は、視床下部-下垂体-副腎軸に影響を及ぼす可能性があり（SonneおよびLopez-Ojeda、2020）、したがって、宿主の免疫能力をさらに低下させる。重症急性呼吸器ウイルス以外にも、OC43や229Eなどのヒトコロナウイルスの原型が大脳で発見されている（Dube et al 2018）。

ウイルスが脳実質を植民地化するために使用することができるメカニズムは、トランスシナプス輸送、2つの隣接する神経細胞のマイクロフュージョン、アクチンの尾、または多くの他のものを命名して、たくさんの可能性がある（van Riel et al 2015）。

SARS-CoV-2はこれらのいずれかを利用できる可能性が高いが（Steardo et al 2020）、神経細胞間での移動が可能であることが大きな懸念材料である（Li et al 2020b）。

脳炎および急性弛緩性麻痺の症例は、よく知られた風土病コロナウイルス（Turgay et al 2015; Morfopoulou et al 2016）だけでなく、SARS-CoV-2についても報告されていた（Ye et al 2020; Zhao et al 2020）。

ウイルス性の薬剤は、おそらくは、嗅糸膜のアンシース細胞の下で拡散して脳脊髄液に到達することが知られている（Li et al 2005；Bodewes et al 2011）。

この腓骨膜ルートを介しても、神経接続経路を介しても、SARS-CoV-2に初感染した後は、脳に到達するほど重要ではないのかもしれないが、問題はそこに到達することである。SARS-CoV-1は脳組織で発見され（Xu et al 2005）、壊死性神経細胞障害、広範囲の神経膠原病、脳間葉系への白血球浸潤を示した。

SARS-CoV-2が脳内に侵入した場合も、同様の損傷を引き起こす可能性が高いと考えられる。逆に、もしSARS-CoV-2が脳内に侵入できなかったのであれば、SARS-CoV-2に感染した患者に見られる脳のうっ血、浮腫、神経細胞の変性（Zhou et al. 脳内を循環する脳脊髄液は、間質液とともにグリンパ系を形成しており(Nedergaard, 2013)、現在、脳の寛容性と免疫特権に関するドグマを根底から覆す主要な話題となっている。

いくつかの通信点が中枢神経系へのアクセスを与えており、血流と接触している周縁器官（例えば、正中線上衣および門下器官）と、リンパ管と接触している髄膜および脳脊髄液から構成される(Louveau et al., 2015)。血液循環と脳実質の間の開口部は、通常、末梢を監視するために重要な循環シグナル分子のアクセスを可能にするが、サイトカインや感染剤の通過を可能にし、局所の神経細胞や非神経細胞を露出させる。

神経学的損傷は、COVID-19に典型的なウイルス誘発性の炎症反応および低酸素状態によって引き起こされる可能性が高い。最大の毛細血管と最小の脳毛細血管はウイルスの拡散を可能にし、リンパ系への損傷は有毒な廃棄物の蓄積につながる可能性がある。脳内に存在するミクログリア細胞は、異物を破壊する貪食および細胞毒性機構を有するが、残念ながら、血液脳関門を開くサイトカインの流れを誘発する（Yin et al. グリア細胞のアポトーシスおよびグリア細胞のアポトーシスは、感染した神経細胞が存在する脳血管周囲領域から脳実質への白血球の浸潤を伴う。SARS-CoV-2に持続的に感染している場合、これらの免疫細胞は、ウイルス負荷を増加させる神経浸潤のための貯蔵庫およびトロイの木馬として機能する可能性がある。

脳幹浸潤

脳幹は、体温や心肺機能の自動化など、さまざまな機能に重要な多くの重要な構造物で構成されており、毒素検出時の吐き気や嘔吐など、体液性、神経性、身体性の反応を統合する役割を担っている。特に、延髄は、代謝受容体（主に血管性）と機械受容体（主に肺性）からの感覚的な出力によって呼吸を駆動し、さらに吸気と呼気を調整している。脳幹レベルでの多くの神経経路の重要な収束点は孤独路である。

