COVID-19 メカニズム・予防・治療/一酸化窒素(NO)

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コロナウイルス 一酸化窒素の保護効果

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Could nasal nitric oxide help to mitigate the severity of COVID-19?
The nasal cavity and turbinates play important physiological functions by filtering, warming and humidifying inhaled air. Paranasal sinuses continuall…

概要

COVID-19予防・治療法として検討中の一酸化窒素

一酸化窒素(NO)ガスの吸入は、COVID-19に対する予防および治療法として現在検討されている.

臨床試験NCT04306393、NCT04312243、NCT04338828、NCT04305457

吸入一酸化窒素療法は、COVID-19の主要な合併症である急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に対する動脈酸素化を改善するためのレスキュー治療として使用されてきた[4]。

SARS患者への一酸化窒素(NO)吸入試験

2002-2003年にコロナウイルスによって引き起こされた重症急性呼吸器症候群(SARS)の流行の間、6人のSARS患者を対象に一酸化窒素吸入試験が行われ、肺高血圧の低下、動脈酸素化の改善、肺浸潤の広がりと密度の低下などの有益な効果が得られた[5]。

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吸入された一酸化窒素はSARSに有益な効果があることが報告されている。

重度の呼吸不全に対する一酸化窒素(n=6)と支持療法(n=8)の使用を比較した対照試験では、一酸化窒素吸入投与後に酸素濃度の改善が認められ、これにより人工呼吸支援を中止することができた

興味深いことに、一酸化窒素吸入を中止した後も有益な効果は持続した。

ウイルスの不活性化

SARS-Covの複製阻害

一酸化窒素はin vitroでSARS-CoVの複製サイクルを阻害することが示されている。

一酸化窒素(NO)は、ウイルスの複製に不可欠なタンパク質や核酸を修飾することでウイルスを不活性化し、ヘルペスウイルス、ライノウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、日本脳炎ウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、SARSコロナウイルスを含むin vitroでのウイルスの複製を減少させることができる。また、豚の実験動物モデルでは、一酸化窒素(NO)は肺ウイルスの複製を抑制する。

ヒトでは、呼気された一酸化窒素(NO)の基底レベルが高いほど、風邪の症状が少ないことが示唆されている。ヒトでは、呼気された一酸化窒素(NO)の基底レベルが高いほど、風邪の症状が少ないことが示唆されている。

 

それにもかかわらず、ある研究では、致死量のインフルエンザウイルスを経鼻的に感染させたマウスにおいて、80または160ppmの一酸化窒素(NO)を吸入しても生存率またはウイルス負荷を改善することができなかったことが示されている。

さらに、急性ウイルス感染症や喘息を持つ被験者では、これらの条件下での経口呼気一酸化窒素(NO)レベルの上昇が見られるように、高レベルの一酸化窒素(NO)が上皮細胞や白血球によって産生されている。

高い呼気一酸化窒素レベルは現在、喘息患者における好酸球性気道炎症のマーカーとして使用されており、一部の著者は一酸化窒素(NO)が気道炎症中の組織損傷に寄与する可能性があると提案している。

したがって、吸入による一酸化窒素レベルの増加または一酸化窒素ドナーを用いた処置がCOVID-19被験者において抗ウイルス効果をもたらすかどうかは依然として不明である。

吸入された一酸化窒素(NO)が気管支拡張および酸素化に及ぼす可能性のある効果は、特に現在の人工呼吸器の不足を考慮すると有望であるように思われる。

逆に、気道中の低い一酸化窒素レベルは、SARS-CoV-2感染および一部の個体におけるCOVID-19の発症を促進する可能性がある。したがって、Kartagener症候群[および嚢胞性線維症[を含む鼻腔内一酸化窒素産生の低下に関連する状態は、再発性呼吸器感染症および炎症と関連している。

同様に、一酸化窒素NOSが欠損しているマウスやNOS阻害剤で治療されたマウスもまた、ウイルス感染症に罹患しやすい。

一酸化窒素を低下させる要因

喫煙者、アルコール、カフェイン、コルチコステロイドによる一酸化窒素(NO)低下

一般集団では、白人(アジア人と比較して)および喫煙者、アルコール、カフェイン、またはコルチコステロイドを摂取している人では、口から吐く一酸化窒素レベルおよび鼻から吐く一酸化窒素レベルが低下している。

