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COVID-19、SARSおよびMERSの神経学的症状

link.springer.com/article/10.1007%2Fs13760-020-01412-4

結果

コロナウイルスは神経炎症性疾患と関係があるか？

ヒトコロナウイルス（HCoV）は、神経刺激性および神経炎症性の能力を有することが知られている。Desforgesらは、ヒトコロナウイルスが脳脊髄炎や多発性硬化症などの短期および長期の神経疾患に寄与する可能性があることから、ヒトコロナウイルスは神経ウイルス性であると仮説を立てている[6,7,8]。ヒトの中枢神経系におけるHCoV RNAの存在は、これらの特性を裏付けるものである [9]。

ウイルスは一般に、血行性または逆行性の神経細胞分布を介して脳および脊髄に侵入する可能性がある。HCoVはまた、呼吸器から神経細胞間および血行性経路を介して中枢神経系（CNS）にも伝播することがすでに知られている [10]。

HCoVはヒトの脳内に持続する可能性があり，ヒトコロナウイルスHCOV-229EやHCOV-OC43ですでに記述されているように，慢性神経疾患の出現や悪化に関連した長期的な後遺症が生じる可能性があると考えられる。

後者は、多発性硬化症を含む様々な神経疾患で検出されている[9]。最近のいくつかの論文では、脳炎、急性弛緩性麻痺、およびギラン・バレー症候群やADEMなどの他の神経学的症状に関連した症例がHCOV感染の合併症として報告されている[6]。

この記事では、SARS、MERS、およびCOVID-19に記載されている神経学的症状に焦点を当てる。

SARS、MERS、およびCOVID-19の初期臨床徴候には、以下のような非特異的な神経学的症状が含まれる

SARSは、持続的な発熱、非生産的な咳、筋肉痛、呼吸困難、頭痛などの非特異的な症状を呈することがある。患者の約20％では、初期症状として急性呼吸窮迫症候群を合併していた [6]。SARS-CoV感染は、呼吸器系以外にも、腸管粘膜細胞、腎尿細管上皮細胞、ニューロン、リンパ系および網状内皮系の細胞を標的とすることがある。その結果、水様性下痢および嘔吐を含む肺外症状も臨床症状の一部となることがある。さらに、めまい、吐き気、全身状態の低下および錯乱も報告されている[5]。

MERSの臨床症状は非特異的な場合もある。鼻水、喉の痛み、微熱、および筋肉痛は、ウイルス感染が検出可能になる前に現れることがある [4, 11]。重症化した場合、急性呼吸窮迫へと進行することがある。重症化した場合には、消化器症状や急性腎不全を含む肺外症状や神経学的症状が報告されている[11]。

COVID-19の一般的な臨床的特徴には、発熱、咳、咽頭痛、頭痛、疲労、筋肉痛、無呼吸、呼吸困難などがある。この感染症は、炎症性サイトカインの極端な上昇により、肺炎、呼吸不全、多臓器不全、および死に至る可能性がある[1、12]。

SARSの進行中の神経学的症状

現在のデータは、主に中国の脳の剖検研究から得られたもので、SARS-CoVによる中枢神経系への侵襲が確認されている[13, 14]。

SARS-CoV感染時に報告された神経学的症状に関する以下の論文に記載された症例を表1に示す[3]。

てんかん

Hungらは、発作を引き起こす脳脊髄液（CSF）にSARS-CoVが侵入した最初の証拠を報告した。彼らは、SARSに関連したてんかん状態を経験した59歳の女性の症例を報告した。血清およびCSFの両方がRT-PCRによりSARS-RNAに陽性であった[15]。

Lau らは、発病 22 日目に全身性強直間代性障害を発症し、RT-PCR で CSF から SARS-CoV が検出された 32 歳女性の症例を報告している [7]。

SARS流行のもう一つの影響は、多くの患者が通院を避けていたため、抗てんかん薬治療を中止したことによる発作制御への悪影響であった[16]。

神経筋障害

SARSにおける神経筋障害は主に晩発性の後遺症であり、重症多神経障害およびミオパチーが含まれる [17]。

筋力低下および血清クレアチンキナーゼ値の上昇は、SARS患者の30％以上にみられる [18]。致死的なSARS患者において、Leungらは死後の組織学的筋肉サンプルを検査し、重症ミオパチー、またはSARS-CoVに対する免疫反応に起因するミオパチーを報告した [19]。

重症ミオパチーと重症多神経症は、両方とも全身性炎症反応症候群（SIRS）と呼ばれる状況下で起こりうる。SIRSは敗血症と多臓器不全からなる用語であり、これらはいずれもSARS-CoV感染の側面であり、マクロファージにおける腫瘍壊死因子アルファおよび一酸化窒素の過剰産生に関連している可能性がある [20,21,22]。

横紋筋融解症はこれまで多くの感染症と関連していたが、SARS-CoV感染症ではほとんど見られなかった[23]。ある症例シリーズでは、横紋筋融解症は腎不全と相関しており、SARSの重篤な症状であると考えられていた。したがって、SARS患者のクレアチンキナーゼレベルは十分にモニターされるべきである[24]。

嗅覚神経障害

COVID-19（下記参照）の初期段階ではアノスミアが頻繁に発生するのとは対照的に、SARSでは逸話的であり、疾患の後期にしか記載されていない。それにもかかわらず、嗅覚機能検査はSARS患者のルーチン検査の一部であるべきである[25]。

