Contents
- COVID-19の致死的転帰における顕著な脳関与の初期証拠
- COVID-19の神経学的関与。原因か偶然か？神経画像法の観点から
- 呼吸器不全
- COVID-19：嗅覚低下患者のMRI脳の異常
- COVID-19と神経学的症状を持つ患者は、脳脊髄液中の検出不能なSARS-CoV-2 RNAレベルを示す
- COVID-19と脳循環器系：これまで何がわかっているのか？
- 中枢神経系のへの侵入
- 潜在的な抗COVID-19薬の中枢神経系への浸透
- コロナウイルス感染症（COVID-19）における頭頸部領域の症状。SARS-CoV-2の神経侵襲作用の可能性
- COVID-19が脳にヒットすると、脳卒中や精神病、認知症様症候群を引き起こす可能性があることが新たな調査で明らかになった。
- ヒトBrainSphere神経細胞の感染性は、SARS-CoV-2の神経委縮を示唆する
- COVID-19の神経学的効果に関する新たな知見
- ヒト神経細胞におけるACE2の発現はCOVID-19ウイルスの神経侵入性をサポートする
- COVID-19を有する重症患者の脳微小出血と白質脳症
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COVID-19の致死的転帰における顕著な脳関与の初期証拠
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7272176/
COVID-19のドイツでの最初の症例はミュンヘン近郊で確認され、当院で分離された。その後、690人以上の患者が入院治療を受け、そのうち103人が集中治療室（ICU）に移された。63名の患者が入院中に死亡した。587人の患者は回復して退院した。
併存疾患のある高齢の患者が最も死亡のリスクが高いと考えられているが、併存疾患のない若年患者では急速に減少し、その後死亡したという報告がある。肺不全と心不全がCOVID-19関連死の主な原因と考えられているが、疾患進行の正確な病態は不明である。さらに、最近の報告では、一部の患者で凝固異常が認められることが報告されている1。
ここでは、2020年4月にCOVID-19により死亡した6名の患者（男性4名、女性2名、58～82歳）の剖検所見を報告する。
臨床所見および病理学的所見は付録にまとめた。症状の発現から入院までの期間は 2～10 日間であった。5人の患者は入院後2日以内にICUに移送された。すべての患者は最終的に人工呼吸または体外膜酸素療法を必要とした。
高齢の患者（65歳以上）の死因は、すべての患者が複数の合併症を抱えて入院していたため、心肺不全であった。対照的に、65歳未満の患者はすべて頭蓋内出血か肺塞栓症で死亡しており、COVID-19関連凝固症と一致していた2。しかし、両群ともにリンパ球性汎脳炎と髄膜炎を認めた。我々の病理組織学的所見を付録に示す。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が内皮細胞を介して中枢神経系に侵入することは電子顕微鏡でも報告されているが3、我々は目立った内皮炎は観察されなかった。
嗅覚（CN I）、三叉神経（CN V）、脳幹核を介したSARS-CoV-2の神経経路の豊富な実験的および動物モデルの証拠から、私たちは局所的な脳幹の変化の証拠を探すことになった4。
検査したすべての脳で、迷走神経、三叉神経、弧束核、背側辺縁核、内側縦隔筋膜に神経細胞の消失と軸索変性を伴う限局性の血管周囲および間質性脳炎が観察されたが、領域梗塞は認められなかった（付録）。
特に低酸素状態になりやすい脳領域の形態学的変化は、剖検脳で一般的に観察されるものと一致していたので、これらの所見を臨床的に関連するCOVID-19関連の重度の低酸素状態に帰するものではない。COVID-19患者の脳の低酸素変化は付録に記載されている。
観察された病変がウイルス浸潤の直接的な結果なのか、免疫反応によるものなのかは、今回の剖検研究では確定的に証明できず、さらなる調査が必要である。
すべての患者は重度のウイルス性肺炎であり、疾患の持続期間や換気時間に関係なく、異なる病期が同時に異質に発現していた。最も顕著な変化は、ウイルスによる上皮の変化を伴うびまん性肺胞損傷、毛細血管炎、間質性コラーゲン沈着を伴わない組織化性肺炎であった3,5,6。注目すべきは、どの患者の心臓でも細胞障害や血管炎が観察されなかったことである。
まとめると、ウイルス性肺炎に加えて、全脳炎、髄膜炎、脳幹神経細胞損傷を伴う顕著な中枢神経系の病変がすべての症例で重要なイベントであった。65歳未満の患者では、CNS出血はCOVID-19の致死的な合併症であった。
COVID-19の神経学的関与。原因か偶然か？神経画像法の観点から
www.ajnr.org/content/early/2020/06/11/ajnr.A6627
概要
コロナウイルス病2019（COVID-19）パンデミックの急速な広がりは、世界中の病院を震撼させている。神経学的関与が疾患をさらに複雑化させる可能性があることを示唆する著者もいる。この記述的研究は、神経画像検査を受けたCOVID-19と診断された103人の患者（当センターのCOVID-19患者総数2249人のうち）を対象とした横断的レビューである。
解析変数は神経学的症状と急性画像所見であった。神経画像検査の動機となった最も頻度の高かった症状は、軽度の非焦点性神経学的症状、コード脳卒中（脳卒中の徴候や症状を呈し、超急性期の評価とケアが優先される患者を指す）、焦点性神経学的症状、病変後脳症、および発作であった。
脳炎または直接中枢神経系に関与した症例は検出されなかった。急性虚血性イベントを呈した患者は13例、出血性イベントを呈した患者は7例であったが、ほとんどの患者が複数の血管危険因子を報告していた。
COVID-19を有する患者の大規模なコホートにもかかわらず、神経画像所見が陰性で、神経画像とCOVID-19との間の具体的な関連性については結論を出すことができない。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス病2019（COVID-19）パンデミックは、2019年12月に中国の武漢で始まり、急速に拡大した。現在はスペインをはじめとする北米やヨーロッパ、特にカタルーニャ州が焦点となっており、ウイルスが病院を圧倒し、ヨーロッパで最も被害が大きい地域の一つとなっている。
この病気の臨床的特徴は、発熱と乾いた咳を伴うウイルス性肺炎である。患者は突然、急性呼吸窮迫症候群へと進行し、重症化すると呼吸不全や多臓器不全による死に至ることもある。初期の出版物では、この病気の最も顕著で緊急性の高い側面、主に呼吸器が中心であったが、後に発表された論文では、異なる種類の神経学的合併症が示唆されている。
神経学的な影響のメカニズムとしては、以下のようなものが考えられている。
4,6 脳幹の呼吸中枢が関与していることから、症候性の呼吸困難がないにもかかわらず、著しい低酸素症を伴う呼吸器の急速な悪化が実証されている2,7。
全身性の過剰な炎症反応による間接的な神経障害は、凝固症を伴う恒常性調節障害を広範囲に引き起こし、急性脳血管疾患のリスクを高める可能性がある8,9。
微生物感染症の合併症として認識されている急性播種性脳脊髄炎やギラン・バレー症候群などの神経学的合併症のような感染症性自己免疫に基づく神経学的合併症10-12
いくつかの研究でCOVID-19患者の神経学的症状が報告されている。これらの症状には、主にめまい、頭痛、運動失調、および錯乱が含まれる5,7,13 。意識障害と発作を伴う若年患者のCSFにSARS-CoV-2の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）陽性を示すウイルス性髄膜脳炎および心室炎が示唆された1例の報告がある。