孤独路は三叉神経の吻側と迷走神経の尾側を接続する脊髄線維束であり、肺受容体の最初の中継点である。周回臓器の中でも後膜領域は、循環物質が脳実質と接触する重要な局所部位である（Briguglio et al 2018）。

ウイルス剤の脳幹浸潤は、延髄浸潤および神経原性肺水腫などの最悪の神経学的結果と関連していることが知られている（Davison et al 2012）。

脳幹は、SARS-CoV-1（Netland et al 2008）およびMERS-COV（Li et al 2016）の両方に高度に感染することが示された。したがって、その広範な解剖学的相互接続は、脳幹をSARS-CoV-2の餌食とし、SARS-CoV-2は実際に脳脊髄液中に存在していた（Sun and Guan, 2020）ため、重篤なCOVID-19患者の心肺センターに直接または間接的に影響を与えることが示唆されている。神経向性ウイルスが脳幹にアクセスするためにどの神経経路が好ましいかは明らかではないが、頭蓋神経および脊髄神経の運動成分の両方が実行可能であることが示された（Tan et al 2014）。

上述したように、2種類の損傷がSARS-CoV-2感染に関連しているが、神経病理の多くは、ウイルス感染に対する宿主の炎症反応に関連している可能性がある。孤立性路は、考えられる神経経路に接続されているため、脳幹への直接的な浸潤と全身的な結果のカスケードを引き起こす交差点である可能性がある。

肺神経線維の初期浸潤を仮定すると、孤独路の核が受け取る感覚情報は人為的なものになる。SARS-CoV-2は、血液脳関門の大幅な破れを伴う、実質的な全身性炎症性ストームを引き起こすことが知られている。脳浸潤後に議論されてきた神経細胞の損傷の後遺症に続いて、脳幹における脳微小回路の炎症に由来する障害、壊死性白質脳症、自律神経核の神経細胞アポトーシス、および電解質障害は、適切な脳幹の機能をさらに阻害しうるすべての特徴であることがわかっている。

注目すべきは、重症度の異なるこれらの症状は、敗血症状態の典型的なものであり（Benghanem et al 2020）、したがって重症のCOVID-19患者に起こりやすいことである。不幸なことに、これらの被験者はしばしば麻酔下にあり、それはグリンパ系フラックスを増加させることが知られており（Xie et al 2013）、おそらくトロイアルートを有利にする（Stamatovic et al 2005）。

ポストレマの領域と密接に接触する循環サイトカインは、呼吸筋の自動化を駆動する球脊髄経路とともに迷走神経シグナルにさらに影響を与える可能性がある。脳幹病変が重度であればあるほど、重症患者の人工呼吸器管理は複雑になる。したがって、SARS-CoV-2の伝染に伴う脳幹関連の神経免疫障害は、重要な神経解剖学的領域でのウイルス負荷の増加、多臓器不全、免疫不全、および致命的な結果に寄与することが考えられる。

SARS-CoV-2の神経学的および精神医学的影響

幻覚や抑うつ障害などの神経精神医学的意味合いは、他のコロナウイルスに感染した個体で観察され（Severance et al 2011）、SARS-CoV-1は実際に脳組織で検出された。多神経症などの神経学的症状は、大部分がサイトカインの流れに起因していると推測され（Stainsby et al 2011）、これはしばしばウイルスの損傷を伴い、神経組織における長期にわたる低酸素状態は最終的に神経毒経路を誘発する（De Chiara et al 2012）。

同様に、SARS-CoV-2の合併症のない患者および重症患者の両方が末梢神経系および中枢神経系の症状を示すことがあり（Mao et al 2020）、最も重症の患者における炎症状態は、急性せん妄と関連していることが知られているが、生存する人においては、ストレスまたはうつ病などの神経精神状態が持続する可能性があることも知られている（Lam et al 2009）。