脳卒中

SARSでは大動脈虚血性脳卒中の5例が報告されている。SARS患者にはプロ凝血状態が存在する可能性が示唆されている[26、27]。これは、全身性低血圧や心機能障害などの要因とともに、大脳動脈血栓塞栓症に寄与する可能性がある。しかし、重症患者では脳卒中が併存していることも珍しくない。さらに，SARSの治療に使用される免疫グロブリンの静脈内投与が，SARSに関連した脳卒中に関与している可能性があると考えられている。

ウイルス感染や炎症反応により、すでに高凝固状態になりやすい患者において、免疫グロブリンの静脈内投与により誘発される過呼吸は、脳卒中に重要な役割を果たす可能性がある[26, 27]。

慢性ポストSARS症候群と自律神経機能障害

慢性ポストSARS症候群はMoldofskyらによって記述されている。この症候群は、持続的な疲労、びまん性筋痛、脱力感、抑うつ、レム関連の無呼吸/低呼吸を伴う非回復性睡眠、睡眠脳波の周期的交互パターンの上昇、およびα脳波睡眠異常によって特徴づけられる[28]。

他の著者は、長引く疲労および倦怠感が末梢神経系および自律神経系の機能不全と関連している可能性を示唆している。慢性疲労は、急性疾患からの回復後数ヵ月後に現れることがある。ある研究では、回復したSARS患者の50％に自律神経機能障害がみられることが示されている。不顕性の起立性血行動態障害は、疲労およびめまいにつながる [29、30]。

MERS-CoV感染に伴う神経学的症状

MERS-CoV感染時に報告された神経学的症状に関する以下の論文に記載された症例を表2に示す。

中枢神経系の関与

例外的ではあるが、MERS-CoV感染によって中枢神経系が関与する可能性があり、そのほとんどはウイルス感染そのものよりも、ウイルス抗原とミエリン抗原を類似分子として認識する自己反応性T細胞を介した自己免疫反応によるものである[31,32,33]。

サウジアラビアで行われたレトロスペクティブな研究では、MERS患者の約25％が錯乱を起こし、8.6％が発作を経験したと報告されている[34]。

意識レベルの変化が錯乱から昏睡、運動失調、焦点性運動障害に至るまで様々な症状を呈した3人の患者の別の症例シリーズでは、MRIによるびまん性CNS疾患の新規発症、広汎性、両側性のT2強調画像上での白質および異なる小葉、基底核、大脳基底核、冠状核、ポンズ、小脳、上頸髄の皮質下層領域の高強度病変が認められ、CSF中の蛋白質レベルの非特異的な上昇のみが認められている。

3人の患者の最終診断は、それぞれ急性播種性脳脊髄炎、MERS-CoV血管障害による急性両側非閉塞性脳卒中、脳炎であった[35]。

MERS-CoVのRT-PCRがCSFで陰性であったのは、検査のタイミング、MRIで示された髄膜病変の欠如、あるいはSARS-CoVで報告されたようにウイルスが神経細胞内に位置していたためかもしれない [36]。

血小板減少、播種性血管内凝固、血小板機能障害の結果としての脳内出血は非常にまれである[32]。

2007年、Al-Hameedらは、突然発症した糖尿病性インシファイドスを発症し、脳室内拡張と扁桃腺ヘルニアを伴う自発的な大規模頭蓋内出血を発症した女性医療従事者の症例を報告した。血小板数、凝固プロファイルに異常は認められなかった。表に記載したように、この女性は肥満であった。肥満患者におけるMERSの重症度は、MERS-CoVなどのウイルスの細胞内侵入に関与する膜貫通型タンパク質であるジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）が肥満患者では過剰発現していることから説明できる[37, 38]。

神経筋障害

整形外科研修医の28歳男性の1例のみ報告された。集中治療室に長期入院した後、両足の脱力感と歩行不能に加えて、ストッキングの流通時のしびれやしびれを訴えた。彼は重症多神経症と診断された [32]。

MERS 治療中の異所性神経病理

Kimらは、MERSの治療中に神経症状を発症した4人の患者の症例報告を発表した。当該病院の全患者に皮下ペギル化インターフェロンα-2a、高用量経口リバビリン、経口ロピナビル/リトナビルの3種類の抗ウイルス剤を投与した。MERS-CoV感染症の治療中に神経症状を経験したと報告された患者の特徴、症状および診断を表3にまとめた[39]。

インターフェロンα-2aは、末梢神経障害、感覚神経障害、血管炎性神経障害、ベル麻痺、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自律神経性多発神経障害の原因薬として考えられる[40,41,42]。ロピナビル/リトナビルも末梢神経障害の原因薬として考えられる[43]。リバビリンは末梢神経障害とは関連していない[42]。

SARS-CoV-2感染に関連する神経学的症状

SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同様に、アンジオテンシン変換酵素2受容体（ACE2-R）を利用して細胞内空間に浸潤することで利益を得る。脳にはACE2-Rが発現しており、グリア細胞や神経細胞だけでなく、内皮細胞や平滑筋細胞にもACE2-Rが検出されていることが報告されている。

したがって、これらの細胞およびニューロンはCOVID-19の潜在的な標的である[44] COVID-19は、SARS-CoVで報告されているように、感染の初期または後期の段階で、全身循環を介して、または舟状骨の篩状板を介して中枢神経系に到達する可能性がある[45]

一旦ニューロン組織に到達すると。SARS-CoV-2とACE2-Rの相互作用は、SARS-CoVの症例で見られたように、実質的な炎症を伴わずに、神経細胞の損傷を伴うウイルス増殖のサイクルを開始させることができる[45]。