COVID-19患者における脳血管イベントも報告されている。Klokら15は、集中治療室に入院した184人の患者（1.6％）のコホートで3例の急性虚血性脳卒中を報告しており、別のプレプリント論文では、221人の患者13人（5.9％）の急性脳血管事故（虚血性および出血性）を報告している。 9%）16 最後に、COVID-19の活性化と並行して、出血性壊死性脳症12やギラン・バレー症候群を含む、非感染性自己免疫に基づく神経学的症状のいくつかの症例が報告されている10,11。
我々の知る限りでは、この疾患の神経画像診断自体が今日まで評価されていない。
我々の目的は、神経画像診断を必要とする神経学的症状を有するCOVID-19患者の大規模なシリーズを提示することである。
結果
軽度の非焦点性神経症状
神経画像検査の最も一般的な理由は、頭痛の非特異的状態、軽度の意識変化、一過性の構音障害、または歩行異常であり、40例（CT+MRI4例、CT+CTA2例、CTスキャン34例）であった。神経画像検査では36例に急性所見は認められなかった。2人の患者に遠位小血管急性梗塞（小脳1、左前頭前野2）、1人の患者に左頭頂葉急性血腫、1人の患者に基底部先端動脈瘤が認められた。
脳卒中/TIA
神経画像診断で2番目に多かったのは、25例（CT+CTA+MRIが7例、CT+MRIが1例、CT+CTAが11例、CTスキャンが6例）で、活性化コード脳卒中または一過性脳虚血発作であった。急性実質血腫は6例（深部基底核3例、小葉3例）であった。大血管閉塞は8例に認められた。その中には、小血管閉塞を認めた3例、急性ラクナ梗塞を2例、多発性の小遠位急性実質細胞梗塞を1例が含まれていた。最後に、8例は急性神経画像所見を認めなかった。
局所的な神経学的症状
11人の患者が、コード脳卒中の基準を満たさない焦点性神経症状のために神経画像検査を受けた（CT+CTA+MRI2回、CT+MRI1回、MRI1回、CT+CTA1回、CTスキャン6回）。悪性腫瘍が既知の患者2例では、既知の脳転移の大きさが増大していた。1人は視野障害を呈し、もう1人は軽度の無頭症を呈した。
もう1人の退行性神経麻痺の患者は右後下小脳動脈の起点に大きな動脈瘤があった。他の8例は急性神経画像所見を認めなかった。そのうち1人は複視を呈し，他の7人は軽度の無頭症を呈した．
外傷性脳障害
17人の患者が頭蓋顔面領域に関与する外傷のためにCTを受けた。16例には関連する急性頭蓋内所見は認められなかった。1例は焦点性左頭頂葉実質出血性脳震盪であった。
脳症後遺症
5人の患者がGlasgow Coma Scaleスコアが7未満のためにCTを受けた（うち1人はCTAも受けた）。そのうち4例は集中治療室で長時間の鎮静後、意識回復が遅れた患者であった。1人は重度の呼吸不全の患者であった。CTやCTAで急性所見を認めた患者はいなかった。
発作
発作のためCTを施行した患者は3例であった。いずれも急性所見はなかった。そのうち2名はてんかん性病変を有していたことが知られていた。1名は慢性石灰化神経嚢胞病変、もう1名は過去の脳血管事故による広範囲の脳軟化症を有していた。
発作・てんかん原性病変の既往歴のない1例については、神経画像所見は正常であり、発作は拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼ・クレブシエラ肺炎球菌感染症の併発により投与されたカルバペネム神経毒性に関連していると考えられた。
その他の症例
孤立した雑学的症例は2例で、COVID-19の初期提示でギラン・バレー症候群と正常な神経画像（CT）所見を呈した症例と、CTAで筋腫性動脈瘤を呈した黄色ブドウ球菌性心内膜炎の1例であった。
上記の症例は非外傷性脳血管事故の20例であり、3例はコード脳卒中として提示されていない。これらの患者の心血管系危険因子の詳細を表3に示す。最も注目すべきは、脳血管事故を起こした全患者の75％が少なくとも1つの血管危険因子を有し、61％が年齢を考慮せずに少なくとも2つの血管危険因子を有していたことである。
しかし、実質性血腫を有する7名の患者の場合、3名は血管危険因子を有さず、70歳未満の若年者であった。さらに、葉状血腫を有する4人の患者のうち、画像学的特徴や脳アミロイド血管症やその他の素因因子の臨床病歴を有する患者は1人もいなかった。
表 3.
脳血管事故およびコード脳卒中全患者における人口統計学的および血管危険因子
討論
我々は、これまでに発表されたCOVID-19患者の中で最大規模のシリーズの1つを分析し、神経画像診断を必要とする神経学的症状を有する患者に焦点を当てた。我々の解析に含まれた患者は、神経画像診断の適応と所見の多様なスペクトルを呈していた。それにもかかわらず、多くの症状のある患者は神経画像所見が陰性であった。
外傷性脳損傷や細菌性心内膜炎のために神経画像検査を行った患者のように、COVID-19感染との因果関係が合理的に除外される場合もある。軽度の一過性の意識レベルの変化や軽度の非特異的な局所神経症状のような漠然とした症状を呈した症例では、ほとんどの場合、神経画像検査の結果は正常であったか、脳転移や未破裂動脈瘤のようなCOVID-19とは無関係の代替診断がなされていた。
さらに、長時間の鎮静後に脳症を呈した4人の患者は、正常な神経画像所見を有していた。意識レベルの回復における非特異的な遅延は、COVID-19患者の多くが必要とする深い鎮静や長時間の鎮静を受けた患者では珍しくない。これらの患者では、神経画像診断が他の偶発的な合併症を除外するために行われるが、これらの症例では実際に除外された。
COVID-19に関連する可能性があると考えられる残りの患者は、急性虚血性病変13例、急性出血性病変7例（小葉4例、深部基底核3例）、発作3例、ギラン・バレー症候群1例で神経画像所見は正常であったが、COVID-19に関連する可能性があると考えられる。
急性虚血性脳血管イベントの中でも血管危険因子の有病率が高かった。それにもかかわらず、急性出血性病変の場合、いくつかの症例では危険因子の既往がなかった。さらに、例示的なデータとして、同期間に当センターで活性化されたコード脳卒中プロトコルの数は、前年比で30％減少した。
この期間に活性化したコード脳卒中患者97人のうち、18人がSARS-CoV-2陽性（19％）であったのに対し、79人が陰性であった。現在までのところ、地域住民における感染症の有病率に関する信頼できるデータは得られていない。
いくつかの論文に記載されているCOVID-19患者の神経学的症状は非特異的であり、基礎となる器質的な神経学的損傷の有無については決定的ではない。これらの症状には、めまい、頭痛、運動失調、および錯乱が含まれており、これらは感染症、長期入院期間、および治療後または手術後の状態など、さまざまなシナリオの一過性の症状として頻繁に見られるものである5,13。
この患者は意識障害や発作などの非特異的な神経学的症状を呈し、画像所見も特異的ではなかった6 。無感覚や意識障害については、ピアレビュー前の研究で、非神経支持細胞ではあるが感覚神経細胞ではなく、ウイルスが標的とするアンジオテンシン変換酵素2受容体を発現していることが示唆された。18
COVID-19の急性脳血管イベントに関しては、いくつかの考慮事項が、発表された研究に基づく因果関係の立証を妨げている。15,16
脳血管イベントを引き起こす可能性のある、事前の一般的な患者の基礎疾患／リスク因子は見落とされているようであり、リスクを統計化した対照データセットは、COVID-19患者における脳血管イベントの高い発生率やリスクの実際の増加を確実に確認するために使用されていない。