嚥下障害（Zielske et al 2014）や誤嚥性肺炎（Prescott et al 2015）の発生率の高さが重症生存者で報告されており、COVID-19患者においても長期的な影響を考慮することが非常に重要である。重症脳領域の神経細胞集団の喪失がこれらの病態の原因となっている可能性があり、末梢神経筋領域にも影響を及ぼす可能性がある(Tsai et al., 2004)。

紛れもなく、このパンデミックは、感染した患者や医療従事者から、犠牲者の家族、そしてイタリアでは2分に1人の割合でCOVID-19の犠牲者が出ているというメディアの報道を見て自宅で孤立している人まで、すべての人に衝撃を与えた。アルツハイマー病やパーキンソン病などの多くの神経変性疾患における「嗅覚媒介仮説」の意味合いは、数年前に提示されているが（Doty, 2008）、今でも検討に値するものであるはずである。

SARS-CoV-2が中枢神経系に侵入した場合、時間の経過とともに神経細胞の損傷を受けやすくなり、精神神経疾患の発症につながる可能性がある。仮にSARS-CoV-2が脳幹に浸潤しなかったと仮定した場合、神経炎症や血液学的な障害は、急性および慢性の精神神経疾患の発症を促進することになる。

また、精神リハビリテーションのパラダイムを設定する際に考慮すべき付随的な精神状態である。隔離された被験者や隔離された被験者は、孤独、退屈、怒りを経験するのに対し、感染した患者はほとんどが恐怖を経験する（Carvalho et al 2020）。

つまり、個人は、低い、退屈、欲求不満、孤独、親族の自分自身のために心配、不安、財政や健康を心配していると感じるかもしれない。一方で、COVID-19のような緊急事態に対応するために普段使われていない病院職員のメンタルヘルスも軽視されるべきではない。

SARS-CoV-1の発生後、この集団では長期的な身体的・精神的状態がともに低下していることが示された(Lam et al., 2009; Ngai et al., 2010)。さらに、これらの医療従事者は、発生時に神経精神疾患を有していたか、またはその危険性があることが観察され、緊急時に仕事を辞める可能性が高くなっていた。

考察

SARS-CoV-2のヒト宿主への移行は、特定のルートをたどることはなく、いくつかのルートが並行して進行していると考えられる。神経解剖学的に異なる部位への浸潤を考慮すると、症状の進行モデル（図1）は、私たちの個人的な経験と一致しているが、疾患の初期段階に関する他の著者の報告にも一致している（Mason, 2020）。

ヒトの鼻粘膜はSARS-CoV-2の増殖に最適な環境であると考えられ、唾液腺と同様に感染源となる可能性がある(Xu et al., 2020)。しかし、舌咽神経線維と顔面神経線維の関与の可能性を排除するものではない。感染した患者の嗅覚障害に関しては、これまでに述べた3つの仮説がすべて部分的に当てはまる可能性がある。

共同ウイルス感染による鼻の部分的な閉塞、嗅上皮の炎症、および嗅覚受容体細胞レベルでのウイルスによる侮辱がすべて同時に存在している可能性がある。しかし、最近では、主に標的とされている細胞は神経細胞ではなく、分泌上皮細胞と繊毛上皮細胞であり、痰痰を介した初期気道クリアランスを担当していたであろう細胞であることが示唆されている（Sungnak et al 2020）。

しかし、第三の仮説は先送りされる可能性があり、したがって、鼻の奥の炎症と粘膜の腫れが第一の重要な仮説となる(Brann et al., 2020)。したがって、宿主のアクセスのための潜在的なルートとして鼻神経経路を認めるのはまだ時期尚早であり、嗅球の局所的な免疫能力はSARS-CoV-2の侵入をブロックするのに十分であるかもしれない(Durrant et al., 2016)。

さらに、神経侵入のための他の多くの無視された経路がある：三叉神経、終末神経、腸・肺神経網、迷走神経、後根神経節、脳・脳幹の円周臓器を通る血流、末梢リンパ管、中枢神経系、脳脊髄液、移動するトロイの木馬、結膜などである。つまり、宿主の嗅球を横切るウイルスの通過は今のところ確認されておらず、SARS-CoV-2がどのようにして中枢神経系に侵入し、拡散するのかについては、まだ研究されていない。