Fig. 1

図 1. SARS-CoV-2ウイルス負荷および酸素化に対する鼻呼吸および一酸化窒素の潜在的な効果。鼻呼吸は、空気をろ過し、気道内の一酸化窒素レベルを増加させることにより、COVID-19被験者におけるウイルス負荷を減少させ、酸素化を改善する可能性がある。いくつかの要因が、それぞれピンクの矩形および緑色の矩形に示されるように、一酸化窒素のレベルを減少させたり、増加させたりする可能性がある。

口呼吸による一酸化窒素低下

気道内の一酸化窒素レベルを低下させるもう一つの現象として、鼻から吸い込んだ空気をろ過したり、温めたり、加湿したりする効果と同様に、口呼吸がある。測定結果によると、口呼吸者は鼻呼吸者に比べて気道内の一酸化窒素レベルが低いことが示されている。

口呼吸は、顔面や歯の発育異常、心血管疾患、疲労、口臭、頭痛、高血圧、炎症、睡眠時無呼吸、いびき、ストレス、虫歯など、多くの健康問題と関連している。

ほとんどの人が自発的に鼻で呼吸することを報告しているが、口呼吸は会話中、運動中、睡眠中、またはアレルギー、鼻づまり、鼻閉塞のある人に起こる可能性があり、一般的に認識されているよりも一般的に普及している可能性があることを示唆している。

一酸化窒素の増加

一酸化窒素(NO)を増加させる薬剤、食品

ヒトの体内の一酸化窒素レベルを増加させるために考えられる他の選択肢としての一酸化窒素ドナー分子

  • アルギニン、シトルリン
  • ニトログリセリン
  • ホスホジエステラーゼ阻害剤(例バイアグラなど)
  • 葉緑野菜、ビートルーツ、ハーブスパイスなどの硝酸塩を多く含む食品の摂取

などが挙げられるが、これらの場合には呼吸器系への効果はあまり期待できないかもしれない。

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吸入一酸化窒素

SARS-CoV-2感染症に対して吸入一酸化窒素を使用する根拠は、この分子が肺および心血管生理学において重要な役割を果たしているという事実に由来する。一酸化窒素は活性酸素種(ROS)であり、一酸化窒素合成酵素(一酸化窒素(NO)S)を介して副鼻腔や鼻咽頭の上皮細胞によって継続的に産生されている。

人間の副鼻腔では10ppm(10parts per million)で生成され、一酸化窒素(NO)は気管支や肺に拡散することができ、そこで血管拡張作用や気管支拡張作用を誘導する。

また、一酸化窒素は毛様体運動や粘液分泌を活性化し、気道からの塵埃やウイルス粒子の除去を増加させることができる。特に、一酸化窒素は細菌、真菌、蠕虫類、原虫、ウイルスなど幅広い微生物に対して抗菌作用を発揮し、肺感染症の予防に役立つと考えられている。

高齢者、男性、睡眠中で一般的

例えば、睡眠中に鼻呼吸と口呼吸を切り替えることは、特に高齢者では一般的である。研究によると、睡眠中にいびきをかいたり、口呼吸をしたりする人(男性に多くみられる状態)は、気道感染症を発症する可能性が高いことが示されている 。

粘着テープで口を塞ぐ!

我々の実例観察では、粘着テープで口を塞ぐことで睡眠中の鼻呼吸を促進することで、一般的な風邪を軽減することも示唆されている。この現象は、吸入された空気に対する鼻のろ過および加湿効果と気道内の一酸化窒素レベルの上昇によるものであり、睡眠中のウイルス負荷を減少させ、免疫系が効果的な抗ウイルス反応を起こすための時間を増やすことができる。

逆に、気道上皮細胞のウイルス感染に続いて、日中および睡眠中に一定または断続的に口呼吸をすると、ウイルスに対する鼻および一酸化窒素の有益な効果が低下し、したがって、妨げられないウイルス複製につながる可能性がある。