最後に、副感染症の過程は免疫反応によって引き金となると考えられており、患者の約3分の2は最近のウイルス性または細菌性の呼吸器感染症または消化管感染症の既往歴を有している19 。
結論
我々は、これまでに発表されたCOVID-19患者の最大規模のシリーズの1つを分析し、神経画像検査を必要とする神経学的症状を有する患者に焦点を当てた。我々は、ウイルスの特異的な神経画像所見を発見しておらず、多くの症状のある患者は神経画像所見が陰性であるように思われる。
十分に実証されているウイルス関連凝固障害は、論理的には脳血管イベントのリスクを増加させる可能性があるが（私たちの経験では、出血性のものが多くなる可能性がある）、実際の影響を決定するためには、リスクを統計化した対照コホートを用いた更なる研究が必要となる。最後に、自己免疫性の非感染性疾患は、他の感染過程と関連しているため、もっともらしいと思われる。
呼吸器不全
肺は最も重大な影響を受ける臓器の1つだが、脳を含む他のいくつかの臓器にも感染する可能性がある。SARS-CoV-2は嗅球を介して中枢神経系に感染する可能性がある。
嗅球からのSARS-CoV-2は、他の多くのウイルス性疾患で説明されているトランスシナプス伝達によって、視床や脳幹を含む脳のより深い部分を標的とする可能性がある。
これに続き、ウイルスは脳の呼吸中枢に感染する可能性があり、COVID-19患者の呼吸不全の原因となる可能性がある。
pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.0c00217
COVID-19：嗅覚低下患者のMRI脳の異常
MRIである。正面からの眺め。右直腸回（黄色矢印）の皮質過敏信号を示すFLAIR配列。右上の四角：2つの嗅球（白い矢印）のハイパーシグナルを示す画像。Politi LS、他、JAMA Neurol.2020年5月29日。イタリアの神経放射線科医は、コロナウイルスSARS-CoV-2が嗅覚活動に関与する領域で脳に直接損傷を与えることを示すデータを報告している。
5月29日にJAMA Neurology誌に掲載された論文では、嗅覚喪失（アノスミア）を持つCovid-19患者の脳内の磁気共鳴画像（MRI）異常を示す写真が報告されている。
生理学の簡単な覚え書き
鼻腔内にある嗅細胞（嗅上皮）で悪臭分子を捕捉する。臭い分子が伝える化学信号は、その後、神経インパルスに変換される。嗅上皮の神経細胞は、その延長線（軸索）を2つの嗅球に送り込む。嗅球は嗅覚系の第一のリレーである。脳の下にあるこの構造物は、鼻腔の屋根を通る嗅上皮の神経細胞の軸索を受け取る。これは、嗅覚管の神経糸が通る多数の開口部が穿孔されていることから、篩骨と呼ばれている。
そして、これらの神経構造体からの神経線維は、特に前頭前野を中心に脳に情報を伝達する。嗅球にダメージを与えると嗅覚が低下する理由が説明されている。
イタリアのチームが報告した患者は、ミラノの大学病院（IRCCS Istituto Clinico Humanitas）のCovidユニットで働いていた25歳の神経放射線科医に他ならない。若い女性は1日中等度の咳嗽を呈し、その後、アノスミアと部分的な味覚障害（アグエウシア）を呈した。熱もなく、てんかん発作もなかった。胸部CT検査では肺炎の画像がない。
同日、脳のMRIが行われた。脳の表層部、この場合は右回直腸の異常画像を示する。大脳半球の下側に位置する前頭前野のこの領域は、嗅覚に関与している。
MRIでこの患者では右回直腸後領域にのみ過敏信号（黄色の矢印で区切られている）が認められる。また、神経放射線科医は、嗅覚情報を伝達する脳の基部に位置する構造物である嗅球にハイパーシグナルが存在することにも注目している。MRI上の皮質シグナルの変化はウイルス感染を示唆しており、多くのCovid-19患者は無呼吸を呈しているため、診断用PCR検査のために鼻咽頭スワブを採取した。この検査はCoV-2-SARSに陽性反応を示した。
その後、皮質信号の変化は完全に消えた。嗅球が目立たなくなり、MRIの信号もこのレベルでは強度が低くなっている。アノスミアから回復した。脳MRIでこれらの異常が消失していることから、SARS-CoV-2コロナウイルス感染の初期段階にのみ存在する可能性が示唆されている。
嗅球と皮質への影響
本論文では、嗅覚に関連する皮質領域（後回直腸）におけるコロナウイルスの浸潤を示唆するCovid-19患者の脳MRI信号を報告する。
「嗅球のわずかな変化を含むMRI所見から、SARS-CoV2が嗅覚経路を介して脳に侵入し、神経感覚に由来する嗅覚機能障害を引き起こす可能性がある。」
とLetio Politi氏らは述べている。
したがって、SARS-CoV2は、嗅球を介して中枢神経系に侵入し、中枢神経系に直接的な損傷を与える能力を有する、すなわち神経トロピズムを有していると考えられる。
このコロナウイルスの脳内での直接的な作用を確実に確認するには、脳脊髄液（脳の空洞を占める）の分析結果が必要であるが、軽度の疾患を発症したこの患者ではそうではなかった。
一方、死亡したCOVID–19患者の脳を検査すると、電子顕微鏡下で脳組織内のウイルス粒子の存在を示すことにより、この損傷を文書化することができる。
JAMA Neurologyに掲載されたデータは、5月22日にフランスのチームがNeurology誌で発表したものを踏襲している。Hôpital de la Conception（マルセイユ）の神経放射線科医は、27歳の医師が仕事中にSARS-CoV-2に感染したが、無症状のままであった症例を報告した。
嗅球の両側性水腫
この医師はCovid-19と診断されてから4日後に、嗅覚と味覚の喪失（無神経症と動揺）を呈した。7日後、脳MRIで嗅球の両側性浮腫が認められ、左（73mm3）と右（64mm3）で嗅球の体積が増加し、異常な高信号が認められた。若い放射線科医は14日後にアノスミアから回復した。
症状の発症後 24 日間行われた 2 番目の脳 MRI は、嗅球のレベルで MRI 信号の正常化を示した、教授アーサー Varoquaux と彼の同僚センター デ résonance magnétique biologique et médicale (Aix-Marseille 大学) によると。左（22mm3）と右（17mm3）の嗅球の体積は正常に戻っていた。
COVID-19と神経学的症状を持つ患者は、脳脊髄液中の検出不能なSARS-CoV-2 RNAレベルを示す
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32505878/
我々は、COVID-19の患者が明確な神経学的障害を示した場合、脳脊髄液中のSARS-CoV-2 RNAの検出不能または極めて低いレベルを示したことを報告した。この所見は、より感度の高い分子検査の開発と、同時発症の神経感染を除外するための他の神経栄養病原体の調査の必要性を指摘している。
2019年12月、中国の武漢から重症急性呼吸器症候群（SARS）の症例が出現し、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）と関連した後であった。その後、発熱、咳、下痢、倦怠感に代表されるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の典型的な臨床症状に加えて、神経学的な症状が報告されている。