これは臨床現場ではどのような意味があるのだろうか？

疾患初期の神経症状

これらはSARSやMERSに似ており、めまい、吐き気、嘔吐、および頭痛を含む単なる非特異的なものである [46、47]。

多汗症および低汗症が頻繁に報告されており、COVID-19の早期診断における重要な因子となっている [46]。

ほとんどの場合、SARS-CoV-2が篩状板を介して頭蓋骨内に侵入する際に、嗅球に直接侵入することによって引き起こされると考えられる[44]。

最近のドイツの報告によると、鼻炎や他の上気道感染後の感染後嗅覚障害とはよく区別できるようである：ほとんどの患者は、むしろ突然、ほぼ完全に臭気が消失する（すなわち、ほとんどが無嗅覚であり、低嗅覚であることが多い）。COVID-19の患者は、鼻呼吸閉塞、臨床的に明らかな鼻炎、または過剰な鼻分泌物などの他の鼻症状を有する可能性は低い[48]。

急性炎症性脱髄性多発神経障害は呼吸器疾患に先行することがある

進化するパンデミックの4ヶ月後の2020年4月末までに、ギラン・バレ症候群（GBS）は10人未満のCOVID-19患者で報告されたが、より多くの症例が報道されている。

ほとんどの症例はCOVID-19の初期に発症し、GBS発症時に軽度の呼吸器症状を呈した患者であった。GBSと肺炎の両方の重症度が同時に悪化する可能性があることは注目に値する[49,50,51]。

ある報告では、呼吸器症状のない患者でGBSを発症したが、GBSに先行して嗅覚と味覚の喪失を認めたと記載されている[52]。

COVID-19期の脳血管疾患

最近、様々な脳血管障害が報告されているが、これはおそらくCOVID-19患者の内皮機能不全、または高凝固性に起因するものであろう。

これらの障害には、虚血性脳卒中、脳内出血、および脳静脈洞血栓症が含まれる[44,54,55,56]。脳血管疾患はCOVID-19患者の転帰不良（呼吸困難の増加、多臓器機能障害の増加、死亡率の上昇）と関連していた [56]。

結論

コロナウイルスの3大アウトブレイク（SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2）では、神経学的症状に類似性が見られるが、いくつかの違いも見られる。

病院の救急計画や、コロナ感染の病院クラスター化を防ぐためのホットゾーン対コールドゾーンへの病院の分割により、神経学的なワークアップは、ベッドサイドでの臨床評価、髄液分析、CTスキャンに限られている。

MRI画像検査はほとんどがコールドゾーンにあるため、感染した患者が利用できる検査は限られている。これらの患者の神経学的症状（ギラン・バレー症候群、髄膜脳炎、脳卒中など）のサーベイランスは、血栓塞栓症の後遺症（肺塞栓症、脳卒中）のサーベイランスと同様に必要とされている。

多くの患者は発熱、呼吸器症状だけでなく、頭痛、無呼吸、めまいなどの症状を呈している。しかし、脊髄穿刺は日常的には行われておらず、髄液分析に関する文献は非常に少ない。髄液データがないことの説明としては、現在のところ髄液中のSARS-CoV-2を検出する有効な検査がないことが考えられる。

集学的なアプローチと救急部やCOVID-19病棟での神経内科受診を増やすことで、神経学的合併症の過少診断を防ぎ、治療が不十分になることを防ぐことができるだろう。ギラン・バレー症候群、重症多神経症、脳卒中、その他の神経疾患の迅速な診断と適切な治療は、転帰にプラスの影響を与える可能性がある。

COVID-19パンデミックの進化に伴い、COVID-19の神経学的症状に関する我々の知識も進化している。現在のパンデミックはSARSやMERSよりもはるかに規模が大きく、より多くの神経学的症例が予想されるが、COVID-19の神経学的症状に関する文献はこれまでのところ限られている。このレビューは、COVID-19患者のケアに携わる神経内科医と非神経内科医の双方にとって、注意力を高めることに貢献することを期待している。

エマージング・コロナウイルスの神経学的洞察

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32563494/

新興ウイルス性疾患は信じられないほど感染力が強く、パンデミックを誘発することに長けている。

神経学的な複雑性が珍しかった以前のエマージング・コロナウイルス（社会に突如として出現し大きな影響を与えたコロナウイルスの総称）とは異なり，発症後 14～25 日目に神経学的特徴が発現する一方で，中枢神経（CNS）を呈する病態では 50%以上の死亡率を示す重要な転帰を示していた．COVID 19の神経学的結果は、軽症例でもより頻繁に発生し、最大25%の中枢神経系病変、筋骨格系および末梢神経系症状(PNM)を呈している。

先行するエマージング・コロナウイルスの症例報告を通して、PNMは致命的な転帰にリンクされていないが、しかし、エマージング・コロナウイルスのために陽性をテストするために脳脊髄液の可能性が25%であった間、顕著なCTとMRIの変化は21日後に現れたように、神経画像を繰り返す必要がある、CNSを提示するケースでのみ。

筋痛症の44～60%が発症し、高炎症状態のリスクがあり、エマージング・コロナウイルスでは凝固カスケード異常が報告されているため、C反応性蛋白、血清クレアチンキナーゼ、Dダイマーの検査が必須である。

現在、エマージング・コロナウイルスに対する抗ウイルス薬やワクチン接種はなく、抗ウイルス薬の早期導入が管理の要となっている。神経学的には、抗凝固薬の治療量は血栓性複合症の発症率の高さと関連しており、メチルプレドニゾロンはミオパシーと関連している。

今後の研究では、中枢神経系探査のためのより多くの神経画像技術を適用し、初期症例の大部分で報告されたCOVID 19筋痛、無感覚/老年期の病態をさらに探求することが期待されている。