したがって、睡眠中の口呼吸はCOVID-19の症状を悪化させる可能性があり、呼吸器感染症の症状は通常午前中に悪化するという観察と一致している。

ライフスタイルの改造 運動・睡眠・鼻呼吸

気道内の内因性一酸化窒素レベルを低下させる生活様式因子(口呼吸および喫煙など)を制限することは、気道内のより効率的な抗ウイルス防御機構を促進することにより、SARS-CoV-2ウイルス負荷およびCOVID-19肺炎の症状を減少させることにも役立つかもしれない。

SARS-CoV-2を標的とした有効な治療法がない場合、COVID-19の症状を軽減するために、これらの戦略が検討され、試験されるべきであると考えている。

最後に、鼻呼吸と運動、十分な睡眠、およびバランスのとれた食事を含む健康的なライフスタイルを組み合わせることで、疾患の全体的な重症度も低下するであろう。

 

COVID-19患者のためのホーム一酸化窒素療法

Home NO Therapy for COVID-19 - PubMed
Home NO Therapy for COVID-19

アレルギー・クリティカルケア医学部門、ピッツバーグ大学医学部医学科、ピッツバーグ心臓・肺・血液・血管医学研究所

SARS-CoV-2ウイルスへの感染は、上気道症状から重度の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、ショック、急性腎障害、血栓塞栓性合併症に至るまで、様々な心肺・血管合併症を引き起こす(1, 2)。

SARS-CoV-2は最初は上気道上皮に感染するが、本疾患の最も重篤な合併症のいくつかは血管の炎症と損傷を介して生じるようである。さらなる機序解明と疫学的研究が必要とされているが、症例報告、画像研究、剖検シリーズなどから、SARS-CoV-2ウイルスが下気道に侵入すると、内皮細胞に直接感染し、血管閉塞、血管血栓、肺水腫、内皮剥離、肺血流の異常調節などのカスケードを引き起こす可能性が示唆されている(2、3)。

メカニズムにかかわらず、患者はしばしば低酸素血症を伴う重度の呼吸不全を発症し、酸素補給に難渋し、しばしば侵襲的な機械的換気を必要とすることが明らかである。

ウイルスが急速に拡散したため、多くの医療システムは COVID-19 の症例の急激な増加にストレスを感じ、それに伴う病床、集中治療室の病床、人工呼吸器、さらには酸素の必要性の増加に直面した。機械的に人工呼吸を行っている患者の多くは、加圧依存性ショックとそれに伴う高い死亡率を特徴とする多臓器不全症候群を発症する。

機械換気の助けを借りて生き延びた患者でさえ、長期の入院を必要とすることがある(4)。SARSCoV2感染によるこれらの副作用は、医療システムの資源に大きな負担をかけている。

肺動脈性高血圧症(PAH)患者の症例

このような背景から、Zamanian氏らは、ここで、肺動脈性高血圧症(PAH)患者の興味深い説得力のある症例を紹介している。

(吸入一酸化窒素)(5)。 血管反応性PAHを良好にコントロールしていたこの患者は、センターから300マイル以上離れた遠隔地に住んでおり、COVID-19と診断された後、息切れの悪化の症状を経験した。

介護を受けるために遠距離を移動することへの懸念を考慮し、また、吸入一酸化窒素への反応性が確認されていることから、遠隔で症状、バイタルサイン、機能能力をモニタリングしながら、外来吸入一酸化窒素システムで患者をサポートする計画を立てた。

介護者の評価による 6 分間の歩行距離と症状スコアが急速かつ持続的に改善し、数日後には救急科や病院での治療を必要とせずに回復した。 この事例報告は多くの疑問を投げかけている。

吸入一酸化窒素はどのようにこの患者に利益をもたらしたのだろうか?それとも、一酸化窒素ドナー、一酸化窒素前駆体、ホスホジエステラーゼ5阻害剤など、一酸化窒素軸に沿ってシグナル伝達を増加させる他の治療法も有用なのだろうか?

一酸化窒素は、患者の自宅で安全に投与することができるのか?