COVID-19を有する入院患者、特に重症の患者は、Maoら（2020）が示すように、最大5.7％の急性脳血管障害、14.8％の意識障害、19.3％の骨格筋損傷などの神経学的障害を示すことがある。2020）、ギランバレー症候群（GBS）（Toscanoら、2020；Coenら、2020；Ottavianiら、2020；Albertiら、2020；Juliao CaamañoおよびAlonso Beato、2020）、および脳磁気共鳴画像（MRI）における灌流異常（Helmsら、2020）。
しかし、鼻咽頭スワブ（症状発症から20日後）や糞便中のウイルスRNAの検出が長期化するのに対して（Toら、2020年）、中枢神経系（CNS）感染を示す神経学的症状を有する患者の脳脊髄液（CSF）中のSARSCoV-2 RNAを検出しようとする我々の研究グループや他の研究者の試みは、髄膜脳炎の1例を除いて、これまでのところ挫折していることが示されている（表1）。
髄膜脳炎の1例を除いて、髄膜脳炎は正常から軽度の蛋白上昇を示し、特に髄膜脳炎の1例では多球体化が認められた（表2）。実際、中枢神経系浸潤は単核細胞が優勢に構成されており、これはウイルス感染との適合性がある（表2）。
Pancianiら（2020）は、SARS-CoV-2による中枢神経系への浸潤とその結果としての神経学的関与を説明するために、3段階のモデルを仮定している。COVID-19の神経学的症状は、一般的に感染症状の開始後1日から14日の間に発生し（Maoら、2020年）、平均潜伏期間（感染から症状発症までの時間）は5日と予測されている（Liら、2020年）。
したがって、感染から腰椎穿刺までの時間（表1）を考慮すると、鼻咽頭スワブでSARS-CoV-2 RNAが陽性であっても、CSFにはウイルス粒子が含まれていない可能性がある。
神経学的損傷の明瞭なパターンを示す頭部CTまたはMRIデータ（Al Saieghら、2020.Doganら、2020; Helmsら、2020; Zanininら、2020）および神経症状の発症時に速やかに採取されたCSF中のSARS-CoV-2 RNAの検出不能レベル（表1）は、この画像を裏付けるものである。
さらに、GBS症例の示唆的なパラ感染過程（Albertiら、2020年；Coenら、2020年；Ottavianiら、2020年；Toscanoら、2020年）およびCOVID-19患者における脳炎の自然回復もまた、一過性のSARS-CoV-2の伝播および極めて低いCSFウイルス負荷の考えを支持している（Yeら、2020年）。
したがって、CSF中にSARS-CoV-2 RNAが検出可能な髄膜脳炎の重症例の唯一の報告（Moriguchiら、2020）を考慮すると、2つのRT-qPCRアッセイのうち1つだけが37のサイクル閾値で陽性となったため、低いウイルス負荷を示している可能性が高い。
一方、単純ヘルペスウイルス1および2（HSV-1/2）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、およびエンテロウイルスは、免疫不全宿主における中枢神経系感染の最大の原因となっている（Bookstaverら、2017）。
したがって、他の神経栄養ウイルスとの同時神経感染を除外するために、GBSまたはCNS症状を呈するCOVID-19患者のCSF調査が奨励されるべきである。
COVID-19と脳循環器系：これまで何がわかっているのか？
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32393136/
中国武漢のChenら5は、入院患者の40％が脳血管疾患および／または心血管疾患を併発していたことを明らかにした。
Guanら18の研究では、主要複合エンドポイント（ICU入院、機械的人工呼吸、死亡と定義）に達した67人の患者のうち、4人（6％）が脳血管疾患の既往があったのに対し、主要複合エンドポイントに達しなかった1032人中11人（1.1％）が脳血管疾患を併発していたことが明らかになった。
武漢のCOVID-19入院患者138例を対象としたWangら4の研究では、7例（5.1％）に脳血管疾患が併存していたことが報告されている。ICUに入院した36例のうち、6例（16.7％）が併存する脳血管疾患を有していたのに対し、ICUへの入院を必要としなかった102例（1.0％）のうち1例（1.0％）であった（p=0.001）。
武漢のCOVID-19入院患者221人を対象とした単一施設のレトロスペクティブ研究では、Liら43が13人（5.9％）の患者に急性脳血管イベントが発生したことを明らかにした。
これらの患者のうち、11人が急性虚血性脳卒中（COVID-19入院患者の5％）、1人（0.5％）が脳静脈洞血栓症、1人（0.5％）が脳内出血であった。脳血管疾患を併発している患者は、高齢である可能性が高く、心血管疾患を併発している可能性が高く、重度の感染症を併発している可能性が高かった。
これらの初期の報告は、第一に、COVID-19患者では脳血管疾患を併発すると予後が悪くなる可能性があり、第二に、虚血性脳卒中を含む急性脳血管イベントが感染者の間では珍しいものではないことを示唆している。
COVID-19のパンデミックが進行するにつれて、COVID-19の脳血管症状がより明らかになる可能性がある。
MERS-CoVおよびSARS-CoV患者における急性虚血性脳卒中の報告は以前にも報告されているが、これらの報告は逸話的であり、複数の交絡因子によって限定されている45、46。
第一に、ACE2は脳内の静脈および動脈組織内で発現していることが明らかになっており、17、この受容体に対するSARS-CoV-2の高い親和性を考慮すると、脳の血管組織のウイルス感染が起こる可能性がある。しかし、そのような発生は病理組織学的研究ではまだ具体的に示されていない。
第二に、COVID-19の症例では、心不整脈を併発している場合、心筋梗塞形成の可能性が高くなる可能性がある。Liらの報告では、11例（27.3%）の急性虚血性脳卒中のうち3例（27.3%）が心筋梗塞性であると考えられている。
第三に、COVID-19の重症症例で認められた凝固障害は、脳内の血栓塞栓性イベントを引き起こしやすいことが示された。興味深いことに、Liら43は、COVID-19を有する脳血管症状を有する患者では、平均Dダイマーおよびクレアクティブタンパクのレベルが有意に高いことを発見しており、潜在的に炎症誘発性の高凝固状態が脳卒中を引き起こすことを示唆している。
最後に、脳領域の低灌流を伴う頭蓋内狭窄を伴う既往の脳血管疾患を有する患者は、重篤な感染症と全身性炎症の状態にある間、虚血性脳卒中のリスクが高くなる可能性がある。Liらの研究43では、急性期脳卒中患者11人中5人（45.5％）に大血管狭窄が認められ、この仮説を支持する可能性がある。
COVID-19患者における脳血管症状のメカニズムは複雑であり、多因子性である可能性が高い。
中枢神経系のへの侵入
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452220302803
重症化した患者は、軽症化した患者に比べて、神経症状の発生に対して特に脆弱である。神経感染を裏付ける証拠は、2020年3月4日に北京大丹病院で発生したSARS-CoV-2によるウイルス性脳炎の症例からも示されている。
研究者らはまず、ゲノムシークエンシングにより脳脊髄液がSARS-CoV-2ウイルスRNAに陽性であることを報告した。このことはウイルスの神経侵襲性を示唆している。メカニズム的には、SARS-CoV-2ウイルスは、脳を含む様々な組織で広く発現しているアンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）と直接相互作用して宿主細胞に侵入する能力を発達させている。