1. はじめに

感染症の発生には、通常、ベクターの生態系の改造、微生物のゲノム物質の突然変異、天候の変化、自然災害、抗菌薬の使用など、複数の要因が関与している[1]。さらに、新興ウイルス（EV）は、個体が新たな境界を越えて感染の危険にさらされたときに出現し、EVは、それらが典型的に良性であることが起こった異なる種からヒトに伝達された。

さらに、哺乳類の宿主はしばしば中間的な感染源となる[2]。さらに、EV疾患は、1967年および1976年にそれぞれフィロウイルス（エボラおよびマールブルグ）ウイルス、1994年および1998年にパラミクソウイルス（ヘンドラおよびニパ）ウイルス、2003年、2012年および2019年にCoV：コロナウイルス（SARS-CoV：重症急性呼吸器症候群、MERS-CoV：中東呼吸器症候群、SARS-CoV-2）が連続して発生したことで証明されているように、非常に感染性が高く、疫病を誘発することに長けている[2-7]。

コロナウイルス（CoV）は60年前に認識され、ヒトおよび多様な動物感染症に関連している。彼らは、太陽コロナのモデルを形成する広範な球根状の被覆突起のフリンジを示す電子顕微鏡下でのウイルスのユニークなプレゼンテーションのために名前を取得した。さらに、CoVは、SARS-CoV、MERS-CoV、および最も最近のCOVID-19の出現まで、臨床的に取るに足らないと考えられている。

しかし、CoVが該当するCoronaviridae科はニドウイルス目に属し、α、β、γの3つの属に細分化されている。現在までに、7つのCoVがヒトに感染することが示されている。

正常なヒトのCoVであるBetacoronavirus HCoV-OC43、HCoV-HKU1のほか、小児科や老年科の風邪の原因菌であるAlphacoronavirus HCoV-229E、小児科の気管支炎の原因菌であるAlphacoronavirus HCoV-NL63は、さらに過去18年間、感染が確認されている。

3つの新興CoV（エマージング・コロナウイルス）、動物に影響を与えるBetacoronavirusが出現し、ヒトでは2002年にSARS CoV（サルベコウイルス亜属）、2012年にMERS-CoV（メルベコウイルス亜属）、SARS-CoV-2（オルソコロナウイルス亜属）が流行している。これら3つのエマージング・コロナウイルスが本論文のレビューの核となる。

また、他のRNAウイルスとは異なり、エマージング・コロナウイルスの宿主品種や病原性が予測できないのは、様々な株が関連する細胞に感染した際に突然変異や組換えを受け、新規ウイルスの起源を示すことができるからである[12]。

一般的に呼吸器疾患を誘発することが認識されているCoVであるが、臨床研究と実験研究の両方のタイプで、遺伝的または感受性の高い症例では、補足的な環境破壊の有無にかかわらず、神経病理学的な結果をもたらすことが示されている。

病因を支持する証拠はまだ不明であり、したがって、CoVと神経系との相互作用のメカニズムと結果を理解することは、病理学的な成長の可能性を完全に理解するための基本である[8,13]。

しかし、ヒト呼吸器CoVが神経侵襲性の特徴を含む呼吸器外症状を呈する可能性があることは、実際に証明されている；実際に、SARS-CoV、OC43 CoV、および229E CoVは、剖検したSARS症例および多発性硬化症症例の脳組織で検出された[12,14]。

同様に、COVID-19が確認された症例では、新たな神経学的症状が報告されている[15]。エマージング・コロナウイルスの呼吸器症状についてはよく研究されているが、神経学的症状についてはほとんど知られていない[16]。そのため、新規エマージング・コロナウイルスの症状や症例報告に関する知識を深め、感染制御モデルの構築や治療法の進歩に向けたベンチャー臨床試験を目指す必要がある[17]。

そのような状況の中で、本稿では、上皮細胞学的データ、臨床症状、診断上の考慮点、薬理学的オプションの可能性などの側面から、エマージング・コロナウイルスの神経学的症状の理解に貢献することを目的としている。

2. 疫学

数多くのウイルスが哺乳類の中枢神経系（CNS）を汚染する可能性があり、その中には圧倒的な結果をもたらすものもあれば、慢性的な感染に終わるものもある [18]。ウイルス感染による二次的な脳炎の死亡率は4～29%であり、生存者の約50%は神経学的合併症を発症するかなりのリスクを負っている。

しかし、CNSと急性呼吸器感染症（ARI）を呈した小児科入院患者183例を対象とした包括的な解析研究では、CNS病変を呈した症例の12.02%にCoV感染が認められ、大多数の症例で発熱後に頭痛と嘔吐を伴うことが明らかになっている[19]。

SARSウイルスの感染は肺に限らず、全身性の合併症を示すことが明らかになっており、65例でSARSリンパ球の破壊が認められたことからも明らかである。MERS-CoVの神経症状は、ウイルス確認前後のMERS-CoV症例の5人に1人が発症する可能性が高い[21]。

集中治療室（ICU）のMERS-CoV症例を評価した最初のレトロスペクティブ研究の1つでは、MERS-CoV確認症例において、意識変化、運動失調、限局性運動障害、および両側の過緊張性病変の変動率を伴う重度の神経症状が観察された[22]。それにもかかわらず、小規模なレトロスペクティブ研究の結果、MERS症例の25%以上が錯乱を呈し、8%以上が発作を呈することが示された[23]。

また、MERS治療に伴う二次的な神経病理学的疾患も多く観察されている[24]。MERS-CoV感染症はSARS-CoVと同様に全身性の合併症を示し、中枢神経系への感染も標的の一つと考えられている[21]。