メカニズム

一酸化窒素は遊離ラジアルガスであり、人間の生理機能において重要なシグナル伝達分子として機能している。その常用受容体であるグアニル酸シクラーゼは血管平滑筋細胞に高発現しており、一酸化窒素がそのヘム部位に結合すると活性化し、グアニル酸-5′-三リン酸(GTP)から環状グアニル酸一リン酸(cGMP)への酵素変換を促進し、血管弛緩を促進する。

ガスとして、それは、それが局所的な血管拡張を促進する換気の良い肺ユニットへの配信を含むユニークな薬理学的特性を持っている。一酸化窒素が入ると、 血液の流れに一酸化窒素が入ると、急速に動脈内ヘモグロビンと反応する。

その結果、半減期が非常に短く、全身的な効果を制限する一酸化窒素を不活性化する。換気の良い肺ユニットの肺動脈を優先的に血管拡張することで、換気の悪い肺ユニットへの相対的な血流を減少させ、換気灌流(VQ)の整合性を高め、酸素化を増加させる(6)。

一酸化窒素はまた、軽度の気管支拡張を誘導し、好中球が介在する酸化バースト(6)を抑制する。

吸入一酸化窒素の臨床試験・改善例

これらの特性は数十年前からよく知られており、新生児の持続性肺高血圧症の治療薬としてUSFDAの承認を得ているほか、ARDS、心臓手術後の右室不全、急性肺塞栓症、さらに最近では長期の酸素療法を必要とする患者の肺線維症を含む無数の疾患を持つ患者に対する吸入一酸化窒素の様々な試験が行われている(6-10)。

重症急性呼吸器症候群(SARS)患者では、重症度をマッチさせた観察コホートにおいて、吸入一酸化窒素は酸素化の改善と関連した(11)。内因性および外因性一酸化窒素の両方がSARSのCoVウイルス複製を阻害することが示された(12)。

成人のARDS患者における機械換気時間の短縮や死亡率の低下は示されていないが、吸入一酸化窒素はARDS患者の酸素化を有意に改善し、肺血管抵抗の低下をもたらす(6) (図1)。

これらの治療反応は、侵襲的な機械換気の必要性を減らすために、COVID-19感染の早期に吸入一酸化窒素を使用することができることを示唆している。

ARDSにおける仰臥位と神経筋遮断薬の研究は、これらの治療法の早期導入の臨床試験では、先行研究では得られなかった効果が実証されていることから、その可能性を歴史的に思い起こさせるものである(13, 14)。

自宅治療の可能性

Zamanian氏の症例はまた、患者を自宅で治療するためのポータブル吸入一酸化窒素送達システムの実現可能性を強調している。これは病院の集中治療環境向けに設計されているが、このケースで実証されたように、タンクレス送達システムのような特徴があり、在宅での送達が可能であることを示している。

吸入一酸化窒素pulse®(Bellerophon Therapeutics、ニュージャージー州)、Nu-Med Plus(UT)、イリジウム電気式一酸化窒素ジェネレータ(Third Pole Therapeutics、マサチューセッツ州)などの他のシステムは、少なくともある程度の携帯性を考慮して設計されている。

吸入一酸化窒素のような治療法で患者を自宅で治療することには懸念があるだろうが、前例がある。長期的に酸素を必要とする線維性肺疾患の外来患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験では、イノパルス療法はプラセボよりも高い運動量と関連しており、肺線維症を伴う肺高血圧症患者を対象とした急性用量漸増試験では、イノパルスシステムを介して吸入一酸化窒素を投与することで肺血管抵抗が30%減少し、心拍出量と肺動脈コンプライアンスが改善された(15)。

Zamanian博士の患者の経験は、COVID-19を有するすべての患者、あるいはCOVID-19を合併したPAHを有する患者を代表するものではないことを認識することが重要である。この患者は血管反応性PAHの診断が確立されており、医師として複雑な治療を行うことができる唯一の資格を持っていた。

しかし、この例は、この介入が酸素化を改善し、機械的換気の必要性を減らすことができるかどうかを確立するために、COVID-19を有する患者における吸入一酸化窒素療法を研究することの合理性を支持する興味深い概念実証研究として示唆されている。

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