この場合、脳全体にACE-2ターゲットが豊富に発現していることから、ウイルスは中枢神経系に感染すると考えられる。実際、SARS-CoV-2ウイルスは毛細血管内皮のACE-2と相互作用し、血液脳関門破壊を引き起こし、最終的にウイルスの中枢神経系への侵入を促進したと考えられる。
また，ACE-2と相互作用するSARS-CoVを含む近縁のSARSウイルスのmRNAが感染者の脳内に存在することを示す有力な証拠がある。SARS-CoVとSARS-CoV-2ウイルスの類似性の高さから、脳組織にACE-2が豊富に存在することで、SARS-CoV-2ウイルスの中枢神経系への侵入が促進され、神経感染症を引き起こしている可能性が高いと考えられる。
また、SARS-CoV-2ウイルスは鼻腔から嗅覚神経を経由して脳に侵入し、呼吸を制御する神経細胞に感染する可能性があることも注目される。この証拠は、集中治療を必要とするSARS-CoV-2感染患者のほぼ89％が自発的な呼吸ができず、多くの患者が頭痛、吐き気、嘔吐などの神経学的症状を呈していたことを示した最近の調査に由来する。
患者のほぼ半数が短期間で重症化し、呼吸不全の結果として死亡した。呼吸を制御するニューロンが感染している可能性が高いことは、確定的には示されていないものの、明らかである。
脳内感染の引き金となる可能性のあるもう一つの病原因子は、サイトカインストームであると考えられている。大量に放出された炎症促進因子が、ウイルス感染後の神経炎症を促進している可能性がある。この問題を解明するためには、さらなる研究が必要である。
要約すると、COVID-19パンデミックは神経感染症を引き起こす可能性がある。しかし、感染した患者が神経学的症状を呈する理由はいまだにつかみどころがない。
2つの側面を考慮すると、考えられる説明が浮かび上がってくる。一つは、SARS-CoV-2ウイルス自体が上述のようにACE-2標的と結合して中枢神経系を攻撃し、神経症状を誘発することである。
一方で、SARS-CoV-2ウイルスの感染を予防するワクチンや有効な治療法がないため、現在の抗ウイルス薬や漢方薬などの治療法は、単にウイルスによる症状を緩和するだけであり、また、これらの治療法が原因で神経症状を引き起こす可能性がある。また、これらの治療法は中枢神経系に副作用をもたらす可能性がある。
潜在的な抗COVID-19薬の中枢神経系への浸透
link.springer.com/article/10.1007%2Fs00415-020-09866-5
さらに、ウイルス誘発性の神経学的損傷が生存患者に影響を与える可能性があり、退院患者の最大3分の1で排尿不全症候群が観察されている。
神経学的症状を示す一部の患者は中枢神経系内にウイルスを持っている可能性がある。
ウイルスの脳感染
中枢神経系をターゲットとするCOVID-19ウイルスの証拠 組織分布、ホストとウイルスの相互作用、および提案された神経向性メカニズム COVID-19のエントリーゲートであるACE2受容体は、脳内グリア細胞、神経細胞上で検出されており、潜在的な標的となりえる。
過去の研究で、急性SARS-CoV疾患の患者の脳脊髄液中にウイルスが存在することが示されている。 現在のアウトブレイク中のCOVID-19で神経学的症状が報告されており、214人の患者のうち78人（36.4％）の患者に神経学的症状が確認されている。
SARS-Covのマウスモデルの実験では、実質的な炎症なく神経損傷を伴うウイルスの出芽サイクルを開始することが確認されている。 これらのメカニズムから脳組織内の出血を伴う脳毛細血管の内皮破裂がすでに引き起こされていた場合、COVID-19感染患者に致命的な結果をもたらす可能性が予想される。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7094171/
SARS-CoV2の神経侵襲能力はCOVID-19患者の呼吸不全に役割を果たすかもしれない。一部のコロナウイルスは、肺および気道からシナプス接続経路を介して脳幹に侵入することができる。SARS-CoV2の潜在的な浸潤は、急性呼吸不全の1つの理由かもしれない。
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25728
最近、コロナウイルスに苦しんでいる患者のさまざまな症状、作用機序が報告されている。 これらの研究結果から、コロナウイルス感染は中枢神経系（CNS）に影響を与える恐ろしい伝染病であることをほのめかしている。
link.springer.com/article/10.1007%2Fs13337-020-00582-2
COVID-19の潜在的な神経学的リスク COVID-19患者214人の最近の研究では、78人の患者が頭痛、めまい、急性脳血管疾患、意識障害などの神経学的症状を示した。 40人の患者は、重度の神経学的症状によりICUの介入を必要とした。患者の多くは脳出血を合併している。
journals.sagepub.com/doi/10.1177/1756286420917830
コロナウイルス感染症（COVID-19）における頭頸部領域の症状。SARS-CoV-2の神経侵襲作用の可能性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301823/
ここ数ヶ月の間に，COVID-19感染症に伴う症状として，医師，特に耳鼻咽喉科医，医療従事者，一般の人々の間で，無呼吸・低呼吸，加齢・味覚障害が重要視されるようになった．このような状況の中、当ユニットでは、嗅覚・味覚障害の有病率と短期的な経過を調べるために、裂傷、唾液分泌、聴力に関する研究を追加して実施した。
本研究では、92%の患者が嗅覚機能障害を報告し、そのうち42%が無嗅覚を有していた。嗅覚障害は一般的な症状の前に（40%）現れる可能性があり、COVID-19陽性の可能性のある一部の患者では、警戒症状として無嗅覚または低嗅覚を追加することが重要であることを支持している。
さらに、COVID-19感染症陽性のスクリーニングマーカーを確立することは、COVID-19の治療で可能な限り早期に隔離して対処する可能性があることから、疾患の重症度の予後を左右する可能性がある。
Sacco病院（イタリア、ミラノ）で行われた嗅覚・味覚障害に関する調査では、33,9%の患者が少なくとも1つの味覚または嗅覚障害を有し、18,6%の患者が両方の変化を有していることが報告されている[12]。
ドイツでは、3例に2例以上が嗅覚と味覚の変化が確認されたと推定されている。
COVID-19陽性患者3191人を対象とした別の研究では、15.3%の患者が匂いや味覚の低下を報告している[15]。
Maoらの研究では、患者の最も一般的な訴えは低味覚症（5.6%）と低嗅覚（5.1%）であることが示されている[26]。
Yan C.らの研究では、68%の患者に嗅覚障害があり、71%の患者に味覚変化があったことを指摘している[27]。
YO-IFOSのCOVID-19タスクフォース、Jerome R.らは、417人の軽度から中等度のCOVID-19患者を分析し、患者の85.6%と88.0%がそれぞれ嗅覚障害と味覚障害を報告している[9]。
SARS-CoVの神経侵襲性が初めて疑われたのは、2004年に香港の32歳女性患者の脳脊髄液からウイルスRNAが検出されたときである[28]。その翌年、SARS-CoVの神経侵襲性が実際に示された。このウイルスは、神経細胞の壊死とグリア細胞の活性化を伴う神経症状と神経病理学的症状を呈したSARS患者の脳組織から分離された。
さらに、T細胞やマクロファージの浸潤と関連して、グリア細胞でケモカインCXCL9/Mig（γ-インターフェロンによって誘導されるモノカイン）が発現していた[29]。