逆に、ジソスミアが感染の初期徴候であった場合、軸索に沿ったウイルス輸送が逆行方向に約2μm/sで移動している可能性があるため、神経細胞への影響を回避するには遅すぎる可能性がある（Bearer et al 2000）。

頭部レベルでの空間分布のため、好ましい逆行性経路は、迷走神経などの全身性のものよりも、むしろ頭部レベルで最も短い神経が関与しているものである可能性が高い。

図1

鼻（嗅球）アクセス時のSARS-CoV-2によるヒト宿主侵入時の症状進行について。

2019年12月末に中国湖北省で発見された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、スパイク、エンベロープ、膜、ヌクレオカプシドの4つの構造タンパク質をコードする可能性を持つ1本鎖ポジティブセンスRNAウイルスである。ヒト宿主は多くの潜在的なアクセスを提示するが、感染した呼吸器飛沫の吸入は、最初に気道を露出させる。

(N)鼻からのアクセスを仮定すると、嗅粘膜がウイルス増殖のための宿主の第一の部位である可能性がある。SARS-CoV-2は、嗅球に浸潤して有害な可能性に達するまでに数回の複製を必要とすると考えるのが妥当であり、匂いの変化は初期症状の一つとして報告されている。

O）終末神経線維は、コロナウイルスによってコロニー化された嗅上皮の中に伸びている。ここでは、中心部へのアクセスルートとして、フィラ嗅上皮の軸索だけでなく、三叉神経枝、終末神経、血液やリンパ管、あるいは嗅軸索のアンシーズ細胞の下の裂け目なども利用することができる。

(P) 吸入時に肺胞はウイルスと密接に接触し、局所的な炎症が神経内分泌細胞と付属迷走神経接触部を構成する異なる神経線維集団に影響を与えると仮定するのが妥当である。肺感染は、伝染後数日後にも発現する可能性があり、したがって、孤独路および中枢神経系の他の部分への直接的なアクセスを提供することができる。

E）一旦、ウイルスが粘液または他のベクターの摂取によって腸細胞の上皮バリアにアクセスされると、ウイルスは、絨毛を排出するリンパ系、血液毛細血管、および人外神経網および人内神経網の両方に浸透している腸を植民地化することができる。ゆらぎはあるが慢性的な症状の発症がみられやすい。

B）SARS-CoV-2の神経浸潤に重要な役割を果たしていると考えられる中枢神経系へのアクセスの主要ルートがどちらであるかはまだ明らかになっていないが、脳と脳幹の両方に浸潤している可能性が高い。高温は、より強固な免疫応答が誘発される感染後の初期症状の一つであり、その結果、血液脳関門の透過と免疫細胞の浸潤に関連している。髄質の心肺センターは、ウイルスによる直接的な損傷や間接的な神経炎症や低酸素の影響を受けた場合、不可逆的な損傷や致命的な結果につながる可能性がある重要な地区である。

イタリアは、死亡率が13.9%（WHO、2020年5月8日の報告書）と、欧州でも最悪の被害国の一つである。現在感染している患者のうち、自宅で隔離されているのは72,157人、COVID-19急性期病棟に入院しているのは14,636人、集中治療室に入院しているのは1,168人である。死亡した患者の平均年齢は80歳、60.9%が男性、60.9%が3つ以上の併存疾患を有していた（最も多かったのは高血圧症68.2%、虚血性心疾患28.4%）。

入院時の主な症状は、発熱（76%）、呼吸困難（73%）、乾性咳嗽（38%）、下痢（6%）、喀血（1%）であった。症状の発現から入院までの期間は平均5日、その他の期間は入院から死亡までの期間は平均5日であった（イタリアSARS-CoV-2サーベイランスグループ、2020年5月7日報告）。