COVID-19の最初の包括的な報告書では、入院患者の神経学的症状について、1/3までの症例が神経学的影響を呈していることが判明したが、この研究では1都市からの症例を記録しており、交差感染のリスクを考慮して、高度な神経画像診断や侵襲的な診断方法はほとんど回避されていた[15]。

さらに、SARS-CoV-2の主要な神経学的特徴は、混乱、めまい、頭痛、意識障害、痙攣、重篤な脳血管障害、および運動失調の3つのクラスに分けて観察された。一方、神経障害性疼痛、味覚・嗅覚障害、および眼科疾患は末梢および筋骨格系に影響を及ぼす [15,25]。

人口的には（表1）、2002年か et al 2003年にかけて中国で発生したSARS-CoVの集団発生時には、約8096人が感染し、約90%の症例が回復し、全世界で700人以上が死亡したが、その大部分は糖尿病（DM）、心疾患（CAP）、または免疫力の低下などの合併症によるもので、主に症例死亡率は10%であった[5,20,26]。

小児の症例は成人に比べて合併症が少なく、発症率が低く、SARS-CoVの感染はまれであったが、多くの医療従事者（HCW）はSARSによる激しいストライキに見舞われた[27]。

比較的、アラビア半島でのMERS-CoV発生時（2012）には、過去5年間に全世界で2000例以上の症例が記録され、そのうち40%以上が重症化または死亡しており、死亡者の50%以上がDM、CAP、高血圧（HTN）、慢性腎不全（CRF）などの基礎疾患を持つ患者であったと報告されており、一方、症例の致死率は約35%であった[5,28-30]。

同様に、MERS-CoV症例の約98%は成人であり、主に男性が約65～68.5%、年齢中央値52歳であったが、同時にHCWの約17%がSARS-CoV感染を報告していた[31,32]。最も現代的なエマージング・コロナウイルスパンデミックであるCOVID-19では、世界的に綿密な検疫が試みられているにもかかわらず、COVID-19の発生率は上昇し、実験室で確認された犠牲者は400万人を超え、世界では30万人を超える死亡者が出ている[33]。

感染者の多くは男性で、最大73%が男性で、32%がDM、HTN、心臓病を中心とした併存疾患を持ち、平均年齢は49歳であった。広東省を震源地としたSARS-CoVは、生物学的にはコウモリを貯留源としている。

現代では、SARSコロナウイルスはコウモリから発生し、そこから多様な中間哺乳類に感染したとする説が有力である。さらに、異種宿主へのこの変換は、その後、ウイルスを獲得したヒトのための変異を負担するためにCoVを必要とした;それにもかかわらず、ウイルスは、追加のヒトからヒトへの配信を作成するために、ヒトでのアクティブな複製を可能にするためにスパイクタンパク質遺伝子に追加の変異を必要としているように見える[2,9,36]。

一方、MERS-CoVは、ヒトのMERS-CoV感染のリザーバーおよび主要な感染源として、ワンハンプドラクダ（ドロメダリーラクダ）と関連している[9,36]。さらに、最新の知見では、コウモリもまた MERS-CoV の重要な感染源であることが確認されている [37]。人から人への感染は、特に医療現場での感染が多くの症例で中心的な感染経路となっている。平均潜伏期間は2日から14日である[31]。

一方、遺伝子コード解析の結果、SARS-CoV-2はMERS-CoVやSARS-CoVに類似したコウモリSARS様コロナウイルス2検体に最も近縁であることが判明した。それにもかかわらず、ヒトからヒトへの感染の証拠が発表されている[34,38,39]。

3. 臨床症状

3.1. 一般的な臨床症状初期のエマージング・コロナウイルスでは、神経学的な複雑性は呼吸器症状と同時に現れず、14～21日の遅れを示していたが、COVID-19では、ほとんどの神経学的症状が最初の2日で現れ、さらに神経学的症状はCOVID-19の重要な鑑別診断として浮上している[15,21]。

このことを考えると、神経科医は神経学的症状のみに集中するのではなく、一般的なエマージング・コロナウイルスの症状や徴候に精通していなければならない。

SARS診断のための臨床基準は、発熱の既往歴、または文書化された発熱38Cの存在、および1つ以上の下肺の他の症状（咳、呼吸困難、息切れ）の存在、および肺炎と適合する肺浸潤のX線写真的証拠の存在、および疾患を完全に説明できる代替診断の非存在を必要とする[40]。

初期の胸部CTでは、通常、単一の末梢病変に由来するパッチ状の圧密が認められ、その後、病変が多発するか、あるいはグランドグラス状に進行していく。一方、全血画像（FBP）では、しばしばリンパ球減少が認められ、病変の進行が認められる。

一方、MERSは発熱、咳、咽頭炎、筋肉痛、関節痛から始まり、呼吸困難が続き、7日後には肺炎へと急速に進行し、しばしば人工呼吸器の介助を必要とする[42]。胸部X線異常はSARSの症例よりも多く、最大89%の症例がICUでの治療を必要とする。

さらに、MERS 患者の最大 72%が合併症を伴う可能性が高い [44]。これに対応して、MERS-CoVの確認や、H1N1やインフルエンザAおよびBのような鑑別を除外するためには、RT-PCRが必要とされている[36,45]。

一方、検出に関しては、最新の研究であるMERSCoronavirusのN-Geneについては、逆転写ループ媒介等温増幅法と垂直流可視化ストリップ（RT-LAMPVF）を用いた核酸画像化法（RT-LAMP-VF）が、リアルタイムRT-PCR（rRT-PCR）よりも優れていることが証明されている[46]。