同年、別の報告では、多数の視床下部および皮質ニューロンの細胞質にゲノムRNAの存在が検出されたことから、SARSで死亡した8人の異なる患者の脳からもSARS-CoV RNAが検出されたことが示された。さらに、剖検した8人の脳のうち6人の脳では、浮腫と散在性赤変性が観察された[30]。
したがって、SARS-CoVは神経侵襲性であり、神経刺激性であり、神経疾患の発症と関連している可能性がある。
さらに、SARS-CoVが中枢神経系感染症に関与していることは、SARS-CoVが感受性細胞に感染する際に使用する細胞受容体であるヒトACE-2を発現するトランスジェニックマウスモデルを用いた研究結果からも明らかになっている。
実際、これらのマウスを用いて、SARS-CoVは鼻腔内感染後、主に嗅球を介して中枢神経系に侵入し [31] 、さらには腹腔内感染後にも侵入し [32]、それに伴って神経細胞が消失することが明らかになった。
COVID-19感染における嗅覚・味覚障害につながる病態生理学的メカニズムは、鼻上皮標的細胞上のスパイク蛋白質とACE2蛋白質とのシグナル相互作用を介して嗅細胞に侵入するSARS-Cov-2ウイルスの特異的なトロピズムを考慮すると、このウイルスが嗅細胞に侵入していることに起因すると考えられる。
この関係がCOVID-19患者の嗅覚異常や関連する嗅覚障害の原因となっている可能性があると考えられる[11]。
第一に、嗅粘膜の神経細胞の嗅覚受容体に感染し、その後、ウイルスが嗅球に前方に輸送されること、第二に、中枢神経系との開放的な接続を形成する嗅覚受容体細胞が形成するチャネルを介して拡散することである[33]。
興味深いことに、ウイルス抗原は感染後60-66時間で初めて検出され、嗅球に最も多く存在することが研究で明らかになった。また、大脳皮質、大脳基底核、中脳の領域も、ウイルスが篩状板から拡散した後に強く関心を持ってった [34]。
Galougahi KMらは、CoV-2患者の嗅球磁気共鳴イメージングは、嗅球の体積の減少が検出されていることを確認している[35,36]無感覚/多汗症の患者の評価に有用であると考えられている。
ORLの観点からの主要な疑問点の一つは、嗅覚・味覚機能の回復時期を確立することである。私たちの結果では、少なくとも56%の患者さんが最初の症状から5～8日で嗅覚機能と味覚機能の両方を回復していることがわかった。これは短期的な観察であることは明らかであり、分析を修正するためには追跡調査でのさらなる研究が必要である。
ヨーロッパのコホートでは、アジアのコホートと比較して耳鼻咽喉科的症状が特に多かった。Guanらは1099人の患者のコホートで5%の患者に鼻閉症の有病率を報告しており[5]、Chen N.らは感染者の鼻漏は4%に過ぎないと報告している[37]。
2003年のSARS発生時に実施された研究では、シンガポールのSARS患者の涙のサンプルからSARS-CoVが検出された[38]。トロントでは、眼の保護具の欠如がSARS患者から医療従事者へのSARS-CoV感染の主な危険因子であり、呼吸器疾患が眼球分泌物を介して感染する可能性が懸念された [39]。
SARS-CoV-2についても同様の懸念が、特に眼科医療従事者やCOVID-19の初期症状の可能性のあるトリアージの最前線にいる人々の間で提起されている。SARS-CoV-2に感染した患者は、眼の発赤、眼刺激、異物感、涙、ケモシスなどの結膜炎の症状を呈することがある。これらの症状は、COVID-19の重度の全身症状を持つ患者に多く見られるが、疾患の初期症状として現れることはまれである。
検査所見には、片側性または両側性のバルバー結膜注射、口蓋結膜の濾胞性反応、水様の排出、および軽度の眼瞼浮腫を含む軽度の濾胞性結膜炎と一致するものが含まれる。両側性ケモシスだけでは、重篤な患者ではウイルスの真の眼症状ではなく、第3のスペーシングを示す可能性がある。
COVID-19患者では、ぼやけた視力、結膜下出血、眼瞼浮腫、結膜瘢痕化、角膜炎、または仮膜形成を経験したという報告はない[40]。
SARS-CoV-2は、ウイルス採取用スワブを用いて下眼瞼前庭を掃除して涙や結膜分泌物を採取することで、RT-PCRで検出することができる[41]。
我々の研究では、患者の72%がドライアイに関連した症状を示し、Schirmerテストが変化していた。眼症状を呈したすべての患者において、COVID-19に関連した古典的な症状の発現期間中にドライアイが出現したが、文献に記載されているデータによると、初期症状としては出現しなかった。
SARS-CoV-2は、疾患の初期段階では唾液全体から一貫して検出されており[42]、後期段階では唾液腺の管腔開口部から採取された唾液からも検出されている。
非ヒト霊長類では、ACE2陽性の唾液腺上皮細胞がSARS-CoVの初期標的であり、疾患の初期段階では唾液腺機能が影響を受ける可能性があることが示されている[43]。これらの知見から、これらの患者では唾液の流れが阻害されることで口腔症状が生じる可能性が示唆された。
武漢でCOVID-19が確認された108名の患者を対象とした横断的な調査では、46%の患者がドライマウスを症状の一つとして報告していることが明らかになった[44]。しかし、口腔乾燥とCOVID-19の診断の時間的順序は明らかではなく、さらなる調査が必要である。
まとめると、経験的、生物学的、臨床的証拠は、口腔粘膜がSARS-CoV-2の最初の侵入部位であり、味覚・嗅覚の喪失およびドライマウスを含む口腔症状は、発熱、乾いた咳、疲労、息切れ、および他の典型的な症状が起こる前のCOVID-19の初期症状である可能性があることを支持している。
我々の研究では、32%の患者がドライマウス障害を訴えており、COVID-19に関連する症状よりも症状の発現が早く、文献のデータを確認することができた。Chong Cuiらの論文では、3/20人の患者が耳鳴りの症状を呈し、betahistinaで治療したが効果があった[45]。
Mustafaらの研究では、COVID-19の陽性が確認された20人の患者が2週間丸々検査群となった。年齢は加齢に伴う聴力障害を避けるために20歳から50歳の間であった。難聴の既往歴のある患者、または難聴の原因となった既往歴のある患者は検査対象から除外した。
聴力が正常で、既知の難聴原因の既往歴のない20名を対照群とした。すべてのオクターブおよび中音域の周波数（250、500、750、1000、1500、2000、3000）、4000において有意差（p＞0.05）は認められなかった。両群間では、4000、6000、8000Hzで有意差（p＜0.05）が認められた。
また、高域のピュアトーン閾値だけでなく、TEOAE振幅も試験群で有意に悪化していた。以上の結果から、COVID-19感染は蝸牛の毛髪細胞に劇症的な影響を及ぼすことがわかった。
また、主要な症状がないからといって、安全で健康的な蝸牛機能を保証するものではない[46]。50人の患者を対象に、難聴と耳鳴りの出現、HHIAとTHIの2つの主観的検査を用いて聴覚の不快感を評価したところ、40%の患者で耳の障害が認められた。
今回の研究の結果、COVID-19感染は患者が軽度の症状を呈したにもかかわらず、内耳細胞機能に劇症的な影響を及ぼすことが示された。
異なるウイルスによる難聴の誘発に関与するメカニズムは、内耳毛細胞やコルチ器官を含む内耳構造物への直接的な損傷から、宿主の免疫介在性損傷の誘発に至るまで、大きく異なっている。
いくつかのウイルス感染症が難聴を引き起こす可能性があるが、COVID-19が聴覚系に影響を与えるかどうかはまだ不明である。したがって、本研究は、この新規なウイルス感染の聴覚系への影響を扱うことを目的としたものであるが、さらなる研究が有用である。