COVID-19の患者を管理してきた私たちの直接の経験は、上記の記録と一致している。また、80%以上の患者でジソスミアが報告されている。しかし、入院時の症状報告は、当然のこととして受け取られるべきではなく、熱を持っている対象に文脈化されたものでなければならない。実際、当院に入院した患者はすべてレベル2以上に分類されている（COVID-19の内部分類では、レベル0：無症状、レベル1：軽度の症状、咽頭痛、乾性咳嗽、軽度の発熱、レベル2：中等度の症状、高熱、持続性咳嗽、無力症、呼吸困難、非侵襲的酸素療法、レベル3：重度の症状、侵襲的酸素療法、集中治療）。

私たちの感染者はすべて栄養失調（Briguglio et al 2020b）であり、時間的にも空間的にも混乱していたため、嗅覚能力の機能障害とその発症についての網羅的な履歴を作ることは非常に困難であった。また、これらの症状は、パンデミック（Keyhan et al 2020）による消毒剤への過剰な曝露に由来することもあるが、臭覚や後味を阻害することが知られている医薬品に由来することもある。

一方、SARS-CoV-2に感染した第一線の同僚の多くは、発熱、食欲不振、下痢などの全身症状に先行して味覚や嗅覚の低下を報告することが多かった。入院患者の末梢手足にも多数の微小血栓が観察されており、肺や脳の毛細血管にも発生している可能性が高いため、神経細胞の損傷が懸念される。COVID-19入院患者には、抗生物質、抗ウイルス剤、コルチコステロイド以外に、低分子ヘパリンを1日4,000IU以上投与する治療法を検討すべきである。

生き残る患者の重要な脳領域における神経損傷は、SARS-CoV-1生存者で観察されたように、永久的な結果をもたらす可能性がある（Hui et al 2005）。

さらに、交感神経迷走神経信号の適切な機能は、末梢免疫応答および中枢性微小グリア分極に重要であるので、障害された交感神経迷走神経信号のリスクは心配である（Wang et al 2018）。

一部の著者は、神経細胞がウイルスのリザーバーとして機能し得ることを示唆してさえいる（Kabbani and Olds, 2020）。

私たちの知る限りでは、SARS-CoV-2はこれまでのところ神経組織では発見されていない。イタリアでは、バイオハザードのセキュリティ上の懸念から、現在、脳の剖検は中止されている（Previtali et al 2020）。

しかし、他の著者は脳脊髄液中のウイルスの存在を報告し（Wu et al 2020）、他の著者は血管領域で複数の脳梗塞を観察した（Zhang et al 2020）。

コロナウイルスサイクルのデッドエンド徴候は、失調呼吸、変化した速度および同期、無呼吸、または過呼吸などの重症COVID-19宿主の呼吸徴候を反映している可能性がある。

全体的に、鼻腔内でのウイルスの生存に加えて、神経侵襲性の可能性があることは、本発明の感染剤間での新しい伝染経路ではない。同じ宿主の2つの部位でのこの二重生存は、ウイルスがその神経トロピズムを効率的に利用することを可能にする一方で、宿主から宿主への感染を維持することを可能にしている（MacGibeny et al 2018）。

SARS-CoV-2に感染するリスクは、他の感染症と同様に、主に病原体への曝露の程度に依存する。感染した宿主が接触から自分自身および他の人を守るかどうかは、逆に意識のレベルに依存するかもしれず、現在のところ、嗅覚障害がSARS-CoV-2感染の初期症状であるという認識はなく（Soler et al 2020）、嗅覚障害とSARS-CoV-2嗅球侵襲との関連性は確立されていない。

しかし、SARS-CoV-2ウイルスのパンデミックに伴い、パンデミックの特徴も変化しており（Brussow, 2020）、個人が知らないうちにウイルスを持ち越す可能性は、社会的に許されないリスクである。個人によっては、曝露後10日後にSARS-CoV-2感染の症状を示すことがある（Lauer et al 2020）、これは無症状の個人が知らず知らずのうちにキャリアになる可能性がある顕著な時間である。結論から言うと