さらに、SARS-CoV-2と先行するエマージング・コロナウイルス感染症との間には、臨床的特徴（発熱、乾性咳嗽、呼吸困難、胸部CTスキャンでのグラウンドガラスの不透明性、最大98%の両側絡み合い）の類似性が指摘されている。

しかし、SARSCoV-2感染例では、上気道の印象的な徴候や症状を示す症例は少なく、GITの症状を示すことはエマージング・コロナウイルスの先行感染例と比較してまれであった。また、IFN-c-inducible protein 10、Monocyte chemoattractant protein 1、MIP1A、TNFaの存在はICU入院の素因として上昇している[34,47]。

また、COVID-19が疑われる症例定義に達した症例では、RT-PCRによるSARS-CoV-2のスクリーニングを優先する必要がある[48,49]。

3.2. 神経学的症状

3.2.1. 中枢神経系の症状

エマージング・コロナウイルスを特徴づける重大な急性神経病理学的病態はまれである；ある研究では、てんかん状態（SE）は脳脊髄液（脳脊髄液）内に SARS-CoV が侵入したことを示すものであることが示されている。また、SEは5～30分以上の発作が自動的に解除されずに持続するもの、あるいは、発作が繰り返されて意識が完全に回復しないものと認識されている。

入院5日後にフェニトイン治療に反応しない発作の再発と30分以上の発作の延長、錯乱を伴う発作を呈した59歳女性SEの1例が報告されている。

RT-PCRを2回繰り返したところ，脳脊髄液，血清ともに陽性であり，脳脊髄液のウイルス量は6884コピー/mL，血清のウイルス量は6750コピー/mLであった．また、代謝異常、腎不全、脳卒中、頭蓋外傷、低酸素症の可能性も除外された[16,50]。

同様に、妊娠中にSARS CoVが脳脊髄液に侵入した場合には、原則として全身性発作を呈する可能性があるため、血圧や蛋白尿を考慮して子宮頸部を除外することが必須である。また、薬剤毒性（リバビリン）、急性腎不全（ARF）、酸塩基変化、中枢神経系感染症の可能性を除外することが義務づけられている。

禁忌の場合は腰椎穿刺が必要であり、脳脊髄液のRT-PCR、開封圧、クリアランス、蛋白質、グルコース、染色、培養などの記録が必要であり、さらに脳波、MRIも必須である[51]。

SARS-CoV-2の中枢神経症状は約25%の症例に見られる。また、最近ではSARS-CoV-2脳炎や髄膜炎の症状として発作の発現が報告されている。発作は、錯乱や意識消失、髄膜刺激徴候を伴い、MRIでは高次脳尖病変が認められている。

また、鼻咽頭スワブではなく脳脊髄液 RT-PCR陽性で診断が確定したという報告もある[52-55]。

急性脳血管障害（CVA）は重症患者では珍しくないが，複数の合併症を併発している場合もある。

一方、大血管脳梗塞（LVCI）はSARS症例の中ではまれであるが、発症した場合には致死率が上昇し、重大な転帰となる（表2）。

5例を対象としたある前向き研究では、大血管脳梗塞は血栓塞栓症を起こしやすく、重症患者の1/3までが深部静脈血栓症と高凝固状態に陥っていることが示されている[56,57]。さらに、中枢神経系エマージング・コロナウイルスの可能性を除外するためには、MRIの再検査が必須である。

ICUでのMERS-CoV患者を対象としたレトロスペクティブな研究では、共存疾患（DM、HTN、脂質異常症）を持つ74歳の男性の初期CTでは、複数の慢性小血管（ラクナ）脳卒中ではなく、急性期の変化は認められなかった。

驚くべきことに、3週間後に再検査されたMRIでは、脳室周囲、深部白質、皮質下領域で観察されたT2/FLAIR画像上で高値を示す信号異常の様々な両側パッチ状の領域の顕著な所見が見られた。この観察は急性播種性脳脊髄炎（ADEM）を示唆していた。

注目すべきは、この症例は高悪性度の発熱、精神レベルの変化、運動失調と焦点性運動障害を呈したことである。重要なことに，ADEMでは通常，脳脊髄液蛋白と白血球が上昇する．しかし、陰性の脳脊髄液 MERSCoV RT-PCRは、これらのケースでは別の診断上の課題を上昇させた[22,58]。

最初の COVID-19 CVAs の症例ベースのシリーズでは、CVA 症状は併発する併存疾患を伴う疾患の初期段階で発生していることが確認された。さらに、CRP：C反応性蛋白質とDダイマーの力価が上昇していることが検出され、炎症状態や凝固カスケード異常との関連が高いことが示唆された[59]。

エマージング・コロナウイルス症例の一般的な身体検査では、神経内科医は患者が肥満であるかどうかを観察し、体格指数を測定して確認しなければならない。これは、グルコース代謝に関与するDPP4酵素が肥満者では非肥満者に比べて多量に発現するため、MERSの確定例または疑い例を扱う場合には特にそうである。それにもかかわらず、MERS-CoVのヒト細胞への侵入口である。

複数の合併症を持つ42歳の肥満患者が、自然に脳室内出血を起こした症例報告がある[60]。

3.2.2. 末梢神経系の症状

末梢神経機能障害は、末梢運動神経、感覚神経、または自律神経の機能障害によって定期的に誘発される。CNS エマージング・コロナウイルス関連の障害と同様に、末梢神経系（PNS）障害はSARSの発症とは一致せず、その代わりに、症状は21～25日後に現れる傾向がある。

また、これらの症例の神経筋障害（神経筋障害）は、臨界性多発神経障害（CIP）、ミオパチー（ミオパチー）、またはその両方に該当することが観察された。多神経症を呈した症例のうち、NCSではCMAP振幅の低下が認められた。