コロナウイルスは神経刺激性であり、SARS-CoV-2も例外ではない。コロナウイルスはいくつかの経路で中枢神経系に侵入し、特に経鼻接種やシナプスを介した末梢神経から侵入する。コロナウイルスは神経細胞と神経グリアの両方に感染する可能性があり、神経細胞は侵入タンパク質ACE2を発現している。
本研究では、コロナウイルスの神経侵襲性についての理論を臨床的な観点から確認することを試みた。
我々の研究対象者では，味覚，嗅覚，ドライアイ，口腔内のドライアイ，聴覚不快感の変化が認められ，これらの症状はおそらくウイルスの神経毒性と関連していると考えられる．さらに、アノスミア（嗅覚脱失）、geusia、口腔乾燥はCOVID-19の初期症状であり、早期の検疫やウイルスの感染を制限するために利用することができる。
COVID-19が脳にヒットすると、脳卒中や精神病、認知症様症候群を引き起こす可能性があることが新たな調査で明らかになった。
www.statnews.com/2020/06/25/COVID-19-brain-complications/
www.statnews.com/2020/06/25/COVID-19-brain-complications/
この研究では、COVID-19の入院患者125人のうち、何らかの神経精神医学的合併症を持っていた患者を調べた。57人は脳内の血栓によって引き起こされる虚血性脳卒中を持っていた。
2 番目に最も一般的な問題は、39 人の患者に影響を与える、変更された精神状態だったと研究者は報告した。
それは脳炎（混乱から移動性の問題に多くの症状を引き起こすことができる脳の炎症）と脳症（脳機能を変更する病気の一般的な用語）が含まれてった。10 人の患者は新たに精神病と診断され、6 人の認知症に似た認知の問題を持っていたことが、ランセット精神医学で発表された。
「特に興味深かったのは、これは神経学的なスペクトルが複数の領域にまたがっていたことだ」と上級著者ベネディクト マイケル、リバプール大学、感染症を専門とする神経科医は述べた。
研究対象の人々 は 20 代から 90 代までの範囲であった。研究者は、入院患者に焦点を当てたので、詳細な合併症はおそらく最も深刻なものを表していると指摘した。
脳卒中は高齢者の間でより一般的であったのに対し、研究者は、精神状態の変化を経験した人の約半数が60歳未満の若年者であることを発見した。
中国や他のヨーロッパ諸国からの小規模な研究や症例報告では、COVID-19と神経精神科の合併症との関連性が指摘されていたが、今回の研究では、これらの合併症の範囲の全体像を把握することを目的としている。できるだけ広範なデータセットを収集するために、彼らは脳卒中、神経内科、精神科、クリティカルケアの専門家を募った英国全土の報告ネットワークを構築した。
「誰もが死亡率に注目しているが、それはそうであるべきであり、呼吸器系の問題が主な死因である。」と、サウスカロライナ医科大学の精神科医であり神経学者であるマーク・ジョージは述べた。
だが一方で、「ウイルスは確かに脳に影響を与える。」とジョージは言った。
パンデミックが世界中に広がっているので、臨床医は、糖尿病、腎臓の損傷、足の指の病変さえも含めて、COVID-19の結果として、ほぼすべての身体系の合併症を治療していることに気がついている。これらのいくつかについては、世界的な症例があまりにも早く発生しているため、医師は関連性を示すのにレアな症例に気づくことが十分にできていないと考えられている。
しかし、脳内の合併症については、専門家はどの程度の希少性があるのかを正確に把握しようとしている。科学者や医師は、ウイルスの一般的な症状として嗅覚や味覚の喪失とその不可解さから、ウイルスが神経系を標的にしていることには早くから気付いていた。
それぞれの神経精神医学的問題の原因が何であるかは正確には不明である：ウイルス感染そのもの、体の免疫反応、感染症に続く他の、時には致命的な合併症の原因となる、またはその2つの組み合わせである。(この研究では、一般的に重度の感染症で入院した人、特に集中治療を必要とする人では、精神状態の変化は珍しいことではないことも指摘されている)。
「これは、実際には、一部の人々は、ウイルスが脳に入ることの直接的な効果である」とジョージは言った。
見てほしい。肺だけではない。COVID-19ウイルスは、他の「呼吸器」感染症のような攻撃をしない。
ウィルス感染が持続的な神経学的合併症を引き起こす可能性があることは長い間知られていた。1918年のインフルエンザの大パンデミックも同様に、一部の患者の脳炎と関連していた。
しかし、新しい研究の上級著者であるマイケル氏は、COVID-19の大パンデミックは、コロナウイルスがどのように普及しているか、研究者が持っている新しい技術を考えると、ウイルスがどのようにしてこれらの合併症を引き起こすかを発見する機会を科学者に提供したと述べている。
未解決の問題は、これらの合併症-科学用語で言うところの後遺症-がどれくらいの期間、COVID-19を持つ人々に続くかということである。
マイケルは、研究チームが研究対象の患者の追跡調査に取り組んでいると述べた。
「6ヶ月後に聞いてみてください そうすればある程度は把握できているでしょう」
ヒトBrainSphere神経細胞の感染性は、SARS-CoV-2の神経委縮を示唆する
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32591839/
武漢からの報告では、COVID-19患者の36%が神経症状を示し、ウイルス性脳炎の症例が報告されており、未知の状況下でウイルスが神経刺激性であることが示唆されている。これは他のコロナウイルスについても十分に確立されている。なぜこのような症状が出る患者と出ない患者がいるのかを理解するために、ここでは中枢神経系（中枢神経系）の感染性について述べる。
肺細胞へのウイルス侵入に重要なACE2受容体が異なる神経細胞に存在するという報告は、この予想を裏付けるものである。
我々は、以前にジカ、デング熱、HIV、ジョンカニンガムウイルスの感染研究に使用したヒト人工多能性幹細胞（iPSC）由来のBrainSphere（脳球）モデルを使用している。このモデルでは、ACE2 受容体の発現は検出されたが、TMPRSS2 の発現は検出されなかった。
BrainSpheresをSARS-CoV-2と6時間インキュベートしたところ、Multiplicity of infection（MOI）が0.1であったため、72時間後にウイルスの複製が明らかになり、神経細胞の一部が感染した。ウイルス粒子は神経細胞体の中に見られ、明らかに神経細胞の構造にまで広がっていた。
PCR測定によりウイルスの複製が確認され、総RNAあたりのウイルスコピー数が少なくとも10倍に増加していることが示唆された。
ウイルス感染と（発生）神経毒性の両方を可能にすることが示されているが、同時にBSL-3環境に移植して使用するのに十分に簡単であることが示されている最先端の3Dオルガノタイプ細胞培養を利用して、我々は初めて、SARS-CoV-2の潜在的な決定的に重要な神経毒性を示すことを実証した。
COVID-19の神経学的効果に関する新たな知見
www.nature.com/articles/s41582-020-0386-7
COVID-19は、無感覚、頭痛、意識障害および脳卒中を含む一連の神経学的症状と関連している。しかし、原因ウイルスである SARS-CoV-2 が中枢神経系を直接標的としているのか、あるいは神経学的症状がより一般化した全身性の反応を反映しているのかは不明である。3つの新しい研究では、異なる実験的アプローチを用いてこの問題に取り組み始めている。