しかし，神経伝導速度の低下，時間的分散，伝導ブロックはSARS-神経筋障害の特徴ではないように思われた．一方、筋電図では急性の神経変性が認められた。

なお、コルチコステロイドを大量に静脈内投与した場合、急性ステロイドミオパシーが発生する可能性がある[57,61]。さらに、ミオパシーと横紋筋融解症については、エマージング・コロナウイルス粒子による直接的な筋への浸潤と免疫介在性筋損傷の2つのメカニズムが一般的に示唆されているが、SARS CoVの筋細胞への直接的な浸潤についての十分な証明はまだない[57,62]。

8例のSARS症例を対象とした死後の骨格筋研究では、臨床的特徴、すなわち全身性弛緩性麻痺、関連する危険因子、血清クレアチンキナーゼの上昇、および組織学的特徴に基づいて、重症ミオパチー（ミオパチー）の診断が検証された。

また、ステロイド治療を受けていない被験者では筋繊維の萎縮が認められないことから、ミオパチーのメカニズムにおける必須因子としてステロイドが寄与していることが示唆されている[63,64]。ウイルス性筋炎は、筋肉痛と血清CK値の上昇を示す症例が多いことから提唱されている。

SARS患者を対象としたコホート研究では、初診時に60%以上の患者に筋痛と筋障害が認められたが、別の研究ではSARS患者の30%に血清CK値が上昇し、特にヒドロコルチゾンを投与された患者では顕著な筋線維萎縮を伴うミオパチーが認められたと報告されている。

また、SARS-CoV-2が確認された症例を対象とした最新のプロスペクティブ解析では、44%の症例で筋痛や疲労が報告されており、これが以前のエマージング・コロナウイルスと同様にウイルス性筋炎の特徴であるかどうかを調べるための研究が今後期待されている[34,63,64]。

神経筋骨格系の後遺症にもかかわらず、SARS患者は保存的管理の後、痛みや脱力感が定期的に緩和され、日常生活を再開している[65]。ミオパチーと神経障害はICUでは診断が不十分であり、顕著な罹患率と死亡率を示している；重症患者が四肢の脱力や人工呼吸器依存を呈し、心疾患や肺疾患を伴わない場合に診断が提案されている。

MERS-CoVが確認された4例の症例では、43歳の女性が神経学的に初期の重度の筋痛を呈し、合併症もなくICUで治療を受けたが、神経学的検査では左右対称の下肢脱力が認められ、感覚は損なわれておらず、両側の深部腱反射は軽度に低下していることがわかった。

類似の特徴を持つ神経軸内の他の神経筋障害、すなわち、ギランバール症候群、ボツリヌス毒素感受性、継続的な神経筋遮断、およびランバート・イートン筋無力症症候群を除外している[21,66]。さらに、SARS-CoVによって誘発される典型的な末梢神経障害のうち、まれに嗅覚神経障害が報告されている。

エマージング・コロナウイルスの症例に対応する際には、医師はCN Iを批判的に評価しなければならず、病歴から嗅球外傷の可能性、嗅神経膠腫、前頭葉髄膜腫、前頭下領域の病変、鼻腔、副鼻腔などをMRIで除外することが必須となる。

また、神経変性疾患やパーキンソン病では、認知・運動症状が現れる前にCN1に影響を及ぼすことが多いが、風邪や鼻腔内の局所的な原因による無呼吸が多いため、臨床的な判断と耳鼻咽喉科での診察が必要である[67,68]。

COVID-19の80%以上の症例では、最初の症状として、あるいは軽症例では唯一の神経学的徴候として、無呼吸と老衰が起こる [69]。

COVID19を伴うギランバレー症候群（ギラン・バレー症候群）は、呼吸器症状が解消されていない場合でも、PNSの不安定性を引き起こす可能性があり、主に急速に進行する四肢麻痺、タンパク質レベルの上昇、および中等度の白血球症を表示しているが、脳脊髄液のRT-PCRは陰性であると述べられている[70,71]。

また、COVID 19 Miller Fisher 症候群（MFS）は感染に先行し、老衰、両側伸展性神経麻痺、無力症、アルブミン細胞学的解離を呈し、さらに MFS とギラン・バレー症候群のインターフェースである頭蓋多神経炎が報告されており、パラ/ポストウイルスの影響を示唆している [72]。

3.2.3. 中枢神経系と末梢神経系の共存症状

MERS症例のギラン・バレー症候群と重なるBickerstaff脳炎（ビッカースタッフ脳幹脳炎）のようにエマージング・コロナウイルス神経症状が重なる可能性があることを示す証拠があるが、注意すべきは、四肢の脱力を獲得したビッカースタッフ脳幹脳炎症例はギラン・バレー症候群と重なると診断されたが、ビッカースタッフ脳幹脳炎は、MFSやギラン・バレー症候群とともに永久的な臨床スペクトラムを設定すると考えられている[21,73]。

擬態は、病歴、脳MRI、および脳脊髄液のアルブミン細胞学的解離と抗ガングリオシド抗体の出現により除外する必要があり、ビッカースタッフ脳幹脳炎の確認を助けるかもしれない[21,74]。

4. 4.薬理学的選択肢

現在のところ、ヒトおよび動物学的CoVに対するワクチンも抗ウイルス薬もない[75]。疾病に遭遇した後、できるだけ早く抗ウイルス薬を投与することがバックボーンとなっている。

それにもかかわらず、SARSCoVに対する処方の選択肢には、リバビリンというヌクレオシド類似体が含まれているが、エマージング・コロナウイルスに対する必要な試験管内試験（in vitro）作用がないという重大な欠点があり、いくつかのケースで溶血という重大な副作用があった。