最初の研究は、The New England Journal of Medicineに掲載されたもので、米国マサチューセッツ州ボストンのBrigham and Women’s HospitalのIsaac Solomon氏らによって実施された。研究チームは、免疫組織化学および逆転写酵素定量PCR（RT-qPCR）と組み合わせた神経病理学的手法を用いて、COVID-19患者18人の死後の脳組織を調べた。
「COVID-19の肺の病理はよく記述されているが、SARS-CoV-2の脳を含む他の臓器への影響は、利用可能な組織が不足していることもあり、遅れている。」とソロモン氏はコメントしている。「我々は、COVID-19の死亡患者から脳を安全に摘出できる施設と人員を持っていることを幸運に思う。」
脳組織の神経病理学的分析では、低酸素障害と一致する変化が明らかになった。しかし、免疫組織化学およびRT-qPCRにより、SARS-CoV-2感染の証拠は最小限であることが明らかになった。著者らは、低酸素の変化は患者特有の合併症や体内の他の場所でのウイルス感染の二次的な影響に起因する可能性があると結論づけた。
Neurology誌に発表された2つ目の研究は、ベルギーのブルクセル大学のXavier De Tiège氏が主導したものである。「重度のCOVID-19患者における脳の病変や異常の発生をMRIで調べたかったのです」とDe Tiège氏は説明する。」このような医学的に不安定な患者を研究することの実際的な難しさを考慮して、我々はCOVID-19で死亡した患者に焦点を当てることにした。
研究者らは、死亡後24時間以内にCOVID-19を発症した19人の患者を対象に、脳MRIスキャンを実施した。白質変化、後可逆性脳症症候群、出血などの脳実質MRI異常が4人に認められた。研究者らは、これらの変化は血液脳関門の破壊に起因する可能性があり、必ずしもSARS-CoV-2の脳細胞への直接感染を示唆するものではないことを示唆した。
De Tiège氏らはまた、4人の患者で嗅球の非対称性（MRIでは無呼吸症と相関する可能性がある）の証拠を発見した。脳幹の変化は認められず、COVID-19に関連した呼吸窮迫に脳が関与していることを示唆する疑いがある。
3番目の研究はNeurology誌に発表され、COVID-19患者の中枢神経系損傷の証拠を探すために血液ベースのバイオマーカーを用いた。スウェーデンのヨーテボリにあるMagnus Gisslén氏率いるチームは、COVID-19患者47人を対象に、グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）とニューロフィラメント軽鎖（NfL）の血漿レベル（それぞれアストロサイト損傷とニューロン損傷のマーカー）を測定した。
重度のCOVID-19患者（n = 18）では、両バイオマーカーのレベルが最初に上昇した；しかしながら、GFAPレベルはその後低下し、NfLレベルは上昇し続けた。中等度のCOVID-19患者（n = 9）では血漿中GFAPレベルも上昇していた。
「これらの所見は、おそらく初期のアストロサイト反応とより遅延した軸索損傷のシーケンスを反映している。」とGisslénを示唆している。
「重要な問題は、COVID-19における中枢神経系の傷害の背後にある病態に関連している：それは全身性SARS-CoV-2感染に関連した深遠な免疫活性化に関連しているのか、低酸素性または虚血性の中枢神経系イベントが影響を与えているのか？」
「これらの研究は、COVID-19患者における中枢神経系の損傷の明確な証拠を提供する。」
これらの研究は、COVID-19患者における中枢神経系障害の明確な証拠を提供している。しかしながら、COVID-19の神経学的症状がSARS-CoV-2による脳組織への直接的なウイルス感染を伴うかどうかを決定するためには、さらなる研究が必要である。
ヒト神経細胞におけるACE2の発現はCOVID-19ウイルスの神経侵入性をサポートする
link.springer.com/article/10.1007%2Fs10571-020-00915-1
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）と同様に、この新型コロナウイルス、SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を細胞への侵入口として利用することが実証されている。COVID-19患者、特に重症患者では神経症状を呈することが報告されており、SARS-CoV-2がヒトの中枢神経系の神経細胞に感染し、損傷を与える可能性が示唆されている。
ここでは、ヒト多能性幹細胞由来の神経細胞を用いて、ヒト神経細胞におけるACE2の発現を免疫細胞化学的に明らかにしている。このような観点から、SARS-CoV-2の神経侵襲性は、COVID-19の重篤な呼吸器症状の治療標的としてだけでなく、その寄与因子としても考慮されるべきであるとの考えを示した。
COVID-19を有する重症患者の脳微小出血と白質脳症
Cerebral Microbleeds and Leukoencephalopathy in Critically Ill Patients With COVID-19
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32755456/
背景
目的：コロナウイルス疾患2019（COVID-19）入院患者における脳微小出血および白質脳症の有病率および分布を調査し、臨床、検査、機能的転帰と相関させることを目的として本研究を実施した。
方法
2020 年 3 月 1 日から 2020 年 5 月 10 日までにニューヨーク市の COVID-19 パンデミックの震源地である学術医療センターの 3 次医療施設に入院した COVID-19 陽性の成人患者 4131 例を対象に、レトロスペクティブなカルテレビューを行い、脳の磁気共鳴画像（MRI）検査を受けた患者を同定した。MRIを詳細に評価し、白質脳症および/または脳微小出血を有する患者のサブセットを同定した。これらの患者の臨床的、検査的、機能的転帰を、これらの所見を示さない脳MRIを受けた患者と比較した。
結果
脳のMRI検査を受けた115人の患者のうち、35人（30.4%）に白質脳症および/または脳微小球症が認められた。白質脳症および／または脳微小球症を有する患者では、入院期間中に神経画像検査が行われたのが遅く（27日 vs 10.6日;P<0.001）、脳MRI施行時に臨床的に病状が悪化していた（GCS中央値6 vs 14;P<0.001）。 001）、D-ダイマーのピーク値が高く（8018±6677 vs 3183±3482;P<0.001）、血小板数が低く（116.9±62.2 vs 158.3±76.2;P=0.03）、国際正常化比のピーク値が高く（2.2 vs 1.57;P<0.001）、これらの所見を示さなかった脳MRIを受けた患者と比較して、高値を示した。これらの患者では、人工呼吸器のサポート期間が長く（34.6日対9.1日;P<0.001）、中等度および重度の急性呼吸窮迫症候群スコア（88.6%対23.8%、P<0.001）を有する可能性が高かった。これらの患者では入院期間が長く（42.1日対20.9日、P<0.001）、退院時の機能状態が全体的に悪く（mRS5対4、P=0.001）、死亡率が高かった（20%対9%、P=0.144）。
結論
白脳症および/または脳微小球症の存在は、COVID-19患者の重症度、死亡率の増加、機能的転帰の悪化と関連している。