さらに、プロテアーゼ阻害剤を増量したレジメンであるロピナビル・リトナビル（LPV/r）は試験管内試験（in vitro）で抗CoV作用を有しており、IFN-αは広範な抗ウイルス薬である[37]。

同様に、正確で認定されたMERS-CoVヒトワクチンは存在しない；さらに、ヒトとロメラクダの両方を標的とした多数のCoVワクチンが様々な開発段階にある[36,76]。

SARS-CoVの発生と同様に、リバビリン、インターフェロン、コルチコステロイドなどの治療法は、非ヒト霊長類で有効性が示されているにもかかわらず、臨床的にはほとんど有用性がないことが示されている[76]。

現在進行中の多施設無作為化比較試験であるMIRACLE（MERS-CoV Infection treated with A Combination of LPV/r and intErferon-b1b）試験では、3ヶ月間の致死率の結果を目標に、LPV/rと組換えIF-b1bの混合療法の有効性についての決定的な調査が行われると予想されている[77]。

全体的に、SARS-CoV-2に対する特定の抗ウイルス薬やワクチンはなく、SARS-CoV、MERS-CoV、または新型インフルエンザウイルスを管理している背景に基づいた選択肢である。前述のレジームに加えて、ShuFengJieDu、Lianhuaqingwenの漢方薬、レムデシビル、経口オセルタミビルが最良の選択肢となる可能性がある。

重要なことは、SARS-CoV-2については、ガイドラインによると、抗ウイルス療法としてIFN-αとLPV/rが推奨されていることである[75]。神経学的には、SARS-CoV、およびCOVID-19の症例では、プロポフォール、フェニトイン、およびレベチラセタムで管理された発作を呈した。

抗生物質のヒドロキシクロロキンや抗ウイルス剤に加えてバルプロ酸塩やミダゾラムも使用されている[16,51-54]。同様に，COVID-19 ギラン・バレー症候群患者には免疫グロブリンを5日間静脈内投与する方法が採用されているが，ギラン・バレー症候群症状の改善に有意な効果はなかったと報告されている[70,71]。

LVCIを有する重症エマージング・コロナウイルス症例の管理においては，低分子ヘパリン（LMWH）の投与量は，1/3までの症例で血栓性合併症の頻度が高いことが確認されている[56]。さらに、急性CN I炎症の管理には、鼻腔スプレーステロイドと経口コバラミンが処方されたが、48カ月以上の追跡調査中も無呼吸状態が続いていた。

皮下ペギル化インターフェロンα2a、高用量経口リバビリン、および経口LPV/rを組み合わせた3種類の抗ウイルス療法レジメンを用いた1例の報告では、感覚症状は6～7ヵ月間に渡って着実に回復しているようである[21,78]。

SARS、MERS、およびSARS-CoV-2は膨大な数のサイトカインを誘発するため、炎症を抑えて肺障害に影響を与えることを目的として、重症患者の管理にはコルチコステロイドが定期的に使用されていた。

しかし、SARSやMERSの症例を対象とした現代のデータでは、ウイルスクリアの延長よりも、死亡率に対するコルチコステロイドの効果がないことが示唆されている[16]。メチルプレドニゾロンの静脈内投与は、エマージング・コロナウイルスの神経学的症例で支持的に使用されている[60]。

大量のコルチコステロイドの静脈内投与はミオパチーに影響を及ぼす可能性がある。したがって、ミオパチーを制限するために、コルチコステロイド治療を避けることが推奨される[57,79]。

5. 結論

神経学的合併症がまれではあるが重症化したSARSやMERSパンデミックとは異なり、COVID 19パンデミックでは軽症例でも神経学的症状が頻繁に報告された。

症例報告では、中枢神経症状を呈したSARSやMERSの死亡率は（6/11）54.5%、合併症を伴う症例は（8/11）72%であったが、末梢神経症状を呈した症例では致命的な転帰を示す可能性は低かった。一方、COVID 19の神経学的難問の25%は中枢神経系合併症であった。

先行するエマージング・コロナウイルスIDの神経侵襲的特徴はエマージング・コロナウイルスIDの発症とは一致せず、14～25日遅れて全身性発作、状態性てんかん、虚血性・出血性脳卒中、血管障害、自然発症ICH、ADEMとして中枢部に発現していた。

一方、末梢的にはCIP、ミオパチー、ギラン・バレー症候群と重なるビッカースタッフ脳幹脳炎、ICU後天性ギラン・バレー症候群、CN I神経障害として顕在化し、肥満は重要な危険因子である。

さらに、有意なCTとして画像診断を繰り返すことが必須であり、MRIではT2/FLAIRでより顕著なT2/FLAIRでのMRI変化が21日後に現れるケースもある。SARS-CoV-2の神経学的帰結は、最初の2日間に早くも、または唯一の提示症状として、CNS、PNS、または筋骨格を伴って顕在化して発生した。

検査では血清クレアチンキナーゼ値に注目すべきであり、エマージング・コロナウイルス症例の44～60%が筋痛を呈しているのに対し、脳脊髄液でエマージング・コロナウイルス(2/8)が陽性となる可能性は25%であり、中枢神経系の症例でのみ陽性となる。D-ダイマーとCRPのモニタリングが必要であることは言うまでもない。

現在のところ、エマージング・コロナウイルスに対するワクチン接種も抗ウイルス療法もなく、抗ウイルス薬の早期導入がバックボーン管理のままである。

今後の大陸間の研究では、予後、転帰を探索し、SARS-CoV-2の神経学的な意味合いを完全に探索するために期待される神経画像技術を適用する